EPIDEMIOLÓGIA, MEGELŐZÉS ÉS KOCKÁZATI FAKTOROK Eva Negri Mario Negri Gyógyszerészeti Kutatóintézet LEÍRÓ EPIDEMIOLÓGIA Az 1. táblázat bemutatja a WHO-IARC (Globocan) által közzétett, a világ kiválasztott területeire vonatkozó rákos megbetegedések és halálesetek számát, a nyers és életkorstandardizált egybeeséseket, valamint a halálozási okat a 2000-es évre vonatkozóan. Évente mintegy egymillió nő betegedik meg emlőrákban világszerte, és körülbelül 370.000-en meghalnak. Az emlőrák életkor-standardizált egybeesése háromszor magasabb a fejlett országokban, mint a kevésbé fejlettekben. Európában a nyugati és északi országok hasonló egybeesési és halálozási okkal rendelkeznek, míg a dél- és kelet-európai országok alacsonyabb okat mutatnak. Az 1. ábra bemutatja az emlőrák életkor-specifikus ait négy különböző európai régióban, az Egészségügyi Világszervezet becslései alapján. Az emlőrákos megbetegedés esélye erősen növekedik az életkor előrehaladtával. 50 éves kor felett ez az emelkedés lassul, ez az az életkor, amikor a legtöbb nő a menopauza időszakába lép. A Kelet-Európára jellemző eltérő görbe az életkor-eloszlással összefüggő erős kohorthatásnak tulajdonítható. A kelet-európai fiatalabb korosztályok hasonló emlőrákos megbetegedési aránnyal rendelkeznek, mint a hasonló életkorú dél-európai nők, míg az idősebb generációk kelet-európában jóval alacsonyabb ban betegednek meg mellrákban, mint a többi európai térség asszonyai. Az 1980-as évektől kezdődően az emlőrák-diagnosztika és kezelés folyamatosan fejlődik, főként a 70 évnél fiatalabb nők esetében. Ez lehet az oka annak, hogy jelentősen (25%-kal) csökkent a 20-69 éves nők emlőrák miatti halálozása az USA-ban és az Egyesült Királyságban. A mellrák miatti halálozásokat csökkentő beavatkozások nem egységesek európaszerte. A 2. ábra bemutatja az emlőrák miatti halálozások át 100.000, 20-69 év közötti, Európai Unióban lakó nőre és hat kelet-európai országra vonatkozóan az 1960-as évektől kezdődően. Az EU-ban a 30-69 éves korosztály emlőrák miatti halálozásának a az 1960-64-es 23,8/100.000-ről 29,7-re emelkedett 1985-89-ben, majd rögtön ezután 27,3-re csökkent. Kelet-Európában ez az az 1960-64-es 14,4-ről körülbelül 24-re emelkedett az 1990-es években. Az 1980-as évek közepe óta tapasztalható az emlőrák miatti halálozások számának csökkenése a 70 év alattiak körében egész Nyugat-Európában, Kelet-Európában viszont nem, valószínűleg a mammográfiai szűrés és a kezelések javulásának köszönhető túlélés miatt. A Kelet-Európában végbemenő folyamatos kedvezőtlen tendenciák az emlőrák ellenőrzésének fontosságát jelzik. KOCKÁZATI TÉNYEZŐK Az emlőrák egy hormonfüggő rákfajta, kockázatát a női hormonok, elsősorban az ösztrogének szintje befolyásolja. Emiatt minden olyan tényező, amely módosíthatja az ösztrogénszintet, hatással van az emlőrák kialakulásának esélyére is. A menopauza drámai változást okoz a nemi hormonok szintjében, a többféle tényező pedig különböző mértékben befolyásolja a mellrák kialakulásának kockázatát a menopauza előtt és után. Menstruációs és szaporodási tényezők Minél idősebb korában alakult ki egy nőnek az első menstruációs ciklusa, annál kisebb az esélye a mellrákra; a kockázat minden egyes évvel 5%-kal csökken. Minél később lép egy nő a menopauza időszakába, annál nagyobb az esélye mellrák kialakulására. Egy olyan nőnek, aki már 45 évesen belép a menopauza időszakába, feleakkora esélye van az emlőrákra, mint aki 55 évesen lép be. A menstruációs ciklusok hossza és gyakorisága nem befolyásolja a kockázatot. A várandósság hatása az emlőrák kockázatára nagyon összetett. Bizonyított tény, hogy azok a nők, akik fiatalon vállalták első gyermeküket, kisebb kockázattal rendelkeznek. A további
