JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY

3. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 2007. OKTÓBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálat a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelésére, a platinaalapú kemoterápiára nem reagáló, kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrák kezelésében Jan B. Vermorken, José Trigo, Ricardo Hitt, Piotr Koralewski, Eduardo Diaz-Rubio, Frédéric Rolland, Rainald Knecht, Nadia Amellal, Armin Schueler és José Baselga Department of Medical Oncology, University Hospital Antwerp, Edegem, Belgium; Oncología Médica, Hospital la Vall d Hebron, Barcelona; Servicio de Oncologia, Hospital Universitario 12 de Octubre; Servicio de Oncologia, Hospital Universitario, Clinico San Carlos, Madrid, Spanyolország; Klinika Chemioterapii, Szpital im. L. Rydygiera, Krakow, Lengyelország; Centre René Gauducheau, Nantes, Franciaország; Zentrum der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Klinikum der Johann-Wolfgang-von-Goethe- Universität, Frankfurt; Merck KGaA, Darmstadt, Németország. Közlésre benyújtva: 2006. május 8-án; elfogadva: 2007. január 10-én. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, New Orleans, LA (2004. június 5 8.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Jan B. Vermorken, MD, PhD, Department of Medical Oncology, University Hospital Antwerpen, Wilrijkstraat 10, B-2650 Edegem, Belgium; e-mail: Jan.B.Vermorken@uza.be. 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2516-2171/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.06.7447 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Az epidermális növekedésifaktor-receptorra ható monoklonális antitesttel, a cetuximabbal végzett monoterápia hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a platinaalapú kemoterápia mellett progrediáló, kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphám-carcinoma kezelésében. Betegek és módszerek A nyílt, többcentrumos vizsgálatba olyan betegek kerülhettek be, akik betegsége a platinaalapú kemoterápia 2 6 ciklusa alatt progrediált. A tanulmány elsô részében (monoterápia szakasza) legalább 6 héten át cetuximab-monoterápiában részesültek (kezdô adag: 400 mg/m 2, fenntartó adag: heti 250 mg/m 2 ). Progrediáló betegség esetén cetuximab platinavegyület kombinációval mentô terápiára nyílt lehetôség (kombinációs kezelés szakasza). Kétezeregy júniusa és 2002 decembere között összesen 103 beteget vontunk be a vizsgálatba és kezeltünk cetuximabbal; közülük 53 esetében tértünk át kombinációs kezelésre. Eredmények A monoterápia szakaszában a hatásarány 13%-nak, az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás (teljes remisszió/részleges remisszió/állapotstabilizálódás) aránya 46%-nak, a progreszszióig eltelt idôtartam (TTP, time to progression) mediánértéke 70 napnak adódott. A kombinációs kezelés szakaszában 0%-os hatásarányt, 26%-os állapotjavulási és -stabilizálódási arányt és 50 napos TTP-t regisztrálunk. A teljes túlélés mediánértékben 178 nap volt. A kezelés jól tolerálhatónak bizonyult. A monoterápia szakaszában a cetuximab adásával összefüggô leggyakoribb nemkívánatos hatásnak a bôrreakciók, ezen belül is elsôsorban a bôrkiütések megjelenését (a betegek 49%-ánál, többnyire 1 2. súlyossági fokú) találtuk. A kezeléssel összefüggésben egyetlen haláleset fordult elô, az infúziós beadáshoz kapcsolódó reakció következtében. Következtetések A cetuximab-monoterápia hatékony és általánosságban jól tolerálható kezelésnek bizonyult a platinaalapú kemoterápia mellett progrediáló, kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrák ellátásában. A terápiás válasz az ugyanilyen javallattal alkalmazott cetuximab platinavegyület kombinációval elérhetô terápiás válaszhoz hasonló volt. J Clin Oncol 25:2171-2177. 2007 American Society of Clinical Oncology 1

