!HU0000077T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 779890 (22) A bejelentés napja: 0. 02. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 00779890 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 17231 A1 0.. 13. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 17231 B1 09. 11. 04. (1) Int. Cl.: C07D / (06.01) C07D 211/02 (06.01) C07D 211/26 (06.01) C07F 7/ (06.01) C07D 213/38 (06.01) C07D 213/3 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 00938 PCT/EP 0/001676 () Elsõbbségi adatok: 004799 04. 03. 02. EP 874 P 04. 07. 06. US (72) Feltalálók: GRAF, Claus-Dieter, 6926 Frankfurt am Main (DE); TAPPERTZHOFEN, Christoph, D-6926 Frankfurt am Main (DE); SLEDESKI, Adam, W., Belle Mead, NJ 0802 (US) (73) Jogosult: Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater, New Jersey 08807 (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Eljárás triptázinhibitorok elõállítására HU 007 7 T2 A leírás terjedelme 34 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány triptázinhibitorokként hasznos vegyületek elõállítási eljárásaira, az ilyen vegyületek elõállítására használható intermedierekre, az ilyen intermedierek elõállítási eljárásaira, valamint az intermediereknek a vegyületek elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. A találmány háttere A hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok, különösen az asztma, növekvõ közegészségügyi problémát jelentenek. Az asztmát gyakran a légcsõ és a hörgõk immunospecifikus allergénekre és generalizált kémiai vagy fizikai ingerekre mutatott túlérzékenységének progresszív fejlõdésével jellemzik, ami krónikus gyulladás kialakulásához vezet. IgE receptorokat, leginkább hízósejteket és bazofileket tartalmazó leukociták vannak jelen az epitéliumban és a hörgõk ez alatt fekvõ simaizom szöveteiben. Ezeket a leukocitákat elõször aktiválja a specifikus belélegzett antigének IgE receptorokhoz való kötõdése, majd számos kémiai közvetítõanyagot szabadítanak fel. Így például a hízósejtek degranulációja proteoglikánok, peroxidáz, arilszulfatáz B, kimáz és triptáz felszabadulásához vezet, ami a kishörgõk összeszûkülését eredményezi. A triptázt a hízósejt kiválasztógranulái tárolják, és ez az emberi hízósejtek fõ kiválasztó proteáza. A triptáz sokféle biológiai folyamatban részt vesz, beleértve az értágító és hörgõelernyesztõ neuropeptidek degradálását (Caughey és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, 133 137. oldal; Franconi és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, 947 91. oldal; és Tam és társai, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, 27 32. oldal) és a hörgõknek a hisztaminra mutatott érzékenységét (Sekizawa és társai, J. Clin. Invest., 1989, 83, 17 179. oldal). Emiatt a triptázinhibitorokat hasznos gyulladáscsökkentõ szereknek tekintik (K. Rice, P. A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, 463 474. oldal), különösen krónikus asztma kezelésére (M. Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, 311 317. oldal), és hasznos lehet allergiás nátha (S. J. Wilson és társai, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 2 227. oldal), gyulladásos bélbetegség (S. C. Bischoff és társai, Histopathology, 1996, 28, 1 13. oldal), pikkelysömör (A. Naukkarinen és társai, Arch. Dermatol. Res., 1993, 28, 341 346. oldal), kötõhártya-gyulladás (A. A: Irani és társai, J. Allergy Clin., Immunol., 1990, 86, 34. oldal), atópiás bõrgyulladás (A. Jarvikallio és társai, Br. J. Dermatol., 1997, 136, 871 877. oldal), reumatoid artritisz (L. C. Tetlow és társai, Ann. Rheum. Dis., 1998, 4, 49. oldal), oszteoartritisz (M. G: Buckley és társai, J. Pathol., 1998, 186, 67 74. oldal), köszvényes artritisz, reumatoid spondilitisz és az ízületi porc roncsolódásával járó betegségek kezelésére vagy megelõzésére. Ezen túlmenõen, a triptáz hatásos mitogénnek bizonyult fibroblasztok esetében, ami azt jelzi, hogy szerepe van az asztmában és az intersticiális tüdõbetegségekben fellépõ tüdõfibrózisban (Ruoss és társai, J. Clin. Invest., 1991, 88, 493 499. oldal). Ezért a triptázinhibitorokat hasznosnak tekintik fibrotikus állapotok kezelésére vagy megelõzésére (J. A: 1 2 3 4 0 Cairns, A. F. Walls, J. Clin. Invest, 1997, 99, 1313 1321. oldal), mint amilyen például a fibrózis, szkleroderma, tüdõfibrózis, májcirrózis, miokardiális fibrózis, neurofibrómák és hipertrófiás hegek. Ezenkívül a triptázinhibitorok hasznosnak tekinthetõk miokardiális infarktus, stroke, angina és az ateroszklerotikus plakk repedése egyéb következményeinek kezelésében vagy megelõzésében (M, Jeziorska és társai, J. Pathol., 1997, 182, 11 122. oldal). Azt is felfedezték, hogy a triptáz aktiválja a prosztromelizint, ami viszont aktiválja a kollagenázt, ezáltal beindítva a porc, illetve a periodontális kötõszövet roncsolódását. Ezért tehát a triptázinhibitorokat hasznosnak tekintik artritisz, periodontális betegség, diabéteszes retinopátia és tumornövekedés kezelésére vagy megelõzésére (W. J. Beil és társai, Exp. Hematol, 1998, 26, 18 169. oldal). A triptázinhibitorok hasznosnak tekinthetõk továbbá anafilaxis (L. B. Schwarz és társai, J. Clin. Invest., 199, 96, 2702 27. oldal), sclerosis multiplex [M. Steinhoff és társai, Nat. Med. (N. Y.), 00, 6, 11 18. oldal], peptikus fekélyek és szincitiális vírusfertõzések (RSV) kezelésére. Az (I) általános képletû vegyületeket: I mint hasznos triptázinhibitorokat, leírták például a WO 01/90 és WO 04/0884 számú iratokban (PCT/US03/063 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés). Az (I) általános képletû vegyületek elõállítási eljárásait is leírták ezeken az irodalmi helyeken, de ezeknek az eljárásoknak lényeges hátrányai és veszélyei vannak, különösen, ha ipari méretekben kívánják elõállítani az (I) általános képletû vegyületeket. A jelen találmány olyan elõnyös, az (I) általános képletû vegyület elõállítására alkalmas eljárásokat kínál, melyek lehetõvé teszik az irodalomból ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölését és veszélyeinek elkerülését. A találmány összefoglalása A jelen találmány tárgya eljárások (I) általános képletû vegyületek és sói I 2
elõállítására, a képletben R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport; és R 2 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigénés/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-aminocsoport. A találmány kiterjed az (I) általános képletû vegyületek elõállítására használható intermedierekre, az ilyen intermedierek elõállítási eljárásaira és az intermediereknek a vegyületek elõállítására történõ alkalmazására. A találmány részletes leírása A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletû vegyület 1 2 3 nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigénés/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-aminocsoport; oly módon, hogy a) egy (II) általános képletû fenil-etinil-szilán-vegyületet II G jelentése trimetil-szilil¹, trietil-szilil¹, triizopropil-szililvagy dimetil-terc-butil-szilil-csoport, és R 2 jelentése a fentiekben definiált R 2, vagy annak védett származéka vagy prekurzorcsoportja, egy oldószerben, például alifás alkoholban vagy egy alifás alkohol és egy éter, például metanol elegyében vagy metanol és tetrahidrofurán elegyében alkálifémhidroxiddal, ¹karbonáttal vagy ¹alkoholáttal vagy egy alkáliföldfém-alkoholáttal kezelünk, és így egy (III) általános képletû fenil-etin oldatát kapjuk; I 4 és III b) a kapott fenil-etin-oldatot (IV) általános képletû vegyülettel vegyítjük, vagy sói elõállítására, a képletben R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport; és R 2 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, 0 IV X jelentése bróm- vagy jódatom; R 1 jelentése a fent definiált R 1 vagy annak védett származéka vagy prekurzorcsoportja, és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; homogén palládiumkatalizátor, rézsó és egy gátolt amin jelenlétében, oldószerben, például éterben vagy éter és alifás alkohol, például tetrahidrofurán elegyé- 3
ben, vagy tetrahidrofurán és metanol elegyében, és így (V) általános képletû védett vegyületet kapunk, V R 1 és R 2 jelentése a fenti R 1, illetve R 2 vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja, és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy sója. A találmány ezen elsõ aspektusa különösen olyan esetekre vonatkozik, G jelentése trimetil-szililcsoport és/vagy X jelentése brómatom, és/vagy a homogén palládiumkatalizátor palládium(ii)-bisz(trifenilfoszfin)-klorid, és/vagy a rézsó réz(i)-jodid, és/vagy a gátolt amin trietil-amin. Ezen elsõ aspektus speciális változata szerint az (V) képletû védett vegyületrõl eltávolítjuk a terc-butoxikarbonil-csoportot, és adott esetben eltávolítjuk bármelyik másik védõcsoportot és/vagy standard eljárással átalakítjuk az R 1 és/vagy R 2 csoportban jelen levõ prekurzorcsoportokat (V) képletû vegyületté, oldószerben, például alifás alkoholban vagy éterben, és így (I) képletû vegyületet vagy sóját kapjuk. Ezen elsõ aspektus egy további speciális megvalósítása szerint az (V) képletû védett vegyületrõl eltávolítjuk a terc-butoxi-karbonil-csoportot, különösen az olyan vegyületrõl, R 1 és R 2 jelentése R 1, illetve R 2, sav, különösen fiziológiailag elfogadható sav, például metánszulfonsav jelenlétében, oldószerben, például alifás alkoholban vagy éterben, például izopropanolban, és így (I) képletû vegyületet vagy sóját kapjuk. A jelen találmány második aspektusa 4¹[3¹(aminometil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]-piperidin, azaz a (Ia) képletû vegyület Ia vagy sója elõállítására vonatkozik oly módon, hogy a) egy (IIa) képletû 2¹fluor-fenil-etinil-szilil-vegyületet IIa 1 2 3 4 0 G jelentése trimetil-szilil¹, trietil-szilil¹, triizopropilszilil- vagy dimetil-terc-butil-szilil-csoport, oldószerben, például alifás alkoholban vagy alifás alkohol és éter elegyében, például metanolban, vagy metanol és tetrahidrofurán elegyében alkálifém-hidroxiddal, ¹karbonáttal vagy ¹alkoholáttal vagy alkáliföldfém-alkoholáttal, például kálium-karbonát metanolos elegyével kezeljük, és így 2¹fluor-fenil-etin-oldatot kapunk; és b) a kapott 2¹fluor-fenil-etin-oldatot (IVa) képletû vegyülettel egyesítjük: IVa X jelentése