terhességek idején betöltött életkor is befolyásolja a kockázatot. A többször szült nőknek is kisebb az esélyük a mellrákra. Ugyanakkor nincs védő hatása az idősebb életkorban való szülésnek (30 év felett), a nem szült nők nagyobb kockázatnak vannak kitéve a fiatalon szült nőkkel összehasonlítva, azokhoz képest viszont nem, akik 30 év felett szülték első gyermeküket. Azok a nők, akik idősebb korban szülik első gyermeküket (35 éves kor felett), szintén magasabb kockázatnak vannak kitéve, még a nem szült nőkkel összehasonlítva is. A kockázatot nem befolyásolja az abortusz, akár spontán, akár művi. A szoptatás is csökkenti az emlőrák kialakulásának kockázatát. Bár a rövid ideig tartó szoptatás kockázatcsökkentő hatása igen alacsony, a több évig szoptató nők (elsősorban a fejlődő országokban végzett tanulmányok során vizsgált) alacsonyabb kockázattal rendelkeznek. Exogén hormonok Az emlőrákkal kapcsolatos tanulmányok újraértékelése során kiderült, hogy a szájon át szedhető fogamzásgátlókat alkalmazó nők kockázata 25%-kal magasabb volt azokénál, akik sosem szedtek ilyet. A gyógyszer abbahagyása után a kockázat csökkent, a használat befejezése után 5 vagy 10 évvel a fogamzásgátlókat szedő nők esélye a mellrák kialakulására hasonló volt a gyógyszereket sosem használókéhoz. Nem volt különbség a különböző típusú fogamzásgátlók ilyen irányú hatását tekintve, a kockázat pedig csupán a lokalizált rákos megbetegedésekre korlátozódik, a terjedő rákkal szemben. A fiatalabb, rákos megbetegedésre kisebb esélyt jelentő korban alkalmazott fogamzásgátlók nem befolyásolják a mellrák kialakulásának kockázatát. Az emlőrákkal kapcsolatos tanulmányok újraértékelése kimutatta, hogy a hormonpótló kezelések minden egyes évben 2,3%-kal növelik a mellrák kialakulásának kockázatát. A hormonpótló kezeléseket jelenleg vagy a közelmúltban alkalmazó páciensek relatív kockázata 1,35 volt azok között, akik több mint 5 évig kaptak ilyen kezelést. A hormonpótló kezelések kockázatnövelő hatása hasonló a késői menopauza hatásához, mivel a hormonpótló kezeléseken részt nem vevő nők emlőrák-kockázata 2,8%-kal nőtt minden egyes évben, amennyivel később léptek be a menopauza időszakába. A hormonpótló kezelések emlőrákkockázatot növelő hatása az abbahagyása után pár évvel csökkenni kezd. Jóindulatú emlőbetegségek és mammográfiai minták A jóindulatú emlőbetegségek heterogén betegségcsoportot alkotnak. Míg a nem proliferatív elváltozások nincsenek hatással az emlőrák kialakulásának kockázatára, a proliferatív elváltozások kétszeresére növelik azt. A kockázat még magasabb atipikus hyperplasia esetén. Az emlő mammográfiai sűrűsége is magasabb kockázatot jelent, bár a becslések különbözőek az alkalmazott technológiák különbözősége miatt. A mamográfiai sűrűség meghatározói még nem teljesen magyarázottak. Anthropometria A magasság közvetlen befolyással lehet az emlőrák kialakulásának esélyére mind a menopauza előtt és után. A felnőttkori magasságot a gyermekkorban és fiatalkorban felvett energiával kapcsolják össze, főként azoknál a népeknél, akik nem jutnak elegendő élelemhez. A testtömeg és elhízás hatása különböző a menopauza státuszától függően. Míg a menopauza után az elhízott nők kockázata 1,5 a vékony nőkéhez viszonyítva, nincs különbség, vagy talán inkább kisebb a kockázata a menopauza előtt álló elhízott nőknek. A központi elhízás, amely a magasabb derék-csípő aránnyal jellemezhető, sokkal inkább összefügg a kockázat változásával. Életviteli faktorok Energiabevitel és felhasználás: a magas energiabevitel, főként, ha alacsony energiafelhasználással társul, korai menarche-hoz és fiatalkori súlytöbblethez vezet, amely magasabb emlőrák-kockázattal jár. Néhány tanulmány úgy találja, hogy a mérsékelt testmozgás csökkenti az emlőrák kockázatát, bár eltérések voltak a tanulmányok eredményei között. A foglalkozással járó és szabadidős testmozgás hatása a mellrák kialakulására még további magyarázatokat igényel.
