SZET ISTVÁ EGYETEM ÁLLATVSTUDMÁYI KA KÉMIAI TASZÉK Alkaloidszármazékok és -heterociklusok szitézise Tézisek Készítette: Pilipecz Mihály Viktor okleveles vegyész Témavezetők: Dr. emes Péter egyetemi taár Dr. Scheiber Pál egyetemi taár Eötvös Lorád Tudomáyegyetem, Kémia Doktori Iskola, Szitetikus kémia, ayagtudomáy, és biomolekuláris kémia doktori program Készült: Szet Istvá Egyetem, Állatorvostudomáyi Kar, Kémiai Taszéké 009
1. 1. Bevezetés, célkitűzés A természetbe számos pirrolizidi-, idolizidi- és kiolizidivázas alkaloid fordul elő. Többségük figyelemreméltó biológiai aktivitással redelkezik gyakori közöttük a redkívül toxikus vegyület, de egyúttal több forgalomba levő fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkető, sőt leukémia ellees szerek is a hatóayagát képezik. Általába csak ige kis meyiségbe fordulak elő a természetbe, és ez esetekét szerkezetük, illetve biológiai aktivitásuk behatóbb taulmáyozását is hátráltatja. A 167B toxit például először egy paamai béka bőrváladékából mutatták ki 1987-be, de csekély meyisége miatt gyakorlatilag csak GC-MS aalízist tudtak végezi róla. Az atikolierg hatású epiquiamidot 003-ba izolálták - 183 békából midössze 40 µg (!) alkaloidot sikerült kiyeri. edkívül erős fiziológiai hatásuk mellett jeletőségüket fokozza az a felismerés is, hogy poteciális modellvegyületek lehetek a euromuszkuláris igerületátvitel taulmáyozásába. Érthető, hogy szerte a világo számos kutatócsoport foglalkozik racioális szitézisük kidolgozásával, amely természetvédelmi és farmakológiai szempotból egyarát idokolt. A doktori mukám tematikailag a fetiekbe bemutatott tudomáyterülethez kapcsolódik, amelyet a Szet Istvá Egyetem Állatorvos-tudomáyi Karáak Kémiai Taszéké végeztem. Megtervezése sorá célul tűztük ki olya új, verseyképes szitézisstratégiák kidolgozását, amelyek felhaszálják a push-pull típusú alkéek, elsősorba itroeamiok fokozott reakciókészségébe rejlő preparatív lehetőségeket, és racioális, rövid reakciósoroko át elvezetek az alkaloid-molekulák alapvázához. Mukámat három fő részterületre összpotosult, amelyekbe a itroeamiok karboil-vegyületekkel, illetve telítetle savkloridokkal végbemeő, dötőe új gyűrűs vegyületeket eredméyező reakcióit, valamit a kapott új vegyületek redukciós átalakításait vizsgáltam.
1. itroeamiok reakciói külöböző karboil-vegyületekkel A -itrometilé-pirrolidi (1a) készségese reagál olya a-d aldehidekkel, amelyek az α széatomo még egy oxocsoportot tartalmazak. A katalizátor élkül lejátszódó ukleofil addíció már szobahőmérséklete is kitűő termeléssel adja a jól kristályosodó, köye kezelhető 3a-d termékeket. Az 1b,c itroeamiok a,b karboil-vegyületekkel az aalóg 3e-h vegyületeket adták. Feil-glioxállal (c) viszot a ciklusos 4a,b termékek keletkeztek (1. ábra). 