Vermorken és mtsai BEVEZETÉS A fej-nyaki tumorok világviszonylatban az összes daganatos megbetegedés 6%-át teszik ki, és csak Európában közel 150 000 új esetet kórisméznek évente. 1 A kiújuló és/vagy áttétes fejnyaki daganatok kórjóslata rendkívül kedvezôtlen. A nem kezelt fej-nyaki tumorok túlélésének mediánértéke 4 hónap körül mozog. 2 Jóllehet a cisplatinalapú kemoterápiás kombinációkkal 30 40%-os hatásarány is elérhetô, a becsült túlélés így sem több 6 9 hónapnál. 3 A platinaalapú palliatív kemoterápia mellett progrediáló betegség prognózisa még inkább kiábrándító: a medián túlélés alig haladja meg a 100 napot. 4 A fejlesztés alatt álló újabb terápiás stratégiák egyike a humán epidermális növekedési faktor receptorcsalád (HER vagy erbb) gyógyszeres befolyásolása. Ezen belül kiemelt jelentôséggel bír a HER1, vagyis az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR [epidermal growth factor receptor] vagy EGF-receptor). 5,6 A fej-nyaki laphámrákkal kapcsolatos tanulmányokban kimutatták, hogy az ilyen daganatok 80 100%-a rendellenes mértékben expresszál EGF-receptort, 6 és úgy tûnik, az EGFR-expresszió mértéke pozitív kapcsolatban áll a rossz prognózissal, az elôrehaladott tumorstádiummal és a rövidebb túléléssel. 7 9 A cetuximab egy G1 immunglobulin típusú monoklonális antitest, amelyet kifejezetten a humán EGF-receptorok blokkolására terveztek. 10 Sugárkezelés kiegészítôjeként a cetuximab meghosszabbítja a lokálisan elôrehaladott fej-nyaki laphámrák teljes túlélését. 11,12 Kimutatták továbbá, hogy xenograftkísérletben fokozza a cisplatin daganatellenes hatását 13, és cisplatinnal vagy cisplatinnal és fluorouracillal együtt adva hatékonynak mutatkozott a kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrák elsô vonalbeli kezelésében. 14,15 Az újabb vizsgálatok tanúsága szerint a carboplatin/cisplatin kiegészítôjeként alkalmazott cetuximab képes hatni a platinaalapú kemoterápiával szemben rezisztens daganatra is. 16,17 E vizsgálatok tervezése ugyanakkor nem tette lehetôvé annak megállapítását, hogy a hatás hátterében a platinakezeléssel szembeni rezisztencia cetuximab általi visszafordítása és/vagy magának a cetuximabnak a daganatellenes hatása áll-e. A cetuximabmonoterápiával kapcsolatos I. fázisú vizsgálatok elôzetes adatai szerint állapotstabilizálódást figyeltek meg az EGFreceptort nagy mennyiségben expresszáló, elôrehaladott stádiumú tumorok kezelése kapcsán. 18 Vizsgálatunkban a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelését tûztük ki célul, platinaalapú kemoterápiára nem reagáló, kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrákban szenvedô betegek körében. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése és az alkalmazott kezelés Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálatot végeztünk, amelyben hét országból 19 vizsgálóközpont vett részt. A vizsgálati periódus két szakaszra oszlott. Az elsô szakaszban minden beteget cetuximabbal kezeltünk a következô séma szerint: a 20 mg-os tesztdózist is magában foglaló, 400 mg/m 2 -es kezdô adagot 120 perces intravénás infúzióban juttattuk a szervezetbe, ezt követôen pedig heti 250 mg/m 2 -es dózist alkalmaztunk, egyórás infúzióban. Lehetôség szerint minden betegnél legalább 6 hétig folytattuk a cetuximab-monoterápiát. Ha a beteg reagált a kezelésre, vagy állapotstabilizálódást tapasztaltunk, a cetuximab-monoterápiát a progresszió vagy a klinikai állapotromlás észleléséig, illetve bármilyen elfogadhatatlan nemkívánatos hatás jelentkezéséig folytattuk. A tünetek súlyosbodása és/vagy a képalkotó felvételek alapján nyilvánvaló progresszió esetén felajánlottuk a cetuximab platinavegyület kombinációjából álló mentô terápia lehetôségét. E kombinációs kezelést az újabb progresszió észleléséig vagy az elfogadhatatlan