Táplálkozás: Továbbra is nagy a bizonytalanság a különféle táplálkozásbeli tényezők és az emlőrák kockázatának összefüggése körül. Néhány tanulmány szerint a zsiradék, főként az állati eredetű növelheti a kockázatot. Ezeket az eredményeket azonban más tanulmányok megkérdőjelezték. Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az olívaolajnak védő hatása lehet. A jelentős mennyiségű zöldség fogyasztása számos, de nem az összes tanulmány szerint csökkenti a kockázatot. A védő hatás összetevőit még nem sikerült meghatározni, bár a rost, a karotinoidok és egyéb antioxidánsok és számos más összetevő is szóba került. Lehetséges az is, hogy több különböző összetevő komplex kölcsönhatása is szükséges a kockázat csökkentéséhez. Majdnem az összes tanulmány a felnőttek táplálkozását vizsgálta, ezért nehezen ellenőrizhető az a feltevés, hogy a gyermekkorban és fiatalkorban folytatott táplálkozási szokások befolyásolhatják az emlőrák kockázatát. Alkohol: Az alkoholfogyasztás növeli a mellrák kialakulásának kockázatát. A kockázat naponta 10 grammnyi elfogyasztott ethanol után 10%-kal nő. Bár ennek mechanizmusát még nem sikerült teljesen megfejteni, lehetséges, hogy az alkoholfogyasztás növeli az ösztrogénszintet. Sugárzás A 40 év alatti, ionizáló sugárzásnak kitett nők magasabb kockázattal rendelkeznek. Atombomba-túlélőkkel és terápiás célokból sugárzásnak kitett nőkkel végzett tanulmányok azt mutatják, hogy a kockázat különösen magas, ha a sugárzás fiatalkorban történik. Még nem bizonyított, hogy az alacsony dózisú vagy a 40 év felett kapott sugárzás is növeli-e a kockázatot. Családi előzmények Azoknak a nőknek, akik egyenes ágon mellrákos hozzátartozóval rendelkeznek, kétszer akkora az esélyük az emlőrák kialakulására, mint a beteg rokonnal nem rendelkezőknek. A kockázat háromszoros, ha a nőnek két egyenes ágú beteg rokona van és még nagyobb, ha kettőnél több. A relatív kockázat fiatalkorban a legnagyobb és a kor előrehaladtával csökken. Ellenkező oldali mellrák kialakulásának kockázati tényezői Az emlőrákkal diagnosztizált nők esélye 2-6-szor nagyobb arra, hogy a másik mellükben is daganat alakuljon ki, mint a többi népességé általában. Mellrákos hozzátartozó, alacsonyabb életkor a diagnózis idején és az első rák lobuláris szövettana mind növelik annak esélyét, hogy a másik emlőben is daganat alakuljon ki. A kemoterápiás és tamoxifenes kezelés csökkentheti a kockázatot, a sugárterápia viszont nincs hatással az ellenkező oldali emlőrák kialakulásának esélyére. A reproduktív tényezők hatása nem bizonyított, a túlsúlyos nők esélye valamivel magasabb. A többi kockázati tényezőt illetően nem állnak rendelkezésünkre megfelelő adatok. MEGELŐZÉS Szűrés Ez az összefoglaló nem foglalkozik a szűréssel, mivel azt külön fejezet részletezi. Az emlőrák kemo-megelőzése az emlőrákkal nem rendelkező nők esetén A szelektív ösztrogén-receptor modulátorok (SERS) mind ösztrogénszerű, mind pedig antiösztrogén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A tamoxifen, amely a leginkább tanulmányozott SERS, csökkenti a mellrák újra-kialakulásának esélyét és megelőzi az ellentétes oldali emlőrák kialakulását a mellrákkal diagnosztizált páciensekben. Ez a tény magyarázza a tamoxifen elsődleges megelőzésként való alkalmazásának lehetőségét. Bár a legnagyobb amerikai, véletlenszerűen kiválasztott egyénekkel végzett klinikai vizsgálat eredményei szerint a tamoxifennel kezelt csoport mellrák-kockázata 49%-kal csökkent a placebo csoportéhoz képest, két másik, kisebb angol és olasz vizsgálat nem eredményezett jelentős előnyöket. Egy másik, csontritkulásban szenvedő nőkkel végzett tanulmány egy másik SERS, a Raloxifene hatásait vizsgálva megállapította, hogy az 76%-kal csökkenti az emlőrák kialakulásának esélyét. A többi betegséggel kapcsolatban sem a Tamoxifen, sem a Raloxifene nem csökkentette a kardiovaszkuláris betegségek esélyét, bár a kezelt nők
