SZABADALMI IGÉNYPONTOK l. Izolált atorvasztatin epoxi dihidroxi (AED), amely az alábbi képlettel rendelkezik: 13 2. Az l. igénypont szerinti AED, amely az alábbiak közül választott adatokkal jellemezhető: lhnmr spektrum, amely hidrogén kémiai eltolódással rendelkezik az 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7, 7,06-7,29, 7,3, 7,39, 7,41 és 7,56 ppm-es értékek környékén; 13CNMR spektrum, amely szén kémiai eltolódással rendelkezik a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61 és 163,23 ppm-es értékek környékén; MS (ESI+)spektrum, amely csúcsokkal rendelkezik az m/z=472(mna)+, 454(MNa-H20)+, 432(MH-H20)+ és 344 (FPhCOC(Ph)= =C-CONHPh)+ értékek környékén.
2 3. A 2. igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 2. ábrán bemutatott l HNMR spektrummal rendelkezik. 4. A 2. igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 3. ábrán. bemutatott 13CNMR spektrummal rendelkezik. 5. A 2. igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 4. ábrán bemutatott MS spektrummal rendelkezik. 6. Eljárás az l. igénypont szerinti AED elöállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) atorvasztatin kalcium sót és poláros szerves oldószert vagy annak vízzel alkotott keverékét egymással elegyítünk; (b) a kapott oldatot 2-1 O órán át besugározzuk; (c) kinyerjük az AED-t. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt vagy nitrilt alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol nitrilként acetonitril t alkalmazunk. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben acetonitril és víz keverékét alkalmazzuk. ll. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben kapott oldat besugárzását oxigén vagy levegő jelenlétében végezzük.
3 12. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol sugárforrásként volfrámszálas izzólámpát, UV lámpát vagy napfényt használunk. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ahol sugárforrásként volfrámszálas izzólámpát használunk. 14. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott nyers AED-t kromatográfiás módszerrel, szilikagél oszlopon tisztítjuk 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, ahol eiuensként vízzel nem elegyedő poláris szerves oldószert vagy egy poláris szerves oldószer és 5-8 szénatomos alifás szénhidrogén keverékét alkalmazzuk. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel nem elegyedő poláris szerves oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szetves oldószerként etil-acetátot alkalmazunk. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol 5-8 szénatomos alifás szénhidrogénként hexánt alkalmazunk. 19. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított nyers AED-t vízzel nem elegyedő poláris oldószerből vagy poláris szerves oldószer és 5-1 O szénatomos alifás szénhidrogén keverékéből történő lecsapatással tisztítjuk tovább. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel nem elegyedő poláris oldószerként diklór-metánt alkalmazunk.
4 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként etil-acetátot alkalmazunk. 22. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol5-10 szénatomos alifás szénhidrogénként hexánt alkalmazunk. 23. A 6-22. igénypontok bármelyike szerinti előállított AED. 24. Eljárás AED szint meghatározására atorvasztatin kaldunban, azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) ismert mennyiségü AED-t tartalmazó referenciamintában HPLC módszerrel mérjük azaed-nek megfelelő csúcs alatti területet, (b) atorvasztatin kalciumotésaed-t tartalmazó mintában HPLC módszerrel mérjük azaed-nek megfelelő csúcs alatti területet, (c) az (a) és a (b) lépésekben mért területek összehasonlításával meghatározzuk az AED mennyiségét. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol atorvasztatin kalciumként nyers atorvasztatin kalciumot vagy az atorvasztatin kalcium bármely formáját alkalmazzuk. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, ahol atorvasztatin kalciumként az l, II, IV, V, VI, VI~ VIII, IX, X, XI, XII formát vagy az amorf fermát alkalmazzuk.