nemkívánatos hatások jelentkezéséig folytattuk. A vizsgálati protokollt és annak módosításait a független etikai bizottságok minden részt vevô országban jóváhagyták. A vizsgálat lebonyolítása mindenben megfelelt a Helsinki Nyilatkozat (1996) követelményeinek; a betegek mindegyike írásbeli beleegyezését adta a tanulmányban való részvételhez. A betegkiválasztás szempontjai A részvétel feltételeként szerepelt a szövettani vizsgálattal igazolt, AJCC III/IV. stádiumú (vagyis az American Joint Committee on Cancer stádiumbeosztása szerinti) áttétes vagy kiújuló fej-nyaki laphámrák, amelynek lokális kezelése nem jöhetett szóba, és amelynek a korábbi cisplatinalapú (ciklusonként 60 mg/m 2 dózisú) vagy carboplatinalapú (ciklusoknént 300 mg/m 2 vagy AUC [plazmakoncentráció idô görbe alatti terület] 4 dózisú) kemoterápia legalább két, de legfeljebb 6 ciklusa után 30 napon belül egyértelmû progresszióját észlelték. További részvételi kritériumok: 18. életév betöltése; 60%-ot elérô vagy meghaladó Karnofsky-index; mérhetô tumorkiterjedés; az EGFR-expreszszió kimutatását szolgáló immunhisztokémiai (IHC, immunohistochemical) festésre alkalmas daganatszövet; megfelelô vérkép, vese- és májmûködés. Kizáró okot jelentett az orrés garatüregi rosszindulatú daganat és az egyéb malignus elváltozás jelenléte (a megfelelôen kezelt basalioma vagy in situ méhnyakrák kivételével), a megelôzô 3 hétben alkalmazott kemoterápia (a platinaalapú kezelés kivételével) vagy sugárkezelés, valamint a korábbi vagy a platinaalapú kemoterápiával párhuzamosan (a megelôzô 30 napban) elszenvedett mûtét. Értékelési szempontok és statisztikai mutatók Elsôdleges végpontként a cetuximab-monoterápia alatti legjobb terápiás válasz (teljes vagy részleges remisszió) aránya szolgált. A progresszív betegség kezdeti jelenlétét, valamint a tumorválaszt a betegekkel kapcsolatos információkat nem ismerô független testület értékelte, amely három radiológus és egy onkológus szakorvosból állt. 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálat a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelésére A daganatos léziók kezdeti értékelése komputertomográfiás (CT) vagy mágnesesrezonancia- (MR) vizsgálattal, a WHO módosított kritériumai szerint történt. A terápiás választ a monoterápia szakaszában hathetente, a kombinációs kezelés szakaszában minden második ciklus végén (vagyis a platinaalapú kezelés típusától függôen három- vagy négyhetente) értékeltük, a második ciklustól kezdôdôen. A kombinációs kezelés szakaszában a terápiamódosítás elôtti utolsó állapotfelméréskor regisztrált státus szolgált kiindulópontként. A legjobb terápiás válasz alapjául az indexként vizsgált (legfeljebb 10) és a nem indexként vizsgált léziók változását tekintettük, a következô definíciók szerint: teljes remisszió az összes indexként vizsgált lézió eltûnik (új daganatos góc nem mutatható ki); részleges remisszió az indexként vizsgált léziók összesített átmérôje 50%-kal csökken a kezdeti értékhez viszonyítva, és progresszióra utaló jel nem észlelhetô; állapotstabilizálódás az indexként vizsgált léziók csökkenése nem elégíti ki a részleges remisszió kritériumát, illetve növekedésük a progresszív betegség kritériumát; progresszív betegség az indexként vizsgált léziók összesített átmérôje 25%-kal nô az adott vizsgálati szakaszban dokumentált legkisebb teljes átmérôhöz (minimális teljes átmérô) viszonyítva, vagy legalább egy új lézió megjelenése igazolható és/vagy a nem indexként vizsgált léziók egyértelmû progressziója mutatható ki. A teljes és a részleges remissziót két, egymástól legalább 4 hét eltéréssel végzett vizsgálatnak kellett igazolnia. Másodlagos végpontként mindkét szakaszban a következô tényezôket vizsgáltuk: a legjobb terápiás válasz szerinti objektív állapotjavulás (teljes/részleges remisszió) és -stabilizálódás aránya, a terápiás válasz létrejöttéig eltelt idôtartam és a terápiás válasz fennmaradásának idôtartama (csak a monoterápia szakaszában), a terápiás válasz fennmaradásának idôtartama, a progresszióig eltelt idôtartam (definíció szerint a cetuximab elsô dózisának beadása és a független értékelô testület által megállapított progresszió elsô dokumentálásáig eltelt napok száma vagy a tumorstátus utolsó értékelésétôl számított 60 napban bármilyen okból bekövetkezett elhalálozás idôpontjáig eltelt idôtartam, attól függôen, melyik történik elôbb). Szintén másodlagos végpontként határoztuk meg a teljes túlélést (a cetuximab elsô dózisának beadása és a halál bekövetkezése között eltelt napok száma, függetlenül a halál okától; a teljes túlélést a két fázisban együtt vizsgáltuk), valamint a Karnofsky-index változását a kezdeti értékhez viszonyítva. 1. táblázat. A beválasztás szerinti és a független értékelô testület által progresszív betegséggel diagnosztizált populáció demográfiai és klinikai jellemzôi ITT populáció IRC-PD populáció Jellemzô (n = 103) (n = 66) Férfiak Betegek száma 84 50 % 82 76 Nôk Betegek száma 19 16 % 18 24 Életkor, év Mediánérték 57 56 Tartomány 23 77 23 73 KPS, % Mediánérték 80 80 Tartomány 60 100 60 100 A betegség fennállásának idôtartama, hónap Mediánérték 20,1 19,1 Tartomány 2,5 282,9 3 163,3 Rövidítések: ITT (intent to treat), beválasztás szerinti betegpopuláció; IRC-PD, a független értékelô testület által progresszív betegséggel diagnosztizált betegek a beválasztás szerinti populációban; KPS (Karnofsky performance status), Karnofsky-index. Statisztikai elemzés A folytonos változókat leíró statisztikai módszerekkel, a kvalitatív változókat szám szerint és százalékos megoszlás alapján összegeztük. A legjobb terápiás válasz, a hatásarány, illetve az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás arányának megadásakor kétoldalú megbízhatósági tartományokat számítottunk ki, Clopper Pearson-féle 19 eljárással. Az egyes végponteseményekig eltelt idôtartamot Kaplan Meier-módszerrel 20 becsültük. A hatékonysági elemzéshez a besorolás szerinti populációt vettük alapul (vagyis a vizsgálatba bevont összes beteget, akiket cetuximabbal kezeltünk), majd kiegészítô hatékonysági elemzést végeztünk a beválasztás szerinti betegek azon alcsoportjában, akiknél a független értékelô testület progresszív betegséget állapított meg a korábbi platinaalapú kemoterápia utolsó ciklusától számított elsô 30 napban (IRC-PD populáció). A biztonságossági elemzésre a beválasztás szerinti populációban került sor. A statisztikai elemzéshez az SAS szoftver 6.12 verzióját használtuk (Statistical Analysis System software, SAS Institute, Cary, NC). Az elemzésben minden adatot figyelembe vettünk, amely a klinikai leletekkel kapcsolatban 2003. augusztus 4-ig, a túléléssel kapcsolatban pedig 2003. december 31-ig összegyûlt. Kezelés elôtti és alatti állapotfelmérések Az EGFR-expressziót a vizsgált terápia megindítása elôtt, a sebészeti kezelés vagy a biopsziás mintavétel során eltávolított tumorszövet standardizált IHC-festésével (DakoCytomation, Glostrup, Denmark), egy központi laboratóriumban vizsgáltuk. A festôdô sejtek százalékos arányát és a festôdés intenzitását (0: nem festôdik; 1+: alig festôdik; 2+: gyengén festôdik; 3+: erôsen festôdik) adtuk meg. Vérvétel heti rendszerességgel történt, a cetuximabinfúziók megindítása elôtt. A cetuximab szérumkoncentrációjának meghatározásához mindkét szakaszban az 1., a 4. és a 6. kezelés alkalmával, közvetlenül az infúzió megindítása elôtt, majd annak lecsepegése után került sor vérvételre (egyenként 2,5 ml-es minták). A vizsgálat lezártakor elvégzett állapotfelméréskor szintén vettünk vérmintát. A cetuximab szérumszintjének mérését validált enzimkötött immunoszorbens vizsgálattal (ELISA; duplaellenanyag-szendvics módszerrel) végeztük. www.jco.org 3