bróm- vagy jódatom, és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, homogén palládiumkatalizátor, rézsó és egy gátolt amin jelenlétében, oldószerben, például éterben vagy éter és alifás alkohol elegyében, például tetrahidrofuránban, vagy tetrahidrofurán és metanol elegyében, és így (Va) képletû 4¹[3¹(tercbutoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]-piperidint kapunk: Va Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport. A találmány második aspektusának különleges megvalósítását jelentik azok az esetek, G jelentése trimetil-szilil-csoport, és/vagy X jelentése brómatom, és/vagy a homogén palládiumkatalizátor palládium(ii)- bisz(trifenil-foszfin)-klorid, és/vagy a rézsó réz(i)-jodid, és/vagy a gátolt amin trietil-amin. Ezen második aspektus speciális megvalósítása szerint az (Va) képletû 4¹[3¹(terc-butoxi-karbonil- amino-metil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]- piperidinrõl eltávolítjuk a terc-butoxi-karbonil-csoportot egy oldószerben, és így az (Ia) képletû vegyületet vagy sóját kapjuk. Ezen második aspektus másik speciális esete, amikor az (Va) képletû 4¹[3¹(terc-butoxi- karbonil-amino-metil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2- furanoil]-piperidinrõl eltávolítjuk a terc-butoxi-karbonilcsoportot egy sav, különösen egy fiziológiailag elfogadható sav, például metánszulfonsav jelenlétében, oldószerben, például alifás alkoholban vagy éterben, például izopropanolban, és így kapjuk az (Ia) képletû vegyületet vagy sóját, például a 4¹[3¹(amino-metil)-fenil]- 1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]-piperidin metánszulfonsavsóját. 4
A jelen találmány harmadik aspektusa (IV) általános képletû vegyület elõállítása: b) Az ¹bróm-2-furán-karbonsav vagy ¹jód-2-furán-karbonsav aktivált formáját egyesítjük egy (VI) általános képletû vegyülettel IV nitrogén¹, oxigén és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûheteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)- amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és X jelentése bróm- vagy jódatom; oly módon, hogy a) -bróm-2-furán-karbonsavat vagy ¹jód-2-furánkarbonsavat aktiválunk oly módon, hogy például aktivált savszármazékká alakítjuk, amelyet in situ állíthatunk elõ vagy izolálhatunk például savhalogenidként, különösen savkloridként, aktív észterként vagy anhidridként vagy vegyes anhidridként, például halogénezõszerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal történõ kezeléssel, oldószerben, például szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, például toluolban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül 1 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, például az oldószer refluxhõmérsékletén, vagy alkil-klór-karbonáttal például etil-klór-karbonáttal vagy izobutil-klór-karbonáttal és egy bázissal, például trietil-aminnal történõ kezeléssel, oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy éterben, például tetrahidrofuránban, körülbelül C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, vagy olyan kondenzálószerrel történõ kezeléssel, melyet szokásosan használnak a peptidkémiában amidkötések képzésére, például karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy diizopropil-karbodiimiddel vagy karbonil-diazollal, például karbonil-diimidazollal vagy O¹((ciano-(etoxikarbonil)-metilén)-amino)¹N,N,N,N -tetrametilurónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) vagy propil-foszfonsavanhidriddel, adott esetben segédanyag, például 1¹hidroxi-benzo-triazol jelenlétében, oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy éterben vagy amidban, például tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így ¹bróm-2-furán-karbonsav vagy ¹jód-2-furán-karbonsav aktivált formáját kapjuk, például ¹bróm-2-furoil-kloridot vagy ¹jód-2-furoilklroidot, mely aktivált formájú oldat, például toluolos oldat formájában kaphatjuk és használhatjuk fel a továbbiakban; és 1 2 3 4 0 VI R 1 jelentése a (IV) képletnél megadott, és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, oldószerben, például szénhidrogénben, klórozott szénhidrogénben vagy éterben, például toluolban vagy diklór-metánban, adott esetben bázis, például tercier amin, például trietilamin jelenlétében. Ezen harmadik aspektus további változata X helyén brómatomot tartalmazó (IV) képletû vegyület, azaz (IVb) képletû vegyület elõállítására vonatkozik: IVb R 1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; oly módon, hogy a) ¹bróm-2-furán-karbonsavat aktiválva ¹bróm-2- furán-karbonsav aktivált formáját kapjuk; és b) az ¹bróm-2-furán-karbonsav aktivált formáját vegyítjük egy (VI) képletû vegyülettel oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, a jelen találmány szerinti harmadik aspektus valamennyi korábban említett magyarázata erre a változatra is vonatkozik. Így például az ¹bróm-2-furán-karbonsavat refluxáló toluolban történõ tionil-kloridos kezeléssel aktiválva kapjuk az ¹bróm-2-furoil-klorid toluolos oldatát, melyet ezután (VI) képletû vegyülettel reagáltatunk bázis, például tercier amin jelenlétében toluolban vagy diklórmetánban.
