II. melléklet Tudmánys következtetések és a frgalmba hzatali engedélyek szükség szerinti visszavnásának vagy feltételei módsításának indklása, valamint a PRAC ajánlástól való eltérések részletes magyarázata 34
Tudmánys következtetések A CMDh megvizsgálta a PRAC (farmakvigilanciai kckázatfelmérési bizttság) alábbi, a dmperidn tartalmú gyógyszerekre vnatkzó ajánlását: 1 - PRAC ajánlás A PRAC általi tudmánys értékelésének átfgó összegzése Az 1980-as évek közepén a dmperidn, valamint a QT-prlngáció és a kardiális szövődmények között lehetséges összefüggést aznsítttak, ha antiemetikus kezelésként nagy és gyrsan beadtt intravénás dóziskat alkalmaztak a daganats betegeknél a cittxikus terápia srán. Ennek következtében az intravénás készítményeket világszerte visszavnták. Azóta a farmakvigilanciai munkabizttság európai szinten tárgyalta a dmperidn egyéb gyógyszerfrmáival kapcslats kardivaszkuláris szövődményeket, beleértve a QT-prlngáció, a ritmuszavar és a hirtelen szívhalál kckázatát. 2011 któberében a farmakvigilanciai munkabizttság a terméktájékztató módsításáról egyezett meg, és az riginális termék frgalmba hzatali engedélyének jgsultját egy farmakepidemilógiai vizsgálat és egy alaps QTc vizsgálat elvégzésére kérték fel. Ugyanakkr tvábbra is jelentettek új karditxicitási eseteket. A fentiek fényében 2013. március 1-jén Belgium a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében tájékztatta az Európai Gyógyszerügynökséget arról a döntéséről, hgy a 31. cikk szerinti beterjesztési eljárást kezdeményez, hgy a PRAC ajánlását kérje arról, hgy ezeknek a készítményeknek az előnykckázat prfilja még pzitív-e a jóváhagytt javallatkban, és hgy a dmperidn tartalmú gyógyszerek frgalmba hzatali engedélyeit fenntartsák, módsítsák, felfüggesszék vagy visszavnják-e. A dmperidn egy perifériás dpamin D 2 -receptr antagnista, amely gasztrkinetikus és antiemetikus tulajdnságkkal rendelkezik. Különböző eredetű hányinger és hányás tüneteinek kezelésére alkalmazzák. Azáltal fejti ki hatását, hgy gátlja az emberi tápcsatrnában és a kemreceptr trigger zónában, a vér-agy gátn kívül eső area pstrema területén található dpamin receptrkat. A dmperidnt az 1970-es években történt első, nemzeti eljárásban történő engedélyezése óta általánsan alkalmazzak Európában. A dmperidn nemzetközi születésnapjának 1978 márciusát jelölték ki, a dmperidn első, belgiumi engedélyezése alapján. A dmperidn jóváhagytt javallatai az eredeti termék vállalati törzsadatlapjában felsrltak szerint az alábbiak: Diszpepsziás tünetegyüttes, amely gyakran jár lassult gymrürüléssel, gasztrözfágeális refluxszal és nyelőcső-gyulladással: epigasztriális teltségérzés, krai jóllakttság, hasi disztenzió érzés, felhasi fájdalm puffadás, böfögés, flatulencia hányinger és hányás gymrégés a gymrtartalm szájba történő visszajutásával vagy anélkül Funkcinális, szervi, fertőzéses vagy diétás eredetű hányinger és hányás Hányinger és hányás az alábbiak következtében: sugárkezelés vagy gyógyszerkezelés 35
Parkinsn-kór kezelésére alkalmaztt dpamin agnisták (például L-dpa és brmkriptin) A dmperidnt száms frmában, szájn át vagy rektálisan történő alkalmazásra, különböző kereskedelmi elnevezések alatt frgalmazzák. Az intravénás alkalmazásra szlgáló frmát 1985-ben felfüggesztették. A dmperidnt engedélyezett fix dózisú kmbinációban cinnarizinnel is, ez az utazási betegséggel kapcslats tünetek megelőzésére és kezelésére javalltt. A dmperidn tartalmú gyógyszerek vény nélküli és vényköteles gyógyszerekként is kaphatók. A dmperidn hatéknyságát alátámasztó, meglévő adatk vizsgálata srán a PRAC arra a következtetésre juttt, hgy összességében elégséges biznyíték1, 2, 3 áll rendelkezésre, amely alátámasztja az alkalmazást egy általáns javallatban, a hányinger és hányás tüneteinek csillapításában felnőtteknél. A hányinger és hányás tüneteinek csillapításában a gyermekeknél történő