5 27. A 24. igénypont.szerinti eljárás, ahol az (a) vagy (b) lépésben vagy mindkettőben végrehajtott HPLC-s mérés az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) egy atorvasztatin kalcium mintát kb. 60:5:35 arányú acetonitril:tetrahidrofurán:víz keverékkel elegyítjük, és így oldatot állítunk elő, (b) az (a) lépésben kapott oldatot 250X4,6mm KR 100 5C- 18 (vagy hasonló) oszlopra töltjük, (c) a standarctot vagy a mintát az oszlopról 50 percig eluáljuk; eiuensként acetonitril:tetrahidrofurán:puffer elegyet (31 :9:60) és acetonitril:pufferelegy (75:25) keveréket alkalmazva, (d) UV detektor segítségével a standardban vagyamintában mérjük az AED szintet. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, ahol az UV hullámhossz kb. 254 nm. 29. HPLC eljárás atorvasztatin kalcium meghatározására amely az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) egy atorvasztatin kalcium mintát kb. 60:5:35 arányú acetonitril:tetrahidrofurán:víz keverékkel elegyítjük, és így oldatot állítunk elő, (b) az (a) lépésben kapott oldatot 250X4,6mm KR 100 SC 18 (vagy hasonló) oszlopra töltjük, (c) a standarclot vagy a mintát az oszlopról 50 percig eluáljuk, eiuensként acetonitril:tetrahidrofurán:puffer elegyet (31 :9:60) és acetonitril:pufferelegy (75:25) keveréket alkalmazva, (d) UV detektor segítségével a standardban vagyamintában mérjük az AED szintet. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol az UV hullámhossz kb. 254 nm.
6 31. A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a puffer kb. 5-ös phjú, 0,05M koncentrációjú vizes NaHP04 oldatot és ammóniumhidrmddot tartalmaz. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett vizes NaHP04 oldat és az ammónium-hidroxid aránya kb. 1:4. 33. A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a pufferelegy a 31. igénypont szerinti puffert és tetrahidrofuránt tartalmaz. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, ahol a említett, 31. igénypont szerinti puffer és a tetrahidrafurán aránya l :6,67. 35. Eljárás valamely O, 10 tömeg %-nál kevesebb AED-t tartalmazó atorvasztatin kalcium forma elöállítására, amely az alábbi létéseket foglalja magában: (a) egy vagy több atorvasztatin kalcium sarzsból egy vagy több mintát veszünk, (b) az (a) lépésben vett mintákban meghatározzuk az AED-szintet, (c) kiválasztjuk azt az atorvasztatin kalcium sarzsot, amelyben a (b) lépésben végrehajtott mérések során HPLC-vel O, 10 tömeg 0 /o-nál alacsonyabb AED-szintet mértünk, és (d) a (c) lépésben kiválasztott sarzsot a fent emlitett valamely atorvasztatin kalcium forma előállítására felhasználjuk. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett atorvasztatin kalcium mintában a HPLC-vel meghatározott AED-szint kisebb mint 0,05 tömeg%.
7 37. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett valamely atorvasztatin kalcium forma az I, Il, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII forma vagy az amorf forma. 38. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol, amennyiben az (a) lépésben vett atorvasztatin kalcium mintában a HPLC-vel meghatározott AED-szint magasabb mint 0,10 tömeg%, amintát a (c) lépés végrehajtása előtt tisztíthatjuk 39. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett atorvasztatin kalcium mintában tisztítás utáni, HPLC-vel meghatározható AED-szintje alacsonyabb mint O, 10 tömeg o/o. 40. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett atorvasztatin kalcium mintában tisztítás utáni, HPLC-vel meghatározható AED-szintje alacsonyabb mint 0,05 tömeg%. 41 A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítást szerves oldószerből, vízből vagy ezek keverékéből történő kristálya:dtással végezzük. 42. Eljárás AED-szint csökkentésére atorvasztatin kalcium mintában amelynek során az atorvasztatin kalcium kiválasztott formáját szerves oldószerben, vízben vagy ezek keverékében oldjuk, és az oldatot kristályosítva csökkentett AED-szinttel rendelkező atorvasztatin kalciumot állítunk elő. 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítás után kapott atorvasztatin kalcium HPLC-vel meghatározottaed-tartalma kevesebb mint O, 10 tömeg o/o.
8 44. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítás után kapott atorvasztatin kalcium HPLC-vel meghatározottaed-tartalma kevesebb mint 0,05 tömeg 0 /o. 45. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája az I, Il, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII foma vagy az amorf forma. 46. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája az amorf forma, és ahol a kristályosítást észter és 5-1 O szénatomos ciklikus vagy alifás szénhidrogén keverékéből végezzük. 4 7. A 46. igénypont szerinti eljárás, ahol észterként etil-acetátot alkalmazunk. 48. A 46. igénypont szerinti eljárás, ahol 5-10 szénatomos ciklikus vagy alifás szénhidrogénként hexánt alkalmazunk. 49. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája az amorf forma, és a kristályosítást poláris aprotikus szerves oldószerből végezzük. 50. A 49. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként ketont vagy nitrilt alkalmazunk. 51. Az 50 igénypont szerinti eljárás, ahol ketonként acetont alkalmazunk.