A jelen találmány negyedik aspektusa R 1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletû vegyület, azaz (IVa) képletû vegyület elõállítására vonatkozik: IVa X jelentése bróm- vagy jódatom; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; oly módon, hogy a) ¹bróm-2-furán-karbonsavat vagy ¹jód-2-furánkarbonsavat aktiválunk például úgy, hogy átalakítjuk aktivált savszármazékká, melyet in situ állíthatunk elõ vagy izolálhatunk például savhalogenidként, különösen savkloridként, aktív észterként vagy anhidridként vagy vegyes anhidridként, például halogénezõszerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal történõ kezeléssel oldószerben, például szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, például toluolban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül 1 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, például az oldószer refluxhõmérsékletén, vagy alkil-klórkarbonáttal, például etil-klór-karbonáttal vagy izobutilklór-karbonáttal és egy bázissal, például trietil-aminnal történõ kezeléssel, oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy éterben, például tetrahidrofuránban, körülbelül C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, vagy a peptidkémiában az amidkötések képzésére szokásosan alkalmazott kondenzálószerrel, például karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy diizopropil-karbodiimiddel vagy karbonil-diazollal, például karbonil-diimidazollal vagy O¹((ciano-(etoxikarbonil)-metilén)-amino)¹N,N,N,N -tetrametil-uróniumtetrafluor-boráttal (TOTU) vagy propil-foszfonsavanhidriddel történõ kezeléssel, adott esetben segédanyag, például 1¹hidroxi-benzo-triazol jelenlétében, például oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy éterben vagy amidban, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így az ¹bróm-2-furán-karbonsav vagy ¹jód-2-furán-karbonsav aktivált formáját kapjuk, például ¹bróm-2-furoil-kloridot vagy ¹jód-2-furoil-kloridot, mely aktivált formájú oldat, például toluolos oldat formájában kaphatjuk és használhatjuk fel ezt követõen; és b) az ¹bróm-2-furán-karbonsav vagy ¹jód-2-furánkarbonsav aktivált formáját (VIa) képletû vegyülettel vegyítjük: 1 2 3 4 0 Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, oldószerben, például szénhidrogénben, klórozott szénhidrogénben vagy éterben, például toluolban vagy diklór-metánban, adott esetben bázis, például tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. Ezen negyedik aspektus speciális megvalósítási formája X helyén brómatomot tartalmazó (IVa) képletû vegyület, azaz (IVc) képletû vegyület elõállítására vonatkozik: IVc Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; oly módon, hogy a) az ¹bróm-2-furán-karbonsavat aktiválva az ¹bróm-2-furán-karbonsav aktivált formáját kapjuk, és b) az ¹bróm-2-furán-karbonsav aktivált formáját (VIa) képletû vegyülettel vegyítjük: VIa Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, a találmány negyedik aspektusával kapcsolatban korábban említett valamennyi magyarázat erre a speciális változatra is vonatkozik. Így például az ¹bróm-2-furán-karbonsavat aktiválhatjuk refluxáló toluolban történõ tionil-kloridos kezeléssel, és így ¹bróm-2-furoil-kloridot kapunk, elõnyösen toluolos oldat formájában, melyet ezután a (VI) képletû vegyülettel reagáltatunk bázis, például tercier amin jelenlétében toluolban vagy diklór-metánban. A jelen találmány ötödik aspektusa (VI) képletû vegyület vagy sója elõállítására vonatkozik: VIa VI R 1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, 1 8 szénatomos alkil¹, 3 szén- 6
atomos nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)- amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; oly módon, hogy a) egy (VII) képletû 3¹halo-benzil-amin-sót 1 X d) a (X) képletû hidroxi-piperidinil-benzil-amint vagy sóját koncentrált, nem oxidáló savval kezeljük körülbelül 70 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, majd meglúgosítva kapjuk a (XI) képletû olefint: VII 1,2-bisz(klór-dimetil-szilil)-etánnal kezelünk oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, bázis, például tercier amin, például trietil-amin jelenlétében, és így (VIII) képletû 1¹(3¹halo-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt kapunk: VIII b) a (VIII) képletû 1¹(3¹halo-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt oldószerben, például éterben, például tetrahidrofuránban kezelünk alkillítium-vegyülettel, például n¹butil-lítiummal, és 1¹benzil- 4-piperidonnal, körülbelül 80 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (IX) képletû alkoholt kapunk: 2 3 4 XI e) a (XI) képletû olefint di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, bázis, például alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így a (XII) képletû védett amint kapjuk: IX c) a (IX) képletû alkoholt savval, például szervetlen savval, például foszforsavval kezeljük oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, és így (X) képletû hidroxi-piperidinil-benzilamint kapunk a sav sójaként: 0 XII Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és a (IX), (X), (XI) és (XII) képletben Ph jelentése fenilcsoport, és a (VII) és (VIII) képletben X jelentése bróm- vagy jódatom, és a (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) és (XII) képletben R 1 jelentése a fenti (VI) képletnél megadott. Ennek az ötödik aspektusnak a speciális változata szerint X jelentése brómatom. 7