csonttörései valamelyest csökkentek. Ugyanakkor a Tamoxifen és a Raloxifene növelte az endometrium rák és a thromboembóliás betegségek (szívroham, tüdő embólia, mélyvénás thrombózis) kialakulásának esélyét. Ennek alapján az Amerikai Megelőzési Szolgálat nem javasolja a Tamoxifen vagy a Raloxifene rutinszerű alkalmazását az emlőrák elsődleges megelőzésére olyan nők esetén, akik alacsony kockázattal rendelkeznek. Magas kockázatnak kitett nők esetében mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket. A Tamoxifen megelőző alkalmazását egyénileg kell értékelni. Jelenleg is végeznek további tanulmányokat a Raloxifene-nel kapcsolatban. Profilaktikus mastectomia A súlyos emlődaganatos családi előzményekkel rendelkező nők esetében a kétoldali profilaktikus mastectomia mintegy 90%-kal csökkenti a mellrák kialakulásának esélyét. Visszafordíthatatlansága, fizikai és pszichológiai hatásai miatt azonban a kétoldali profilaktikus mastectomia alkalmazását egyénileg kell mérlegelni. 1. ábra: Mellrák: előfordulás Európában az ábra feliratai: Eastern Europe: Kelet-Európa Northern Europe: Észak-Európa Southern Europe: Dél-Európa Western Europe: Nyugat-Európa Rate (per 1000): (1000 főre) 1. ábra: Az emlőrák becsült életkor-specifikus előfordulása négy európai területen. Kelet-Európa: Belorusszia, Bulgária, Cseh Köztársaság, Magyarország, Moldova, Lengyelország, Románia, Orosz Föderáció, Szlovákia, Ukrajna. Észak-Európa: Dánia, Észtország, Finnország, Izland, Írország, Litvánia, Lettország, Norvégia, Svédország, Egyesült Királyság. Dél-Európa: Albánia, Bosznia-Hercegovina, Hrvátország, Görögország, Olaszország, Macedónia, Málta, Portugália, Szlovénia, Spanyolország. Nyugat-Európa: Ausztria, Belgium, Franciaország, Németország, Luxemburg, Hollandia, Svájc.
1. táblázat: Az emlőrákos esetek, az emlőrákos halálozások becsült száma, nyers és életkorstandardizált előfordulási a és halálozási ok a kiválasztott területeken. esetek Előfordulás Nyers Életkorstandardizált (világszerte)* halálesetek Halálozás Nyers Életkorstandardizált (világszerte) Világszerte 1050346 34,9 35,7 372969 12,4 12,5 Fejlettebb országok 579285 94,9 63,2 189203 31,0 18,6 Kevésbé fejlett 471063 19,7 23,1 183768 7,7 9,1 országok Kelet-Európa 110975 68,6 49,4 43058 26,6 17,2 Észak-Európa 54551 113,3 73,2 20992 43,6 24,6 Dél-Európa 65284 88,5 56,2 25205 34,2 19,1 Nyugat-Európa 115308 123,3 78,2 40443 43,2 23,5 Forrás: J. Ferlay, F. Bary, P.Pisani és D.M. Parkin. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC Cancer Base No. 5. Lyon, IARCPress, 2001. *életkor-standardizált a világ standard populációját tekintve. 2. ábra: Az életkor-standardizált emlőrák miatti halálozási ok tendenciái az Európai Unióban és hat kelet-európai országban. Az ábra feliratai: Rates per 100,000 women aged 20 to 69: ok 100.000, 20 és 69 év közötti nőre vonatkozóan European Union: Európai Unió Eastern countries: Keleti országok Calendar period: naptár időszakok