alkalmazást alátámasztó adatk krlátzttak. Ugyanakkr nem várható, hgy a hatásmechanizmus eltér a felnőttek és a gyermekek között, és néhány tagállamban hsszú távú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezzel a készítménnyel kapcslatsan gyermekeknél. A PRAC ennek ellenére fntsnak vélte, hgy tvábbi vizsgálatkat végezzenek a dmperidn hatéknyságának dkumentálására gyermekeknél ebben a javallatban és az újnnan javaslt adaglási renddel. A hányinger és hányás tüneteinek csillapítása kivételével valamennyi javallat esetén kifejezetten krlátzttak a biznyítékk a dmperidn hatéknyságára vnatkzóan, és ezért úgy vélik, hgy a lehetséges előnyös hatáskat meghaladja az aznsíttt kardiális kckázat. A rendelkezésre álló klinikai és nem klinikai adatk következetesen arra utalnak, hgy a dmperidn alkalmazásával kapcslatsan súlys és ptenciálisan életveszélyes kardiális gyógyszer-mellékhatásk fkztt kckázata áll fenn. A kckázat magasabb azknál a betegeknél, akik 60 évesnél idősebbek, nagy dózist szednek és/vagy egyidejűleg QT-prlngációt kiváltó gyógyszereket vagy lyan készítményeket alkalmaznak, amelyek növelhetik a dmperidn plazmaszintjét. Ezért fnts, hgy minimalizálják a kckázatt a maximális dózis (10 mg legfeljebb napnta hármszr felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb, valamint 35 kg testsúlyú serdülőknél) krlátzása, a kezelési időtartam tünetek kezeléséhez szükséges legrövidebb időre csökkentése, valamint a QT-intervallumt szintén ismerten prlngáló gyógyszerek ellenjavallata révén. Ellenjavallttá kell tenni mérsékelt vagy súlys májkársdásban szenvedő betegeknél, és ptenciális CYP3A4 inhibitrk együttes alkalmazása esetén, a dmperidn plazmaszintjének várható emelkedése miatt. Az új maximális javaslt dózisk következtében a PRAC úgy vélte, hgy biznys gyógyszerfrmák, például a 20 mg-s tabletták és a 60 mg-s kúpk előny-kckázat prfilja negatív, és ezért vissza kell azkat vnni. A meglévő farmakkinetikai adatk extraplációja arra enged következtetni, hgy a napnta kétszer adaglt 30 mg-s kúp egyenértékű a napnta hármszr alkalmaztt, 10 mg-s szájn át adtt gyógyszerrel. Ugyanakkr fnts, hgy ezt egy megfelelő farmakkinetikai vizsgálattal erősítsék meg. A PRAC tvábbá úgy vélte, hgy a dmperidn/cinnarizin kmbináció esetén, amely 15 mg (az újnnan javaslt egyedi dózisnál magasabb adagú) dmperidnt tartalmaz, az előny-kckázat prfil negatív. E tekintetben a PRAC azt is megállapíttta, hgy a hatéknysági adatk nem csupán krlátzttak, 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul 1980. Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI-47362001 2 Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55:28-29. Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI-62039099. 3 Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April 1979. Dc ID:LMD18089;EDMSERI-47380126. 36
hanem valójában nem is igazlják, hgy a kmbináció felülmúlná az egykmpnensű készítményt. Ilyen körülmények között a betegeket nem szabad kitenni tvábbi, a kmbinációs készítményből eredő kckázatnak. 12 éves életkr alatti gyermekeknél és <35 kg testsúlyú serdülők esetében a dmperidnt nem hagyták jóvá minden tagállamban. Ahl engedélyezett, megállapítható, hgy a jelenleg javaslt adaglás eltér az egyes készítmények esetében, napnta 3-4 alkalmmal 0,25-0,5 mg/ttkg között mzg. A fent említett kk miatt döntő jelentőségű, hgy a betegek a lehető legalacsnyabb adagt kapják, és a PRAC úgy vélte, hgy a napnta legfeljebb hármszr 0,25 mg/ttkg javaslata megfelelő. A PRAC tvábbá megállapíttta, hgy a gyermekek számára engedélyezett, 10 mg-s rektális készítmények nem teszik lehetővé a javaslt dózismódsítást a testtömegnek megfelelően, és ezért valószínűleg da vezetnek, hgy a kezelt gyermekek az újnnan javasltnál magasabb adagnak lehetnek kitéve. Ezért a PRAC arra a következtetésre juttt, hgy gyermekeknél a rektális frmák előny-kckázat prfilja a lehetséges