Ezen ötödik aspektus egy másik speciális megvalósítása szerint a (XII) képletû védett amint VI R 1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatomból megválasztott 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)- amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, oly módon, hogy a) egy (XIII) képletû 3¹(4¹piridil)-benzaldehidet XII Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, Ph jelentése fenilcsoport és R 1 jelentése a (VI) képletnél megadott, tovább kezeljük hidrogénnel körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, oldószerben, például alifás alkoholban vagy etil-acetátban, palládiumkatalizátor jelenlétében, szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav jelenlétében, és így (VI) képletû vegyületet kapunk: 1 2 XIII hidroxil-aminnal vagy hidroxil-amin-sóval kezelünk oldószerben, például alifás alkoholban, adott esetben bázis jelenlétében, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (XIV) képletû oximot vagy sóját kapjuk: VI R 1 jelentése a fenti (VI) képletnél megadott, és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, sója formájában, vagy kívánt esetben a (VI) képletû szabad vegyület formájában. A jelen találmány hatodik aspektusa (VI) képletû vegyület vagy sója elõállítási eljárására vonatkozik: 3 XIV b) a (XIV) képletû oximot vagy sóját hidrogénnel kezeljük körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 0 kpa¹ig terjedõ nyomáson, oldószerben, például poláros szerves oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül C¹tól körülbelül 0 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így a (XV) képletû 3¹(4¹piridil)-benzil-amint vagy sóját kapjuk: 4 0 XV c) a (XV) képletû 3¹(4¹piridil)-benzil-amint vagy sóját di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, bázis, például alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így a (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzil-amint kapjuk: 8
hidroxil-amin-hidrokloriddal kezelünk oldószerrel, például alifás alkoholban, például metanolban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így egy (XIVa) képletû oxim-hidrokloridot kapunk: XVI Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; és d) a (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzilamint hidrogénnel kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például etanolban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, és így (VI) képletû vegyületet vagy sóját kapjuk; a (XIII), (XIV), (XV) és (XVI) képletben R 1 jelentése a (VI) képletnél megadott. Ezen hatodik aspektus különös változata olyan (VI) képletû vegyület vagy sója elõállítási eljárására vonatkozik: 1 2 XIVa b) a (XIVa) képletû oxim-hidrokloridot hidrogénnel kezeljük körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 0 kpa¹ig terjedõ nyomáson oldószerben, például poláros szerves oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül C¹tól körülbelül 0 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (XVa) képletû benzil-amin-hidrokloridot kapunk: VI R 1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatomból megválasztott 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino¹, vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport, vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, oly módon, hogy a) egy (XIII) képletû 3¹(4¹piridil)-benzaldehidet 3 4 XVa c) a (XVa) képletû 3¹(4¹piridil)-benzil-amin-hidrokloridot di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében, vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, bázis, például alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietilamin jelenlétében, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzil-amint kapunk: XIII 0 XVI Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; és d) a (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzilamint hidrogénnel kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például etanolban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, és így kapjuk a (VI) képletû vegyületet vagy sóját; 9
a (XIII), (XIVa), (XVa) és (XVI) képletben R 1 jelentése a (VI) képletre fent megadott. A jelen találmány hetedik aspektusa olyan (VI) képletû vegyület vagy sója elõállítási eljárására vonatkozik: VI R 1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott 3 tagú heterocikloalkilcsoport, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; oly módon, hogy a) egy (XVII) képletû 3¹(4¹piridil)-benzonitrilt XVII hidrogénnel kezelünk palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, sav, például hidrogén-klorid jelenlétében, vagy komplex hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy nátrium-bórhidriddel kezeljük, adott esetben segédanyag, például sav vagy klór-trimetil-szifán jelenlétében, oldószerben, például alifás alkoholban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, és így (XV) képletû 3¹(4¹piridil)-benzilamint vagy sóját kapjuk: XV 1 2 3 4 0 b) a (XV) képletû 3¹(4¹piridil)-benzil-amint vagy sóját di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, bázis, például alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzil-amint kapunk: XVI Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; és c) a (XVI) képletû Boc-védett 3¹(4¹piridil)-benzilamint hidrogénnel kezeljük oldószerben, például alifás alkoholban, például etanolban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, és így kapjuk a (VI) képletû vegyületet vagy sóját; a (XV), (XVI) és (XVII) képletben R 1 jelentése a (VI) képletre fent megadott. A jelen találmány nyolcadik aspektusa szerint 4¹[3¹(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidint vagy sóját állítjuk elõ oly módon, hogy a) 3¹bróm-benzil-amin-hidrokloridot vagy 3¹jód-benzil-amin-hidrokloridot 1,2-bisz(klór-dimetil-szilil)-etánnal kezelünk halogénezett alifás szénhidrogénben, tercier amin jelenlétében, és így kapjuk a megfelelõ 1¹(3¹halobenzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt, halo jelentése bróm- vagy jódatom; b) az 1¹(3¹halo-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,- diszilaciklopentánt éterben kezeljük alkil-lítiumvegyülettel és 1¹benzil-4-piperidonnal, körülbelül 80 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így 1¹[3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil]- 2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt kapunk; c) az 1¹[3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil]- 2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt szervetlen savval kezeljük halogénezett szénhidrogénben, és így 3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil-amint kapunk a szervetlen sav sójaként; d) a 3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil-amint koncentrált, nem oxidáló savval kezeljük körülbelül 70 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, majd lúgosítással kapjuk a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzil-amint; és e) a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzilamint di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, pél-
