I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER NEVE Retacrit 1000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,3 ml injekciós oldat 1000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz. előállítva. Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,15 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelése felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél: o Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). o Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igény csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Retacrit alkalmazható az autológ vér hozamának növelésére autológ véradási programban résztvevő betegek esetében. Az utóbbi javallatban való alkalmazását mérlegelni kell a jelentett thromboemboliás események kockázatának figyelembevételével. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akik nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). A Retacrit alkalmazható az allogén vértranszfúzió expozíció csökkentésére, nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt olyan felnőtt, nem vashiányos betegek esetében, akik a transzfúzió komplikációi szempontjából fokozott felismert kockázattal rendelkeznek. A készítmény alkalmazását olyan közepesen súlyos anaemiában (Hb 10-13 g/dl) szenvedő betegekre kell korlátozni, akiknél az előzetes autológ véradási program nem áll rendelkezésre, és a vérveszteség várható mértéke közepes (900-1800 ml) a műtét során. 2

4.2 Adagolás és alkalmazás A Retacrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. Adagolás Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. Az elérendő hemoglobinkoncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a hemoglobinkoncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin célkoncentráció felső határát nem szabad túllépni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Retacrit-ot a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Retacrit legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). 3

Hemodializált gyermekbetegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente 3-szor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni legalább négyhetes időközönként, a kívánt cél eléréséig. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között. Általában a 30 ttkg alatti gyermekeknek és serdülőknek nagyobb fenntartó dózisra van szükségük, mint a felnőtteknek és a 30 kg feletti gyermekeknek. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során. Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva) Testtömeg (kg) Medián érték Szokásos fenntartó dózis <10 100 75-150 10-30 75 60-150 >30 33 30-100 A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobinszintje magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő adagban elosztva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: A fenntartó fázis alatt a Retacrit vagy hetente 3-szor adható, vagy subcutan alkalmazás esetén hetente egyszer, illetve kéthetenként egyszer. A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően be kell állítani, a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé. A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer 240 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 20 000 NE), illetve a kéthetente egyszer 480 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 40 000 NE). Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció 10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Retacrit-ot subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. 4

A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Retacrit legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A Retacrit-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként a Retacrit-ot hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. Ha a hemoglobinszint növekedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint 1 g/dl ( 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3 szor 300 NE/kg. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint <1 g/dl-rel (<0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: 5

150 NE/kg 3-szor hetente vagy 450 NE/kg 1-szer hetente 4 héten át Reticulocytaszám-növekedés 40 000/μl vagy Hb-szint-emelkedés 1 g/dl Reticulocytaszám-növekedés < 40 000/μl és Hb-szint-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték (10-12 g/dl) 300 NE/kg Hetente 3-szor négy héten át Reticulocytaszám-növekedés 40 000/μl vagy Hb-szint-emelkedés 1 g/dl Reticulocytaszám-növekedés < 40 000/μl és Hb-szint-emelkedés < 1 g/dl Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell. Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme >2 g/dl (>1,25 mmol/l) havonta, a Retacrit adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl-re (7,5 mmol/l) vagy az alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Retacrit adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Retacrit készítményt intravénásan kell alkalmazni. Véradás esetén a Retacrit a véradási eljárás befejezése után adandó be. Kezelés megszakítása Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen 4 egységnyi vér levétele szükséges, 600 NE/testtömeg-kilogramm Retacrit-tal kell kezelni hetente 2-szer, 3 héten át a műtét előtt. Ajánlatos, hogy minden Retacrit-tal kezelt beteg kellő vaspótlást kapjon (pl. naponta 200 mg elemi vas szájon át) a kezelés idején. A vas pótlását a lehető legkorábban el kell kezdeni, akár több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Retacrit-terápia elkezdése előtt magas vasraktárakat érjünk el. 6

Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Retacrit-ot subcutan kell alkalmazni. A műtét előtt három héten keresztül, heti egy alkalommal (a műtétet megelőző 21., 14. és 7. napon) és a műtét napján (a nulladik napon) 600 NE/testtömeg-kilogramm/nap adagot kell alkalmazni. Abban az esetben, ha a műtét előtti időt három hétnél rövidebb időre kell csökkenteni, a műtétet megelőző 10, egymást követő napon keresztül, a műtét napján és közvetlenül a műtét után 4 napon keresztül 300 NE/testtömeg-kilogramm/nap adagot kell beadni a betegnek. Abban az esetben, ha a preoperatív periódusban végzett hematológiai vizsgálat során a hemoglobin szintje eléri vagy meghaladja a 15 g/dl-t, fel kell függeszteni a Retacrit adagolását és nem szabad további adagokat adni. A vashiányt a Retacrit-kezelés megkezdése előtt kezelni kell. Emellett minden beteg megfelelő vaspótlást kell kapjon a Retacrit-kezelés alatt (pl. 200 mg/nap elemi vasat orálisan). Amennyiben lehetséges, a megfelelő vastartalék elérése érdekében a vas pótlását a Retacrit-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni. Az alkalmazás módja Intravénás injekció Az adag beadásának időtartama legalább 1-5 perc kell legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml 9 mg/ml nátrium-klorid (0,9%) injekciós oldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik influenzaszerű tünetekkel reagálnak a kezelésre. A Retacrit készítményt nem szabad intravénás infúzióban alkalmazni. A Retacrit készítményt nem szabad más gyógyszerekkel keverni (lásd 6.2 pont). Subcutan injekció Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Retacrit-ot vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az autológ vér hozamának növelése javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Nagy, elektív, ortopédiai műtétnél történő alkalmazás esetén: súlyos coronaria, perifériás artériás, carotis vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, beleértve a nemrégiben myocardialis infarctuson vagy cerebrovascularis történésen átesett betegeket. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus 7