Vermorken és mtsai A nemkívánatos hatásokról mindkét szakaszban hetente tájékozódtunk; súlyosságukat a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer 2. átdolgozása alapján osztályoztuk, és a nemkívánatos hatások kódszótára (COSTART, Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms [1995]) alapján kódoltuk. EREDMÉNYEK Összesen 103 beteget vontunk be a tanulmányba 2001 júniusa és 2002 decembere között, akik mindegyike szerepelt a beválasztás szerinti populációban. Közülük 53 esetében (51%) tértünk át kombinációs kezelésre (cetuximab + cisplatin vagy carboplatin) a cetuximab-monoterápia mellett észlelt progresszió miatt. Az IRC-PD populációt (vagyis azok körét, akiknél a független értékelô testület a vizsgálat kezdetekor progresszív betegséget állapított meg) 66 beteg alkotta. A beválasztás szerinti és az IRC-PD populáció létszámának különbsége minden esetben abból adódott, hogy a kutatók és a független értékelô testület eltérôen értelmezték a progreszszív betegséget a vizsgálat kezdetén. A vizsgálat lezárásakor (2003. december 31-én) még 8 beteg állt kezelés alatt. A betegek jellemzôi A beválasztás szerinti és az IRC-PD populáció demográfiai és klinikai jellemzôit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A beválasztás szerinti populációt 84 férfi és 19 nô alkotta (életkoruk mediánértéke 57 év). A primer tumor leggyakoribb lokalizációja a garatüreg volt (38%, 2. táblázat). A vizsgálati alanyok 80%-ánál áttétet adott a daganat (az esetek 48%- ában távoli metasztázis). EGFR-expresszió vizsgálatát a betegek 97%-ánál (100/103) végeztünk, és az érintettek 97%-ánál (97/100; összesen 94%, 97/103) igazoltuk az EGF-receptort expresszáló sejtek jelenlétét. Cisplatin-monoterápiában 7 beteg (7%), carboplatinmonoterápiában 16 beteg (16%) részesült a tanulmányba való belépés elôtt. A fennmaradó 80 beteget (78%) cisplatin és/vagy carboplatin és egyéb szerek kombinációjával kezelték. A beválasztás szerinti populációban mediánértékben 15 (0 189) nap telt el a platinaalapú kemoterápia leállítása és a cetuximab elsô dózisának beadása között. Cetuximabkezelés A vizsgálat teljes idôtartama alatt a 103 beteg mediánértékben 15 (1 53) cetuximab-infúziót kapott, mediánértékben 14,1 (0,1 56,2) hét alatt. Hetvenkét beteg (70%) 6 30 alkalommal, 14 beteg (14%) 30 50 alkalommal, egy vizsgálati alany több mint 50 alkalommal esett át cetuximabkezelésen a vizsgálat lezárulásáig. Hatásarány, az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya A monoterápia szakaszában a hatásarány a beválasztás szerinti és az IRC-PD populációban is hasonlóan alakult (3. táblázat). A beválasztás szerinti populáció 18 betegénél (17%) a képalkotó felvétel rossz minôsége vagy hiánya miatt a terápiás válasz nem volt megítélhetô. A legjobb terápiás válasz aránya 13%-nak (95% CI, 7 21%), az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya 46%-nak (95% CI, 36 56%) adódott. Teljes remissziót egyetlen betegnél sem sikerült elérni. A terápiás válasz létrejöttéig eltelt idôtartam mediánértéke 49 (37 251) nap, a terápiás válasz fennmaradásának idôtartama mediánértékben 126 nap volt. A kombinációs kezelés szakaszában ugyancsak hasonló hatásarányt regisztráltunk a beválasztás szerinti és az IRC-PD populációban. A képalkotó vizsgálati felvétel rossz minôsége vagy hiánya miatt a beválasztás szerinti populáció 25 betegénél (47%) nem nyílt lehetôség a terápiás válasz megítélésére. Az objektív hatásarány nulla, az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya 26% volt (3. táblázat). A progresszióig eltelt idôtartam és a teljes túlélés A beválasztás szerinti populációban a monoterápia szakaszában mediánértékben 70 nap, a kombinációs kezelés szakaszában mediánértékben 50 nap telt el a progresszió észleléséig (1. ábra). A beválasztás szerinti populáció 103 betege közül 93-an (90%) hunytak el 2003. december 31-ig; a túlélési idô mediánértéke 178 napnak bizonyult (2. ábra). 