4 a b 3 1. ábra 3 ( ) ( ) ( ) a 1 EtAc EtAc b Et 1 c 1 d Me 1 e 1 f Et a 1 a g 3 3a-h 4a,b b b Et h Et 3 c 3 c d Me ihidrit (5) választva reakcióparterek hasoló gyűrűzáródás met végbe, amely a 6a-c heterocilusokat eredméyezte. Az alloxá (7) viszot csak -itrometilé-pirrolidial (1a) adott izolálható terméket (. ábra). Ebbe az esetbe ciklizáció em törtét, a reakció terméke a 8 addukt lett.. ábra 8 EtAc = 1 7 EtAc = 1,,3 1a A ciklizációt a 3c,d primer adduktok esetébe is ki tudtuk váltai, ha alkoholos oldatukat sav jelelétébe forraltuk (3. ábra). Ilye körülméyek között a agyo gyorsa lejátszódó reakció a 9a-e biciklusos termékeket adta. A reakció érdekessége, hogy a reakcióközegkét haszált alkohol ukleofil támadókét lépett fel, és így a termékbe a itrocsoport melletti széatomhoz egy - az alkalmazott alkoholak megfelelő - alkoxi-csoport kapcsolódik. 5 6a-c 3
3 c d Me 3c,d 9a-e 9 a Me b Et c i Pr d Me Me e Me Et 3. ábra A reakciókörülméyek alkalmas megváltoztatásával sikerült izoláluk a 11 itermediert, amely sósavval forralva a 9a pirrolizi-származékot adta (4. ábra). Ez a kísérleti eredméy alátámasztotta azt a feltevésüket, hogy a reakció sorá 10 karbokatio keletkezik, amely még a gyűrűzárás előtt reagál ukleofilekkel., 0 o C - Me C 3 T C 3 3c 10 11 9a 4. ábra A sósavból származó kloridio, illetve feol is működhet ukleofil támadókét, amelyek eredméyekét a 1, illetve a 13 vegyületeket állítottuk elő (5. ábra). TFE Cl Cl 13 3c 1 5. ábra 6b,c ihidriel képzett adduktokat metaolba, sósav jelelétébe forralva a metilezés szité lejátszódott és a 14a,b vegyületek keletkeztek (6. ábra). ( ), Me ( ) Me = 1, 6b,c 14a,b 6. ábra 4
. itroeamiok [33] ciklizációs reakciói α,β-telítetle savkloridokkal Változatos idolizidi, kiolizidi és aza-azulé vázas vegyületeket állítottuk elő α,β-telítetle savkloridok és itroeamiok között lejátszódó ciklizációkkal. Az 1a-c itroeamiok akrilsavkloriddal (15a) katalizátor élkül, szobahőmérséklete is készségese reagáltak, a 16-19, termékeket szolgáltatva (7. ábra). Ez főkét az akrilsavklorid agyfokú reaktivitásával magyarázható, ugyais bármely más, hosszabb szélácú savklorid esetébe azoos körülméyek között em kaptuk számottevő meyiségű terméket. Elfogadható mértékű koverzió elérése érdekébe szükséges volt tehát egy megfelelő bázis alkalmazása. = 1 16 1a-b 15a Cl = 17 = 3 18 19 7. ábra Modellreakcióak a -itrometilé-pirrolido (1a) és a krotosavklorid (15a) reakcióját választottuk, a koverziót és a szelektivitást pedig vékoyrétegkromatográfiás vizsgálattal követtük yomo. Sokféle vegyület tesztelése utá a legjobb katalizátorak a La() 3, illetve külöböző M C 3 karboátok (M = Ca, Ba, Li, Mg) bizoyultak, de hatásos volt a LiF, LiAc, és a Mg(Ac) is. Ártalmatlasága miatt célszerű volt a kalcium-karboát alkalmazása. Metakrilsavklorid (15b) és krotosavklorid (15c), illetve az 1a-c itroeamiok közötti lejátszódó reakciókkal sikerese állítottuk elő a külöböző gyűrűtagszámú 0- - heterociklusokat (8. ábra). A 1 yílt lácú vegyületet melléktermékkét izoláltuk. 5