profilaxisban. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Retacrit készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Retacrit-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Retacrit készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Retacrit készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Retacrit-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents ESA) nyomonkövethetőségének javítása érdekében a rendelt ESA nevét pontosan fel kell jegyezni (vagy: meg kell jelölni) a beteg kartonján. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek Azoknál a betegeknél, akiknél nagy, elektív, ortopédiai műtétet terveznek, az anaemia okát ki kell deríteni és kezelni kell, ha lehetséges még a Retacrit-kezelés megkezdése előtt. A thromboticus események kockázatot jelenthetnek ebben a betegpopulációban, ezért a kockázat előfordulásának a lehetőségét a kezelés előnyével szemben körültekintően kell mérlegelni. A betegeket megfelelő antithromboticus profilaxisban kell részesíteni, mert az operált betegeknél thromboticus és vascularis események fordulhatnak elő, különösen akkor, ha cardiovascularis alapbetegségük van. Emellett fokozott elővigyázatosság szükséges a mélyvénás thrombosisra hajlamos betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél az kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, annak lehetőségét, 8

hogy a Retacrit-kezelés a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának fokozott kockázatával társulhat, nem lehet kizárni. Ezért a készítmény alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás, a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Retacrit-tal kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Retacrit-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Retacrit dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik az epoetint hosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1 pont), így náluk az epoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszintet rendszeresen monitorozni kell. Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B 12 -vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B 12 -vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Retacrit-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum 9

káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Retacrit-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Retacrit-tal végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú dagnat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más erythropoesis-stimuláló szerek (ESA) alkalmazásakor a következőket tapasztalták: rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az 10

olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az eritropoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Következésképpen az eritropoetin terhesség vagy szoptatás esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Retacrit nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Retacrit-tal kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathia-szerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Légúti pangásról, többek között a felső légutak vérbőségéről, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték. 11

Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetin-kezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok az indikációtól függően különbözőek lehetnek. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Gyógyszer okozta mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon ritka Thrombocytosis (lásd 4.4 pont) betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Antitest-mediált erythroblastopenia (PRCA) Immunrendszeri betegségek és Ritka Túlérzékenységi reakció tünetek Nagyon ritka Anaphylaxiás reakció Szédülés (krónikus veseelégtelenségben Nagyon gyakori szenvedő betegek) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás (daganatos betegek) Stroke Gyakori Szédülés (daganatos betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Nem gyakori Cerebralis haemorrhagia Cerebralis infarctus Nem ismert gyakoriságú Hypertoniás encephalopathia Tranziens ischaemiás attack Szembetegségek és szemészeti Nem ismert gyakoriságú Retina-trombózis tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Myocardialis infarctus Myocardialis ischaemia Mélyvénás thrombosis (daganatos betegek) Vérnyomásemelkedés Aneurysma Artériás thrombosis Mélyvénás thrombosis (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hypertoniás krízis Tüdőembólia (daganatos betegek) Nem gyakori Légúti pangás 12

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert gyakoriságú Gyakori Nagyon ritka Nem ismert gyakoriságú Tüdőembólia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Nem specifikus bőriütés Angiooedema Viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Ízületi fájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Izületi fájdalom (daganatos betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Vérrögképződés művesekezelést végző készülékben. Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont Általános jellemzők). Sebészeti betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. 13

Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a Retacrit-kezelés megnöveli a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának kockázatát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Retacrit hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosav-szekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59 Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3 H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Két vizsgálatban, melyekben az eritropoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők 14

elérték a protokoll szerinti hemoglobin-megvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban). Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332, szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895, szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000, daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének, és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok meta-analízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában 15

részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4038, olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 16

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát 20 Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (ph-beállításhoz) Sósav (ph-beállításhoz) 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on). 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 0,3 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; 17

a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/431/001 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/002 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/026 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/027 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 15 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 18

1. A GYÓGYSZER NEVE Retacrit 2000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,6 ml injekciós oldat 2000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz. előállítva. Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,30 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelése felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél: o Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). o Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igény csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Retacrit alkalmazható az autológ vér hozamának növelésére autológ véradási programban résztvevő betegek esetében. Az utóbbi javallatban való alkalmazását mérlegelni kell a jelentett thromboemboliás események kockázatának figyelembevételével. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akik nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). A Retacrit alkalmazható az allogén vértranszfúzió expozíció csökkentésére, nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt olyan felnőtt, nem vashiányos betegek esetében, akik a transzfúzió komplikációi szempontjából fokozott felismert kockázattal rendelkeznek. A készítmény alkalmazását olyan közepesen súlyos anaemiában (Hb 10-13 g/dl) szenvedő betegekre kell korlátozni, akiknél az előzetes autológ véradási program nem áll rendelkezésre, és a vérveszteség várható mértéke közepes (900-1800 ml) a műtét során. 19

4.2 Adagolás és alkalmazás A Retacrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. Adagolás Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. Az elérendő hemoglobinkoncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a hemoglobinkoncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin célkoncentráció felső határát nem szabad túllépni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Retacrit-ot a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Retacrit legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). 20