2. táblázat. A beválasztás szerinti betegpopuláció kiindulási jellemzôi (n = 103) Jellemzô Betegek száma % EGFR-expresszió* 97 97 Primer tumor lokalizációja Garat 39 38 Gége 21 20 Orrmelléküregek 3 3 Egyéb 34 33 Nem osztályozható 6 6 A tumor szövettani stádiuma a primer diagnózis felállításakor Jól differenciált 24 23 Közepesen differenciált 34 33 Gyengén differenciált/differenciálatlan 19 18 Nem ismert/nincs adat 26 25 Korábbi platinaalapú kemoterápia Cisplatin önmagában 7 7 Carboplatin önmagában 16 16 Más szerrel (szerekkel) kombinációban 70 68 Cisplatin + carboplatin + FU 10 10 A korábbi platinaalapú kemoterápia idôtartama a betegség progressziójának dokumentálásáig, nap Mediánérték 66 Tartomány 20 162 Egyéb korábbi SCCHN-terápia 85 83 Kemoterápia (platinaalapú) 20 19 Kemoterápia (nem platinaalapú) 50 49 Sugárkezelés 81 79 Mûtét 76 74 Rövidítések: EGFR (epidermal growth factor receptor), epidermális növekedésifaktor-receptor; FU, fluorouracil; SCCHN (squamous cell carcinoma of the head and neck), fej-nyaki laphámsejtes carcinoma. *n = 100; 3 betegnél nem került sor az EGFR-státus meghatározására. Egy betegrôl nincs adat. 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálat a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelésére 3. táblázat. A legjobb terápiás válasz és az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya a monoterápia és a kombinációs kezelés szakaszában Monoterápia Kombinációs kezelés ITT populáció (n = 103) IRC-PD populáció (n = 66) ITT populáció (n = 53) IRC-PD populáció (n = 37) Jellemzô No. % No. % No. % No. % Terápiás válasz Teljes remisszió* 0 0 0 0 Részleges remisszió* 13 13 8 12 0 0 Állapotstabilizálódás 34 33 22 33 14 26 10 27 Progresszív betegség 38 37 23 35 14 26 9 24 A felvétel nem értékelhetô 16 16 12 18 5 9 3 8 Képalkotó lelet nem áll rendelkezésre 2 2 1 2 20 38 15 41 Teljes hatásarány maximuma 13 12 0 0 95% CI 7 21 5 22 0 7 0 10 Objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya 46 45 26 27 95% CI 36 56 33 58 15 40 14 44 Rövidítések: ITT (intent to treat), beválasztás szerinti betegpopuláció; IRC-PD, a független értékelô testület által progresszív betegséggel diagnosztizált betegek a beválasztás szerinti populációban. *Igazolt (azaz legalább 4 héten át fennmaradó) terápiás válasz. A Karnofsky-index változása, prognosztikai tényezôk Annak ellenére, hogy a vizsgálat kezdetén igen jó, sôt, egyes esetekben kiváló volt a Karnofsky-index értéke, a vizsgálat elôrehaladtával egyre rosszabb értékeket regisztráltunk (ahogyan az várható is volt). Mindazonáltal, a legjobb eredményként 42 betegnél (45%) az index javulását állapíthattuk meg, ami megfelel a beválasztás szerinti populációban megfigyelt 46%-os objektív állapotjavulási és -stabilizálódási aránynak. Hasonló megfigyelést tettünk az IRC-PD populációban is. Egyértelmû kapcsolat mutatkozott a kezdeti Karnofsky-index és a hosszabb teljes túlélés (4. táblázat), valamint a terápiás válasz és a Karnofsky-index változásának mértéke között. Tekintve azonban, hogy a progresszió észlelése után már nem regisztráltuk a Karnofsky-indexet, meredeken csökkent azon betegek aránya, akik esetében rendelkezésre állt ez az adat, ami korlátozza az eredmények ez irányú értékelését. A kezdeti jellemzôk alcsoportelemzései szerint kizárólag az áttétek hiánya állt kapcsolatban az összes kimeneteli mutató javulásával (4. és 5. táblázat). A kezelés hatékonysága és az EGFR-expresszió kezdeti mértéke között nem mutatkozott kapcsolat. Korai bôrreakciók A monoterápia szakaszában a bôrreakciók és az acneszerû bôrkiütések eseteinek többsége a kezelés elsô három hetében jelentkezett, és az elváltozások súlyossága