dául tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátriumhidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így kapjuk a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert. Ezen nyolcadik aspektus speciális változata 4¹[3¹(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidin vagy sója elõállítási eljárására vonatkozik, oly módon, hogy a) 3¹bróm-benzil-amin-hidrokloridot 1,2-bisz(klórdimetil-szilil)-etánnal kezelünk halogénezett alifás szénhidrogénben, tercier amin jelenlétében, és így 1¹(3¹bróm-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt kapunk; b) az 1¹(3¹bróm-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza- 2,-diszilaciklopentánt éterben kezeljük alkil-lítiumvegyülettel és 1¹benzil-4-piperidonnal, körülbelül 80 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így 1¹[3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil]- 2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt kapunk; c) az 1¹[3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil]- 2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentánt szervetlen savval kezeljük halogénezett alifás szénhidrogénben, és így 3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil-amint kapunk a szervetlen sav sójaként; d) a 3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil-amint koncentrált, nem oxidáló savval kezeljük körülbelül 70 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, majd lúgosítással kapjuk a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzil-amint; és e) a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzilamint di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátriumhidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)- benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk. Ezen nyolcadik aspektus további speciális változata szerint a 3¹(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)- benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert tovább kezeljük hidrogénnel körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, alifás alkoholban vagy etil-acetátban, palládiumkatalizátor jelenlétében, szerves vagy szervetlen sav jelenlétében, és így 4¹[3¹(tercbutoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidint kapunk a szerves vagy szervetlen sav sójaként. A jelen találmány kilencedik aspektusa 4¹[3¹(tercbutoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidin vagy sója elõállítási eljárására vonatkozik oly módon, hogy a) 3¹(4¹piridil)-benzaldehidet hidroxil-aminnal vagy sójával kezeljük alifás alkoholban, adott esetben bázis 1 2 3 4 0 jelenlétében, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így 3¹(4¹piridil)-benzaldehidoximot vagy sóját kapjuk; b) a 3¹(4¹piridil)-benzaldehid-oximot vagy sóját hidrogénnel kezeljük körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 0 kpa¹ig terjedõ nyomáson alifás alkoholban, palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül C¹tól körülbelül 0 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, így 3¹(4¹piridil)- benzil-amint vagy sóját kapjuk; c) a 3¹(4¹piridil)-benzil-amint vagy sóját di¹terc-butildikarbonáttal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így 3¹(4¹piridil)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk; és d) a 3¹(4¹piridil)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert hidrogénnel kezeljük alifás alkoholban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, sav, például hidrogénklorid vagy kénsav jelenlétében. Ezen kilencedik aspektus speciális változata 4¹[3¹(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidin vagy sója elõállítására vonatkozik oly módon, hogy a) 3¹(4¹piridil)-benzaldehidet hidroxil-amin-hidrokloriddal kezelünk alifás alkoholban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, így 3¹(4¹piridil)-benzaldehid-oxim-hidrokloridot kapunk; b) a 3¹(4¹piridil)-benzaldehid-oxim-hidrokloridot hidrogénnel kezeljük körülbelül 0 kpa-tól körülbelül 0 kpa¹ig terjedõ nyomáson alifás alkoholban, palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül C¹tól körülbelül 0 C¹ig terjedõ nyomáson, így 3¹(4¹piridil)-benzilamin-hidrokloridot kapunk; c) a 3¹(4¹piridil)-benzil-amin-hidrokloridot di¹terc-butil-dikarbonáttal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietilamin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ nyomáson, így 3¹(4¹piridil)-benzilkarbaminsav-terc-butil-észtert kapunk; és d) a 3¹(4¹piridil)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert hidrogénnel kezeljük alifás alkoholban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, sav, például hidrogénklorid vagy kénsav jelenlétében. A jelen találmány tizedik aspektusa 4¹[3¹(tercbutoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-piperidin vagy sója elõállítására vonatkozik oly módon, hogy a) 3¹(4¹piridil)-benzonitrilt hidrogénnel kezelünk palládiumkatalizátor jelenlétében, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, alifás alko- 11
holban vagy alifás alkohol és víz elegyében, vagy komplex hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel kezeljük alifás alkoholban vagy éterben, például metanolban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 0 C¹tól körülbelül 0 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, így 3¹(4¹piridil)-benzilamint vagy sóját kapjuk; b) a 3¹(4¹piridil)-benzil-amint vagy sóját di¹terc-butildikarbonáttal kezeljük alifás alkoholban, például metanolban, etil-acetátban, éterben, például tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kettõ vagy több ilyen oldószer elegyében vagy egy vagy több ilyen oldószer vízzel képezett elegyében, alkálifém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹alkoholát vagy tercier amin, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, elõnyösen körülbelül 0 C¹tól körülbelül C¹ig terjedõ hõmérsékleten, így 3¹(4¹piridil)-benzilkarbaminsav-terc-butil-észtert