A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése az irányelvek alapján Kempler Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika Az endokrinológia modern gyakorlata nem csak endokrinológusoknak Budapest, 2015. március 14.
If you want to keep a colleague, never talk about diabetes guidelines.
Del Prato et al. Int J Clin Pract. 2010; 64: 295 304.
Maximális terápiás előny Terápiás előny Túl egészséges Túl beteg Kockázat
Az ADA/EASD 2012-es állásfoglalása a 2-es típusú cukorbetegség betegközpontú kezeléséről A glykaemiás célérték és a választandó terápia minden esetben egyénre szabott kell legyen. Életmód-kezelés (diéta, fizikai aktivitás) illetve edukáció a kezelés alappillére. Amennyiben nem ellenjavallt, az első választandó gyógyszeres terápia a metformin. A metformin utáni terápiás lépésről az adatok korlátozottak. Kombinációs kezelés ajánlható 1-2 orális/injektábilis készítménnyel, a mellékhatások minimalizálásával. ADA/EASD position statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012.
Az ADA/EASD 2012-es állásfoglalása a 2-es típusú cukorbetegség betegközpontú kezeléséről A megfelelő glykaemiás kontroll fenntartására a betegek egy része végül inzulin terápiát igényel, önmagában vagy kombinációs kezelés részeként. Betegközpontú megközelítés - mely teljes mértékben figyelembe veszi a beteg igényeit, szükségleteit és szempontjait. A kardiovaszkuláris rizikó komplex csökkentése a terápiaválasztás középpontjába került. ADA/EASD position statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012.
Kezelési célérték (HbA1c <7,0%) helyett kezelési céltartományról (HbA1c 6,0 8,0%) érdemes beszélni. A bétasejt-működést megóvó készítmények előnyben részesítendők. A gyógyszerválasztás mérlegelésekor fokozott figyelemmel kell lenni a hypoglykaemia és a testsúlygyarapodás lehetőség szerinti elkerülésére.
A hyperglykaemia kezelése Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577 1596.
A hyperglykaemia kezelése Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577 1596.
MDT 2014.
Metformin Előnyök Széleskörű tapasztalat Nincs súlynövekedés Nincs hipoglikémia Valószínűleg csökkenti a kardiovaszkuláris események kockázatát (UKPDS) Olcsó Hátrányok Gasztrointesztinális mellékhatások Laktátacidózis (ritka) B 12 -vitamin hiány Számos ellenjavallat: veseelégtelenség, acidosis, hypoxia, exsiccosis, stb. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577 1596.
A metformin adásával kapcsolatos fő problémák A lépcsőzetes felépítés helyett teljes dózissal megkezdett kezelés sokkal gyakrabban vezet gastrointestinalis mellékhatásokhoz. Az inzulinkezelés bevezetésekor a metformint elhagyják.
Elhúzódó hatású Merckformin XR előnyei Az átállítást követően a Merckformin XR jobb gastrointestinalis toleranciát mutat, mint az azonnal oldódó metformin. Az elnyújtott hatóanyag leadás következtében naponta 1x-i adagolást tesz lehetővé, ami javítja a betegek együttműködését.
After metformin, you can do what you want. David Matthews, IDF, 2009
MDT 2014.
-glukozidáz gátlók Előnyök Nincs hipoglikémia Posztprandiális vércukor csökkentése CVD események száma csökken (?) (STOP-NIDDM) Nem szisztémás hatás Hátrányok Általában mérsékelt HbA1c hatékonyság Gasztrointesztinális mellékhatások (felfúvódás, hasmenés) Naponta többször adandó Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577 1596.
Vércukor (mg/dl) Folyamatos vércukormeghatározás akarbóz (3x50mg) adását megelőzően illetve 7 hetes kezelést követően 250 200 Terápia előtt Terápia után 150 100 50 0 0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Idő Zick R, Diabetes mellitus: Acarbose: Leitfaden für die Praxis, Kirchheim Verlag, 2001.
Szulfanilureák Előnyök Széleskörű tapasztalat Mikrovaszkuláris kockázat csökkentése (UKPDS) Hipoglikémia Súlynövekedés Hátrányok (?) Károsítja az ischaemiás prekondicionálást a myocardiumban Alkalmazásuk időtartama limitált Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach. Position statementof the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Studyof Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577 1596.