2. táblázat: Az emlőrák kockázatát befolyásoló tényezők táblázatos összefoglalása Tényező (kockázati kategória vs referenciakategória) Nők relatív kockázata Fiatalabb életkor az első menstruáció idején (<13 vs 15+ év) 1,5 Késői menopauza (55+ vs <45 év) 2 Több szülés (4+ szülés vs nulla) 0,6 Idősebb életkor az első szülés idején (30+ vs <20 év) 2 Hosszútávú szoptatás (>24 hónap vs semennyi) 0,7 Orális fogamzásgátlók jelenlegi alkalmazása (használók vs sosem használók) 1,25 Menopauza idején alkalmazott hormonterápia (jelenlegi alkalmazók 10 évig vs nem használók) 1,35 Proliferatív jóindulatú emlőbetegség 2-4 Elhízás a menopauza után (testtömeg-index 28+ vs <22 kg/m2) 2 Mérsékelt alkoholfogyasztás (3 egység naponta vs semennyi) 1,3 Testmozgás (mérsékelt vs semmilyen) 0,7 Ionizáló sugárzás 40 éves kor alatt (1Gy vs semennyi) 2 Családi előzmények elsőfokú rokonok esetén 1 elsőfokú rokon 2 2 elsőfokú rokon 3
MELLÉKLET A BETEGSÉG MÉRÉSÉNEK DEFINÍCIÓI Az emlőrák lakosság körében való előfordulásának mérésére előfordulási és halálozási okat alkalmazunk, vagyis az új megbetegedések és halálesetek számát az adott populációban, elosztva a kockázatnak kitett egyének számával. Képlettel kifejezve: Előfordulási : Halálozási : évenkénti új esetek száma Az emlőrák kialakulásának kockázatával rendelkező nők száma az emlőrák miatti halálozások száma évente Az emlőrák miatti halálozás kockázatának kitett nők száma Az adott évben a lakosságban élő nők számát vesszük általában nevezőnek. Mint a következő részben elmagyarázzuk, az emlőrák kockázata jelentősen nő a kor előrehaladtával. Emiatt a nyers előfordulás és a halálozási ok a tanulmányozott népesség életkor-eloszlásától függnek. Amikor összehasonlítjuk az egyes népességekben a betegség előfordulását vagy a halálozási okat, korrigálni szeretnénk az életkorbeli különbségekből adódó hatásokat. Így inkább életkor-standardizált okat számolunk: kiszámítjuk az életkor-specifikus okat, például öt éveket átfogó életkor-kategóriákra vonatkozóan, és ezeket az életkorspecifikus okat alkalmazzuk a kiválasztott népességre. Tehát az életkor-standardizált az az előfordulási vagy halálozási, amely az adott standard népességet jellemezné, ha annak életkor-specifikus adatai vonatkoznának a tanulmányozott népességre. Itt a világ standard népességét használjuk, amely egy elméletbeli népesség, akinek az életkorszerkezete tükrözi a világ össznépességéét. A különféle standard populációk különböző okat eredményeznek. Ahelyett, hogy egyetlen számadatait vennénk szemügyre, inkább a különböző népességek ainak különbségére figyelünk. A relatív kockázat Az emlőrák kockázatát befolyásoló tényezők szerepének értékeléséhez és számosításához általában összehasonlítjuk az emlőrák előfordulását olyan női csoportok között, akik különböző mértékben vannak kitéve a tanulmányozott faktor hatásainak, például olyan nőket tanulmányozunk, akik alkalmaztak orális fogamzásgátlókat és akik nem; vagy olyan nőket, akik rendszeresen végeznek testmozgást és olyanokat, akik nem, stb. A relatív kockázat a betegség két csoportban való előfordulásának hányadosa: RR AO =I A /I O Ahol az RR AO azoknak a nőknek a relatív kockázatát jelenti, akik az A faktornak vannak kitéve, összehasonlítva a O csoporttal (referencia kategória), az I A azoknak a nőknek az emlőrák-előfordulási a, akik ki vannak téve az A tényezőnek, az I O pedig a O csoport nőtagjai közti előfordulási. Például a relatív kockázat=2 azt jelenti, hogy az A tényezőnek kitett nők körében a mellrák előfordulási a kétszer akkora, mint azoknál a nőknél, akik nincsenek kitéve az A faktor hatásainak.