kapunk, és c) a 3¹(4¹piridil)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észtert hidrogénnel kezeljük alifás alkoholban, körülbelül 00 kpa-tól körülbelül 00 kpa¹ig terjedõ nyomáson, platinakatalizátor jelenlétében, sav, például hidrogénklorid vagy kénsav jelenlétében. A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletû vegyület vagy sója 1 2 I R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport; és R 2 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigénés/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, ¹ 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó tagú heteroaril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-aminocsoport, találmány szerinti elõállításánál alkalmazható új intermedierekre, melyek a következõk: (VIII) képletû vegyület VIII R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)- amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és X jelentése bróm- vagy jódatom; az 1¹(3¹bróm-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentán kizárásával; (IX) képletû vegyület 3 4 0 IX R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)- amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Ph jelentése fenilcsoport; (X) képletû vegyület X 12
nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Ph jelentése fenilcsoport, vagy sója; (XI) képletû vegyület 1 heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; és Ph jelentése fenilcsoport, vagy sója; (XIV) képletû vegyület XI nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-aminovagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Ph jelentése fenilcsoport, vagy sója; (XII) képletû vegyület 2 3 XIV nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)- amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; vagy sója; (XV) képletû vegyület XII nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú 4 0 XV nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)-amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)- amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; vagy sója; 13
(XVI) képletû vegyület XVI R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)- amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; vagy sója; és (IVb) képletû vegyület IVb R 1 jelentése hidrogén¹, fluoratom, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûs heteroatomot tartalmazó 3 tagú heterocikloalkil¹, 6 14 szénatomos aril¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 3 szénatomos cikloalkoxi¹, 6 14 szénatomos aril-oxi¹, di(1 8 szénatomos alkil)- amino¹, di(3 szénatomos cikloalkil)-amino- vagy di(6 14 szénatomos aril)-amino-csoport vagy ezek védett származéka vagy prekurzorcsoportja; és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy sója; és egy további változat szerint kiterjed a találmány mindezen vegyületek intermedierként történõ alkalmazására, különösen (I) általános képletû vegyület vagy sója elõállítására R 1 és R 2 jelentése a fenti. I 1 2 3 4 0 A jelen találmány kiterjed továbbá a 4¹[3¹(aminometil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]-piperidin vagy sója találmány szerinti elõállítására alkalmazható új intermedierekre, melyek a következõk lehetnek: 1-(3¹jód-benzil)-2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentán; 1-[3¹(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil]- 2,2,,-tetrametil-1-aza-2,-diszilaciklopentán; 3-(1¹benzil-4-hidroxi-piperidin-4¹il)-benzil-amin vagy sója; 3-(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzilamin vagy sója; 3-(1¹benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észter vagy sója; 3-(4¹piridil)-benzaldehid-oxim vagy sója; 3-(4¹piridil)-benzil-amin vagy sója; 3-(4¹piridil)-benzil-karbaminsav-terc-butil-észter vagy sója; és 4-[3¹(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-1- [¹bróm-2-furanoil]-piperidin; és egy másik változat szerint kiterjed a találmány mindezen vegyületek intermedierként történõ alkalmazására 4¹[3¹(amino-metil)-fenil]-1-[¹(2¹fluor-fenil-etinil)-2-furanoil]-piperidin vagy sója elõállítására. Hacsak másképp nem definiáljuk, az alábbi kifejezések jelentése a következõ. Az alkil jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1 8 szénatomos, például 1, 2, 3, 4,, 6, 7 vagy 8 szénatomos, alifás, telített szénhidrogéncsoport maradéka. Elõnyös alkilcsoportok a körülbelül 1 6, különösen az 1 4 szénatomosak. Az alkilcsoport lehet például metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, 3¹pentil¹, heptil- vagy oktilcsoport. A cikloalkil jelentése telített monociklusos vagy biciklusos gyûrûrendszer maradéka, amely 3 szénatomot, például 3, 4,, 6, 7, 8, 9 vagy szénatomot tartalmaz. Elõnyös cikloalkilcsoportok a körülbelül 3 7 szénatomosak. A cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport. A heterocikloalkil jelentése körülbelül 3 tagú, például 3, 4,, 6, 7, 8, 9 vagy tagú, telített, monociklusos vagy multiciklusos heterociklusos gyûrûrendszer maradéka, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, mégpedig nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûheteroatomot tartalmaz, melyek bármilyen megfelelõ gyûrûs szénatomon vagy gyûrûs nitrogénatomon keresztül kapcsolódhatnak, és melyek nitrogénatomjai egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 8 szénatomos alkil¹, 6 14 szénatomos aril- vagy (6 14 szénatomos aril)-(1 4 szénatomos alkil)-csoport közül megválasztott maradékot hordozhatnak. A heterocikloalkilcsoport lehet például (i) körülbelül 3 7 gyûrûtagú cikloalkilcsoport, melybõl 1, 2 vagy 3 tag nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûheteroatom, azaz telített monociklusos heterociklusos csoport, és (ii) körülbelül 6 gyûrûtagú, telített, multiciklusos, például biciklusos vagy triciklusos heterociklusos csoport, melynek tagjai közül 1, 2 vagy 3 tag nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megvá- 14