9 52. Az 50. igénypont szerinti eljárás, ahol nitrilként acetonitrilt alkalmazunk. 53. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája az amorf forma, és a kristályosítást 6-1 O szénatomos aromás szénhidrogén és egy poláris szerves oldószer keverékéből végezzük. 54. Az 53. igénypont szerinti eljárás, ahol 6-10 szénatomos aromás szénhidrogénként toluolt alkalmazunk. 55. Az 53. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. 56. A 47-54. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az előállitott atorvasztatin kalcium amorf. 57. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája az I forma, és a kristályosítást poláris szerves oldószer és víz keverékéből végezzük. 58. Az 57. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként egy 1-4 szénatomos alkohol és egy éter keverékét alkalmazzuk. 59. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként metanolt alkalmazunk. 60. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol éterként metil-terc -butil étert alkalmazunk.
10 61. Az 57. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin kalcium I formájú atorvasztatin kalcium. 62. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája a II forma, és a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keverékéből végezzük. 63. A 62. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 64. A 63. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként metanolt alkalmazunk. 65. A 62. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasztatin kalcium II formájú atorvasztatin kalcium. 66. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a IV forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószerből, vízből vagy ezek keverékeiből végezzük. 67. A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 68. A 67. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként metanolt, etanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk. 69. A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keverékét alkalmazzuk.
11 70. A 69. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves oldószerként etanolt alkalmazunk. 71. A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállitott atorvasztatin kalcium IV formájú atorvasztatin kalcium. 72. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma az V forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keverékéből végezzük. 73. A 72. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 74. A 73. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk. 75. A 72. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasztatin kalciu m V formájú atorvasztatin kalcium. 76. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája a VI forma, és a kristályosítást poláris sztrves oldószer és víz keverékéből végezzük. 77. A 76. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként ketont alkalmazunk. 78. A 77. igénypont szerinti eljárás, ahol ketonként aceton t alkalmazunk.
12 79. A 76. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin kalcium VI formájú atorvasztatin kalcium. 80. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája a VII forma, és a kristályosítást 1-4 szénatomos alkoholból végezzük. 81. A 80. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk. 82. A 80. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin kalcium VII formájú atorvasztatin kalcium. 83. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a VIII forma, és ahol a kristályosítást VÉzel elegyedő szerves oldószerből, vízből vagy ezek keverékeiből végezzük. 84. A 83. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 85. A 84. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként metanolt, etanolt, izopropanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk. 86. A 83. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállitott atorvasztatin kalcium VIII formájú atorvasztatin kalcium. 87. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a IX forma, és ahol a kristályosítást vzzel
13 elegyedő szerves oldószerből, vízből vagy ezek keverékeiből végezzük. 5-l O szénatomos alifás szénhidrogénből, 88. A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 89. A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt, izopropanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk. 90. A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol5-10 szénatomos alifás szénhidrogénként hexánt alkal.mazunk. 91. A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasztatin kalcium IX formájú atorvasztatin kalcium. 92. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a X forma, és ahol a kristályosítást vízzel e1egyedő szerves oldószer és víz keverékéből végezzük. 93. A 92. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 94. A 93. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk. 95. A 92. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasztatin kalcium X formájú atorvasztatin kalcium.
14 96. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a XI forma, és ahol a kristályosítást poláris aprotiki.ts szerves oldószerből végezzük. 97. A 96. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris aprotikus szerves oldószerként ketont alkalmazunk. 98. A 96. igénypont szerinti eljárás, ahol ketonként metil-etil -ketont alkalmazunk. 99. A 42. igénypont szerintí eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a XI forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószerből végezzük. 100. A 99. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves 101. A 100. igénypont szerinti eljárás, ahol előnyös 1-4 szénatomos alkoholként ízopropanolt alkalmazunk. 102. A 96-101. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az előállitott atorvasztatin kalcium XI formájú atorvasztatin kalcium. 103. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a Xll forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keverékéből végezzük. 104. A 103. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves
15 105. A 104. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk. 106. A 103. igénypont szerinti eljárás, ahol az elöállított atorvasztatin kalcium XII formájú atorvasztatin kalcium.