HbA 1c (%) GUIDE Vizsgálat - a HbA 1c szint alakulása 8,5 8,25 8 7,75 7,5 7,25 7 0. hét 9. hét 18. hét 27. hét Diaprel MR Glimepirid átlag ±SEM Eur J Clin Invest 2004; 34: 535-542.
GUIDE Vizsgálat - Hypoglykaemia gyakorisága (vércukorszint <3 mmol/l) Az első epizód bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan Meier-görbéje Glimepirid --------- Diaprel MR Eur J Clin Invest 2004; 34: 535-542.
Rosiglitazon
Pioglitazon Fő fiziológiás hatás Az inzulin érzékenység fokozása Előnyök Nincs hypoglycaemia Tartós glikémiás hatás HDL-C triglicerid? CVD események csökkenése Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
Pioglitazon Hátrányok Testsúlynövekedés Csonttörések Oedema/szívelégtelenség Költség Olcsó Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
PROactive vizsgálat - Az előre meghatározott másodlagos végpont alakulása: halálozás, szívinfarktus (kivéve silent ) és stroke Kaplan-Meier esemény görbe Események 3 éves kalkulált száma: érték: placebo 358 / 2633 14,4% pioglitazon 301 / 2605 12,3% pioglitazon placebohoz képest HR 95% CI p-érték 0,841 0,722 ; 0,981 0,0273 Betegek száma: A randomizációt követően eltelt idő (hónap) Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.
Az SGLT2 a renális glükóz-reabszorpció elsődleges transzportere Renális glukóz reabszorpció az SGLT2-n keresztül a proximális tubulus S1 szegmensében Tubulus lumen Az SGLT2 a felelős a renális glükóz visszaszívás legnagyobb hányadáért Ér Glükóz S1 szegmens 1. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883. 2. Rahmoune H et al. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434. 3. Hummel CS et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(1):C14-C21.
SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2) gátlók Fő fiziológiás hatás A glukózvisszaszívódás gátlása a vesében Előnyök Nincs hypoglycaemia Testsúlycsökkenés Vérnyomáscsökkenés A betegség valamennyi stádiumában hatékony Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
SGLT-2 gátlók Hátrányok Húgyivarszervi fertőzések Polyuria Volumencsökkenés/hypoton ia/szédülés LDL-C Creatinin (átmeneti) Költség Drága Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
IR Inzulin (mu/l) IR Inzulin (mu/l) Az incretinhatás Egészséges egyén (n=8) 2-es típusú diabétesz (n=14) 80 60 Incretinhatás 0.6 0.5 0.4 80 60 Károsodott incretinhatás 2-es típusú diabéteszben 0.6 0.5 0.4 40 0.3 nmol/l 40 0.3 nmol/l 0.2 0.2 20 0.1 20 0.1 0 0 0 0 0 60 120 180 0 60 120 180 Idő (perc) Idő (perc) Per os glükóz Intravénás glükóz-infúzió IR=Immunreaktív. Nauck M et al. Diabetologia. 1986; 29: 46 52.
A GLP-1 hatásai emberben Étkezés hatására GLP-1 szekréció a jejunum és ileum L-sejtjeiből Serkenti a glükóz-dependens inzulinszekréciót (és bioszintézist) Gátolja a glukagon-elválasztást Lassítja a gyomorürülést és a vékonybélmotilitást ( ileal brake ) Csökkenti az étvágyat és táplálékfelvételt Ezt követően a GLP-1 Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412. Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171.
Eset per beteg per év (n) Victoza + metformin kombináció mellett a hypoglykaemiás események száma alacsony 1.5 p<0.001 p<0.001 LEAD-2 vizsgálat 1.0 1.23 0.5 0 0.09 0.03 0.14 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Glimepirid Placebo Nem jelentettek súlyos hypoglykaemiás eseményt Nauck. Diabetes Care 2009;32:84 90 (LEAD-2)
Célértéket elérő betegek aránya (%) HbA1c<7.0% értéket hypoglycaemia és testsúlynövekedés nélkül elérők aránya a 45 LEAD-tanulmányokban 40 39% 35 30 32%* 25 24%* 20 15 15%** 10 5 8%**, 6%**, 8%**, 0 Liraglutid Liraglutid SU TZD Glargin Exenatid Placebo 1.8 mg 1.2 mg (n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524) Liraglutide 1.8 mg (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg ( p<0.0001) Zinman et al, Diabetologia 2009; 52 (Suppl 1): S292 (A743).