túladaglás miatt negatív. Lehetőség szerint gyermekeknél az egyéb gyógyszerfrmákat kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik a pntsabb adaglást (például belsőleges ldatk), és ezeket megfelelő mérőeszközzel kell ellátni. Ismeretes a dmperidn indikáción túli alkalmazása lyan állaptkban, mint például a GERD, a gasztrparézis és a szptatás stimulációja. A kardiális kckázatk tekintetében az indikáción túli alkalmazást ellenőrizni kell. A frgalmba hzatali engedély visszavnásának / feltételei módsításának indklása Mivel: A PRAC megvizsgálta a dmperidn tartalmú gyógyszerekre vnatkzóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indíttt eljárást. A PRAC megvizsgálta a dmperidn biztnságsságának és hatéknyságának alátámasztására rendelkezésre bcsáttt adatk összességét. A PRAC úgy vélte, hgy a dmperidn súlys kardiális gyógyszer-mellékhatásk kckázatával jár együtt, ideértve a QT prlngációt és a hirtelen szívhalált. A kckázat magasabb azknál a betegeknél, akik 60 évesnél idősebbek, nagy dózist szednek és/vagy egyidejűleg QTprlngációt kiváltó gyógyszereket vagy lyan készítményeket alkalmaznak, amelyek növelhetik a dmperidn plazmaszintjét. A PRAC úgy vélte, hgy a súlys kardiális gyógyszer-mellékhatásk kckázata minimalizálható a dmperidn adagjának csökkentése, a kezelési időtartam krlátzása és a különösen magas kckázatnak kitett (mérsékelt vagy súlys májkársdás, ismert kardiális ingerületvezetési intervallum különösen QTc prlngáció, jelentős elektrlit-egyensúly zavark vagy fennálló szívbetegségek, például kngesztív szívelégtelenség), valamint egyidejűleg QT-prlngációt kiváltó gyógyszereket vagy ptenciális CYP3A4 inhibitrkat szedő betegeknél a kezelés ellenjavallata révén. Ezért néhány nagy dózisú gyógyszerfrma a tvábbiakban nem javaslható. A PRAC megállapíttta, hgy a gyermekeknél engedélyezett rektális készítmények nem teszik lehetővé a szükséges, javaslt dózismódsítást a testtömegnek megfelelően, és ezért valószínűleg da vezetnek, hgy a kezelt gyermekek a javasltnál magasabb adagnak lehetnek kitéve. A PRAC megállapíttta, hgy a dmperidn/cinnarizin kmbinációban a dmperidn adagja 15 mg, amely magasabb az újnnan javaslt egyedi dózisnál. Tvábbá utazási betegség esetén a dmperidn/cinnarizin kmbináció hatéknyságát alátámasztó adatk krlátzttak, nem igazlják, hgy a kmbináció felülmúlná az egykmpnensű készítményt, és ezért nem indklják azt, hgy a betegeket tvábbi, a kmbinációs készítményből eredő kckázatnak tegyék ki. 37
A PRAC azn a véleményen vlt, hgy a rendelkezésre álló adatk, bár krlátzttak, hatéknyságra utalnak a hányinger és hányás tüneteinek csillapítása javallatban. Tvábbá a PRAC véleménye szerint a hányinger és hányás tüneteinek csillapítása javallattól eltérő, egyéb indikációkban a dmperidn hatéknyságára vnatkzó, létező adatk nagyn krlátzttak, és ezért a kardiális kckázat meghaladja a lehetséges előnyöket. A PRAC úgy vélte, hgy gyermekeknél a dmperidn hatéknyságát alátámasztó adatk krlátzttak, és javaslta, hgy gyűjtsenek tvábbi adatkat a hatéknyság alátámasztására ennél a ppulációnál. A PRAC úgy vélte, hgy a rektális készítményeket alátámasztó farmakkinetikai adatk krlátzttak, ezért javaslta, hgy gyűjtsenek tvábbi adatkat, hgy így lehetővé tegyék a belsőleges és rektális készítmények összehasnlítását. A rendelkezésre álló adatk fényében a PRAC megállapíttta, hgy a terméktájékztató módsításai és az egyéb kckázatminimalizáló intézkedések bevezetése mellett a dmperidn tartalmú készítmények előny-kckázat prfilja: kedvező a hányinger és hányás tüneteinek csillapításában. A rendelkezésre álló adatk alapján a PRAC arra a következtetésre is juttt, hgy a dmperidn tartalmú termékek előny-kckázat prfilja: nem kedvező minden más, jelenleg engedélyezett javallatban; nem kedvező a magas dózisú (10 mg-nál magasabb) belsőleges készítmények esetén; nem kedvező a magas dózisú (60 mg) rektális készítmények, illetve