( ) Cl =1 0 C C 3 1 0 b Me c Me 1a-c 15 b Me c Me = * * b Me c Me d Me c, d a, b 8. ábra A reakciók sorá érdekes kettős kötés átredeződést tapasztaltuk, amelyet a Mucsi és mukatársai által 007-be bevezett amiditás értékekkel értelmeztük. 3. Eamioitrliek [33] ciklizációs reakciói α,β-telítetle savkloridokkal A itroeamiok mellett külöböző eamioitrilekkel is megvizsgáltuk a telítetle karbosavkloridok reakcióját. A 3 eamioitril 15a-c savkloridokkal a 5a-c várt gyűrűs vegyületeket eredméyezte, de 6a,b yílt lácú formákat is izoláltuk (9. ábra). 3 C 15a-c C 5 C 6 a b Me c Me b c Me 9. ábra A 7 yílt lácú eamioitril akrilsavkloriddal (15a) és krotosavkloriddal (15c) reagáltatva a 8a,b -piperido-származékokat állítottuk elő (10. ábra). 7 C 15a,c C 8 a b Me 10. ábra 6
A 8 izokiolivázas eamioitril BaC 3 vagy La() 3 jelelétébe készségese reagált a em aromás 15a-c α,β-telítetle savkloridokkal a 9a-c 3,4-dihidro--piridookat eredméyezve. Ezzel szembe fahéjsavkloriddal (15d) C-acilezés játszódott le, miközbe a 30 bezokiolizi-származék keletkezett (11. ábra). p-metoxi-fahéjsavkloriddal reagáltatva az aalóg 3 terméket kaptuk, amelyet két lépésbe, a 31 ketoo keresztül sikerült ciklizációs reakcióba vii. 3 C 1 5 a - c L a ( ) 3 / M e C r t 3 C 3 C C 9 a b Me c Me 3 C 8 C 1 5 d 3 C L a ( ) 3 / M e C r t 3 C 3 0 C 3 C Cl p i r i d i r t, 9 6 h 3 C 3 C C 3 C 3 1 3 C C s C 3 / M e r e f l u x, 4 h C 3 3 C C 3 11. ábra 3.5. edukciós átalakítások Az előállított telítetle itrolaktámok ideális kiidulási ayagai külöböző redukciós átalakításokak, hisze három redukálható molekularészletet kettős kötést, laktám-, illetve itrocsoportot - tartalmazak. E reakciók számos, változatos szerkezetű vegyületet eredméyezek. 7
Külöböző redukciós módszereket alkalmaztuk. Katalitikus hidrogéezéssel, más és más katalizátorokat haszálva a 17 itrolaktámból a 33-37 vegyületeket sikerült előállítauk (1. ábra). Pd/ /Me Pd/ /Ac 17 aey-i Pt/ /Me 33 Pd/ /Me 34 35 36 37 1. ábra A 35 amio-laktámból lítium-alumíium-hidrides redukcióval előállítottuk a 38 amit, amelyek irodalomból ismert acilezésével előállítható a 39 C(1)-epiepiquiamid (13. ábra). 7 8 6 LiAl 4 AcCl 9 4 9a 3 1 35 38 39 C 3 13. ábra A ed-al felhaszálásával végzett redukció eredméye a 40 azetidi-származék lett, amely ismereteik szerit eddig még le em írt új gyűrűredszert tartalmaz. Ezt a vegyületet acilezve előállítottuk a 41 származékát is. 3 C 40 41 14. ábra Egyéb redukciós módszerek (ó/sósav, ab 4 /aey-ikkel, ab 4 /icl ) alkalmazásával a 15. ábrá látható 4-45 vegyületeket állítottuk elő. 8
15. ábra 4 43 44 45 3.6. Új eredméyek - Új és hatékoy eljárást dolgoztuk ki változatos pirrolizidi-, idolizidi-, illetve aza-azulé vázas vegyületek szitézisére. Mid a itroeamiok és di-, illetve trikarboil-vegyületek, mid a push-pull alkéek és az α,β-telítetle karbosavkloridok között lejátszódó reakciókat sikerrel optimalizáltuk és alkalmaztuk őket külöböző -heterociklusok szitéziséhez. - Az így yert vegyületeik redukciója további új, bioaktív molekulák egyszerű úto törtéő előállítását tette lehetővé. - Előállítottuk az 1-amio-oktahidro-kiolizi-4-ot, amelyek irodalomba leírt acetilezésével a természetbe csak ige kis meyiségbe előforduló, de erőteljes biológiai hatással redelkező epiquiamid C(1)-epimerjét lehet előállítai. - Előállítottuk egy, eddigi ismereteik szerit új gyűrűredszert tartalmazó azetidiszármazékot, amelyek acetilezett származékát is izoláltuk és azoosítottuk. 9