lasztott gyûrûheteroatom, melyben egy telített monociklusos heterociklusos csoport egy vagy több, például egy vagy kettõ cikloalkilcsoporthoz és/vagy telített monociklusos heterociklusos csoporthoz van kondenzálva, és ezáltal multiciklusos ciklusos szerkezetet képez. A heterocikloalkilcsoport lehet például piperidinil¹, pirrolidinil¹, morfolinil¹, tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotienilcsoport. Az aril jelentése csoportként vagy egy csoport részeként körülbelül 6 14 gyûrûs szénatomot, például 6, 8, 9,, 12, 13 vagy 14 gyûrû szénatomot tartalmazó monociklusos vagy multiciklusos gyûrûrendszer maradéka. Az aril lehet: (i) körülbelül 6 14 gyûrûs szénatomot tartalmazó monociklusos vagy multiciklusos, például biciklusos vagy triciklusos, aromás karbociklusos csoport maradéka, melynek minden gyûrûje aromás, például fenil- vagy naftilcsoport; vagy (ii) részben telített multiciklusos, például biciklusos vagy triciklusos, aromás karbociklusos csoport, melyben egy arilcsoport és egy cikloalkilcsoport kondenzálásával ciklusos szerkezet jön létre, például tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport. A heteroaril jelentése körülbelül tagú, például, 6, 8, 9 vagy tagú heteroaromás gyûrûrendszer, amely 1, 2 vagy 3 azonos vagy különbözõ, nitrogén¹, oxigén- és/vagy kénatom közül megválasztott gyûrûheteroatomot tartalmaz, melyek bármilyen megfelelõ gyûrûs szénatomon vagy gyûrûs nitrogénatomon keresztül kapcsolódhatnak, és melynek nitrogénatomjai egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 8 szénatomos alkil¹, 6 14 szénatomos aril vagy (6 14 szénatomos aril)-(1 4 szénatomos alkil)-csoport közül megválasztott maradékot hordozhatnak. A heteroarilcsoport lehet: (i) monociklusos vagy biciklusos, aromás heterociklusos csoport maradéka, melynek valamennyi gyûrûje aromás, beleértve például a benzimidazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, benzo-tienil¹, furil¹, imidazolil¹, indolil¹, indolizinil¹, izoxazolil¹, izokinolinil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, pirazolil¹, piridil¹, pirimidinil¹, pirrolil¹, kinazolinil¹, kinolinil¹, 1,3,4-tiadiazolil¹, tiazolil¹, tienil- vagy triazolilcsoportot, vagy (ii) részben telített biciklusos heteroaromás csoport maradéka, melyben egy heteroarilcsoport és egy cikloalkilcsoport, vagy egy arilcsoport és egy heterocikloalkilcsoport, vagy egy heteroaril- és egy heterocikloalkilcsoport kondenzálásával ciklusos szerkezet jön létre, például pirindanilcsoport. Az alkoxi jelentése alkil-o-maradék, melyben az alkilcsoport jelentése a fenti. Az alkoxicsoportra példaképpen említhetõ a metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, izopropoxi¹, n¹butoxi¹, izobutoxi¹, terc-butoxi- és heptoxicsoport. A cikloalkoxi jelentése cikloalkil-o-maradék, melyben a cikloalkilcsoport jelentése a fenti. Az aril-oxi jelentése aril-o-maradék, melyben az arilcsoport jelentése a fenti. A heteroaril-oxi jelentése heteroaril-o-maradék, melyben a heteroarilcsoport jelentése a fenti. A dialkil-amino jelentése N(alkil)-(alkil)-maradék, melyben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözõek lehetnek, és jelentésük a fenti. 1 2 3 4 0 A dicikloalkil-amino jelentése N(cikloalkil)-(cikloalkil)-maradék, melyben a cikloalkilcsoportok azonosak vagy különbözõek lehetnek, és jelentésük a fenti. A diaril-amino jelentése N(aril)-(aril)-maradék, melyben az arilcsoportok azonosak vagy különbözõek lehetnek, és jelentésük a fenti. A találmány szerinti eljárásokban és vegyületekben a képletekbe berajzolt benzolgyûrûkhöz kapcsolódó R 1,R 1,R 2 és R 2 csoportok egymástól függetlenül egyszer vagy többször, például egyszer, kétszer vagy háromszor lehetnek jelen. Elõnyösen egymástól függetlenül egyszer vagy kétszer fordulnak elõ. Még elõnyösebben, egy R 1 vagy R 1 csoport, valamint egy R 2 vagy R 2 csoport van jelen. Amennyiben az R 1,R 1,R 2 és R 2 csoportok közül egynél több van jelen, akkor egymástól függetlenül az itt leírt jelentést hordozhatják, és lehetnek azonosak vagy különbözõek. A képletekben lerajzolt benzolgyûrûk azon helyzetei, melyek nem hordoznak R 1,R 1,R 2 vagy R 2 vagy más, a képletben szereplõ csoportot, hidrogénatomokat hordoznak. Ennek megfelelõen, az olyan (I) képletû vegyületben, amelyben egy R 1 csoport és egy R 2 csoport van jelen, az R 1 ¹et hordozó benzolgyûrû az R 1 csoporton és a CH 2 NH 2 csoporton kívül három hidrogénatomot hordoz, és az R 2 ¹t hordozó benzolgyûrû az R 2 csoporton kívül négy hidrogénatomot hordoz. Az olyan (I) képletû vegyületben, amelyben két R 2 csoport van jelen, az R 2 ¹t hordozó benzolgyûrû az R 2 csoporton kívül három hidrogénatomot hordoz. Az R 1,R 1,R 2 és R 2 csoportok bármilyen kívánt helyzetben jelen lehetnek. Így például az olyan (I) képletû vegyületben, egy, hidrogénatomtól eltérõ R 2 csoport van jelen, az R 2 a 2¹es, 3¹as és 4¹es helyzetben lehet az 1¹es helyzetben levõ etincsoporthoz viszonyítva. Ha hidrogénatomtól eltérõ két R 2 csoport van jelen, ezek a 2,3¹, 2,¹, 2,6¹, 3,4- és 3,-helyzetben lehetnek. Hasonlóképpen, ha egy, hidrogénatomtól eltérõ R 1 csoport van jelen, akkor az a 2¹es, 3¹as, 4¹es és 6¹os helyzetben lehet az 1¹es helyzetben levõ piperidincsoporthoz képest, amennyiben a CH 2 NH 2 csoport az (I) képletû vegyületben, vagy az abból származó csoport a találmány szerinti egyéb vegyületekben az ¹ös helyzetben van (ha a CH 2 NH 2 csoport 3¹as helyzetû, akkor az R 1 csoport a 2¹es, 4¹es, ¹ös és 6¹os helyzetben lehet). A jelen találmány szerinti vagy azzal rokon vegyület sói, azaz bármelyik vegyület sói, amelyet az itt leírt eljárásban alkalmazunk, vagy amelyet ilyen eljárással kapunk, vagy amelyik ilyen eljárásban intermedierként fordul elõ, beleértve bármely vegyületet, amely önmagában a jelen találmány tárgya, mely vegyület egy vagy több bázikus csoportot, azaz protonálható csoportokat, például amino¹, piperidinil¹, piridinilcsoportokat és/vagy más bázikus heterociklusos csoportokat tartalmaz, savaddíciós sók, melyeket a szóban forgó vegyület és szervetlen vagy szerves savak képeznek, beleértve az ásványi savakat és szerves karbonsavakat és szulfonsavakat. Az ilyen sók képzésére alkalmas sav lehet például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, szulfaminsav, salétromsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, malon- 1