a gyermekeknél engedélyezett (10 mg) rektális készítmények esetén; nem kedvező a dmperidn/cinnarizin kmbináció esetén. Ezért a 2001/83/EK irányelv 116. cikkével összhangban a PRAC a következőket ajánlja: A frgalmba hzatali engedély visszavnása: a 10 mg-nál magasabb dózisú belsőleges készítmények esetében; a 10 mg és 60 mg dózisú rektális készítmények esetében; a dmperidn/cinnarizin tartalmú kmbinációs készítmények esetében. Az I. mellékletben felsrlt egyéb, dmperidn tartalmú készítmények esetében a frgalmba hzatali engedély feltételeinek módsítása, amelyhez az alkalmazási előírás és a betegtájékztató releváns részeit a PRAC véleményének III. melléklete tartalmazza. A belsőleges flyadék készítményeket megfelelő mérőeszközzel kell ellátni. A PRAC ennek eredményeképpen megállapíttta, hgy a dmperidn tartalmú gyógyszerek előnykckázat prfilja kedvező marad a frgalmba hzatali engedélyek feltételei mellett, ha figyelembe veszik a terméktájékztató módsításait és az ajánltt egyéb kckázatminimalizáló intézkedéseket. 2 - A PRAC ajánlástól való eltérések részletes magyarázata A PRAC ajánlás áttekintése után a CMDh egyetértett az ajánlás általáns tudmánys következtetéseivel és indklásával. Figyelembe véve a dmperidn vnatkzásában a 30. cikk szerinti eljárásban hztt bizttsági határzatt, a CMDh megerősítette, hgy a hányinger és hányás tüneteinek csillapítása javallatban (beleértve a gyermekeket is) az előny-kckázat prfil pzitív marad. Ugyanakkr a CMDh úgy vélte, hgy módsításkra vlt szükség a frgalmba hzatali engedélyek javaslt feltételeiben (IV. függelék). A CMDh megvizsgálta a frgalmba hzatali engedélyek egyik jgsultja által benyújttt kérelmet a PRAC által javaslt feltételek némelyikének határidőn belüli teljesítésére vnatkzóan. A CMDh egyetértett az alábbiakkal: 38
A végleges vizsgálati jelentés benyújtási határidejének kiterjesztése az 1. feltétel esetében (hatéknysági adatk gyűjtése gyermeknél). Ugyanakkr annak biztsítása érdekében, hgy a vizsgálat releváns adatkat szlgáltassn, a frgalmba hzatali engedélyek jgsultjait felkérték, hgy jóváhagyás céljából nyújtsák be a prtkllkat a nemzeti illetékes hatóságkhz. Tvábbá annak biztsítása érdekében, hgy a nemzeti illetékes hatóságk értesüljenek a vizsgálat előrehaladásáról, a frgalmba hzatali engedélyek jgsultjait felkérték, hgy évente frissített jelentéseket nyújtsanak be a vizsgálatba történő beválasztás előrehaladásáról. A CMDH határzttan javaslja, hgy a frgalmba hzatali engedélyek jgsultjai működjenek együtt a vizsgálatk szükségtelen megkettőzésének elkerülése érdekében. A végleges vizsgálati jelentés benyújtási határidejének kiterjesztése a 2. feltétel esetében (farmakkinetikai vizsgálat lyan adatk begyűjtésére, amelyek lehetővé teszik a rektális és szájn át adtt készítmények összehasnlítását). A CMDh úgy vélte, hgy a 3. feltételben szereplő gyógyszerhasználati esettanulmányt egynél több tagállamban kell elvégezni, hgy elérje célját, amely az indikáción túli alkalmazás ellenőrzése. Tvábbá a CMDh megragadta az alkalmat arra, hgy az alábbi pntsításkat vezesse be azn termékek leírásában, amelyek esetében visszavnást javasltak: A frgalmba hzatali engedély visszavnása: a 10 mg-nál magasabb hatáserősségű belsőleges készítmények esetében; a 10 mg és 60 mg hatáserősségű rektális készítmények esetében; a dmperidn/cinnarizin tartalmú kmbinációs készítmények esetében. Pntsítás céljából apró módsításkat iktattak be a terméktájékztatóba is. CMDh álláspnt A CMDh megvizsgálta a PRAC 2014. március 6-i ajánlását a 2001/83/EK irányelv 107k. cikkének (1) és (2) bekezdése alapján, és kialakíttta álláspntját a dmperidn tartalmú készítmények frgalmba hzatali engedélyei feltételeinek módsításáról vagy adtt esetben visszavnásáról, amelyhez az alkalmazási előírás és a betegtájékztató releváns részeit a III. melléklet tartalmazza, a IV. mellékletben szereplő feltételek mellett. 39