HbA 1c (%) LEAD-6: Victoza kezeléssel jobb anyagcserekontroll érhető el 8.5 Exenatid 10 μg naponta kétszer Liraglutid 1.8 mg naponta egyszer Exenatid csoport Liraglutid kezelése (a 26. héttől) 8.0 Exenatid liraglutid Liraglutid liraglutid 7.5 7.0 HbA 1c célérték 7.21% 6.95% *** p<0.0001 6.5 06.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Idő (hét) 0 26 hét eredményei csak az extenziós fázisban résztvevő betegek adataival ***Becsült érték a teljes populációra p<0.0001 Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6)
DURATION-6: jobb glikémiás kontroll Victoza terápia mellett HbA 1c a HbA 1c célértéket (<7.0%) elérők aránya p=0.008 Számított terápiás különbség 0,21% (95% CI: 0,08, 0,34) CI, confidence interval Buse et al. Lancet 2012; Published Online November 7, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61267-7
Miért szerencsés a metformin és a DPP-4 gátlók kombinációja?
A napi 1x100 mg szitagliptin és metformin kombinációja szignifikáns mértékben javítja a ß- sejtek működését 1. Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29: 2638-2643.
Egészséges felnőttekben szitagliptin és metformin együttes adása jobban fokozta az aktív GLP-1- szintet, mint a gyógyszerek külön-külön Aktív GLP-1 koncentrációk, pm Szitagliptin 100 mg Metformin 1000 mg Placebo Szitagliptin 100 mg + metformin 1000 mg együttes adása 50 40 30 20 10 Átlagos AUC arány Sita + Met: 4.12 Átlagos AUC arányok Sita: 1.95 Met: 1.76 0 2 A 2. nap reggeli adagja 1 0 1 2 3 4 Étkezés Étkezésig, ill. étkezés után eltelt idő (óra) Az értékek mértani átlagokat jelölnek (±SH). N=16 egészséges személy. AUC=görbe alatti terület
A kombináció mellett magasabb kiindulási HbA 1c -érték mellett nagyobb mértékű HbA 1c -szint csökkenés a 18 hetes kezelést követően A HbA 1c -szint válotzása a kiindulási értékhez képest (%), átlag ± SH Kiindulási értékek átlaga, % n= 0.5 8,4 35 Alcsoportok a kiindulási HbA 1c -szinteknek megfelelően <9% 9%-10% 10% 8,4 45 9,4 41 9,4 34 10,5 19 10,5 13 0-0.5-1.0-1.5-2.0 SH=standard hiba. a Szitagliptin=100 mg/nap; b Metformin 1500 mg/nap. Szitagliptin a + metformin b Placebo + metformin b Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537 550.
76 éves nőbeteg, TDM2 14 éve BMI: 29,41 kg/m2, HbA1c: 6,6% 2000 mg metformin + 6 mg glimepirid Panaszmentes, hypoglycaemia elmondása szerint soha nem fordult elő Dr. Oláh Ilona anyagából
A terápia módosítása: a glimepirid elhagyása hypoglycaemiák miatt Jelentős mértékű hyperglycaemia Dr. Oláh Ilona anyagából
A terápia módosítása: a metformin terápia kiegészítése 100 mg sitagliptinnel Optimálisnak tűnő szénhidrát-anyagcserehelyzet Dr. Oláh Ilona anyagából
Hármas kombináció Alkalmazása esetén egymást kiegészítő hatásmechanizmusú készítményeket adjunk. Növelheti a mellékhatások és a gyógyszerinterakciók előfordulását, a költségeket, és csökkentheti a betegek adherenciáját. Minden, az alkalmazási előírás által megengedett kombináció alkalmazható
BOT (basal insulin and oral treatment) orális antidiabetikum + bázis inzulin terápia: előnyök és hátrányok Előnyök Egyszerű (beteg általi dózistitrálás a reggeli vércukorérték alapján) Korán kezdve hatásos Kevés mellékhatás Hátrányok Nem ismert, milyen hosszan hatékony Hypoglycaemia kockázat Testsúlygyarapodás
Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
A nagy igazságok túlságosan fontosak ahhoz, hogy újak legyenek. Somerset Maugham