egyetlen esetben sem érte el a 3 4. toxicitási fokozatot. A cetuximab- A progressziómentesség fennmaradásának valószínûsége 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 ITT/biztonságosság IRC-PD Túlélés valószínûsége 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 ITT/biztonságosság IRC-PD 0 100 200 300 0 100 200 300 400 500 600 Progresszióig eltelt idôtartam (nap) Túlélési idô (nap) 1. ábra. A progresszióig eltelt idôtartam (napokban) Kaplan Meier-módszerrel becsült alakulása a cetuximabkezelés megindításától a beválasztás szerinti/biztonságossági elemzésben értékelt populációban (ITT/biztonságosság), illetve a beválasztás szerinti betegek azon alcsoportjában, akiknél a független értékelô testület progresszív betegséget állapított meg a vizsgálat kezdetén (IRC-PD; monoterápia szakasza). 2. ábra. A túlélés (napokban) Kaplan Meier-módszerrel becsült alakulása a cetuximabkezelés megindításától a beválasztás szerinti/biztonságossági elemzésben értékelt populációban (ITT/biztonságosság), illetve a beválasztás szerinti betegek azon alcsoportjában, akiknél a független értékelô testület progresszív betegséget állapított meg a vizsgálat kezdetén (IRC-PD; monoterápia szakasza). www.jco.org 5

Vermorken és mtsai 4. táblázat. Alcsoportelemzések a kiindulási demográfiai és betegségspecifikus jellemzôk alapján (beválasztás szerinti betegpopuláció) Monoterápia szakasza Állapotjavulás és Mindkét szakasz: Alcsoport Betegek száma Hatásarány (%) -stabilizálódás aránya (%) Medián TTP (nap) medián OS (nap) Minden vizsgált beteg 103 13 46 70 178 Életkor, év < 65 79 13 44 70 174 65 24 13 50 83 193,5 EGFR-expresszió 0 3 0 33 41 85 1+ 1 0 100 101 165 2+ 7 14 29 43 119 3+ 89 14 47 83 209 KPS, % < 80 38 13 47 70 138 80 64 13 45 84 202 AJCC szerinti stádium III. 9 11 56 63 159 IV. 94 13 45 70 178 Távoli áttét Van 49 8 33 45 162 Nincs 54 17 57 94 178 Rövidítések: TTP (time to progression), progresszióig eltelt idôtartam; OS (overall survival), teljes túlélés; EGFR (epidermal growth factor receptor), epidermális növekedésifaktor-receptor; KPS (Karnofsky performance status), Karnofsky-index; AJCC, American Joint Committee on Cancer. monoterápiához kapcsolódó 1 2. súlyosságú bôrreakciók korai megjelenése nem társult hosszabb progressziómentes idôtartammal vagy hosszabb túléléssel (5. táblázat), mint ahogyan a hatásaránnyal és az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás arányával sem mutatott összefüggést a korai bôrreakciók vagy az acne-szerû kiütések megjelenése. Mindazonáltal, némiképpen nagyobbnak találtuk a hatásarányt és az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás arányát azok körében, akiknél bármilyen bôrreakció vagy acne-szerû kiütés jelentkezett, szemben azokkal, akiknél nem észleltünk bôrreakciókat (5. táblázat). Biztonságosság és tolerálhatóság A cetuximab-monoterápia során 102 betegnél (99%), a kombinációs kezelés során 52 betegnél (98%) jelentkeztek nemkívánatos hatások. A cetuximabkezeléssel összefüggô leggyakoribb, illetve leglényegesebb mellékhatás mind a monoterápia, mind a kombinációs kezelés szakaszában a bôrkiütés, az acne és a gyengeség volt (6. táblázat). A kedvezôtlen jelenségek jellemzôen enyhe vagy közepesen súlyos formában léptek fel (1 2. súlyossági fok); a 3 4. súlyosságú mellékhatások bármelyike a betegek legfeljebb 6%-át érintette. Az infúziós beadással összefüggô reakciók 6 betegnél jelentkeztek a monoterápia szakaszában, melyet minden esetben a cetuximabkezeléssel véltünk kapcsolatba hozni. Súlyos vagyis többnyire 3 4. súlyossági fokú nemkívánatos hatások a monoterápia szakaszában 47 betegnél (46%), a kombinációs kezelés szakaszában 26 betegnél (49%) alakultak ki ezeket 21 esetben (20%), illetve 3 esetben (6%) a cetuximabkezeléssel hoztuk összefüggésbe. A cetuximabkezelés kapcsán egyetlen haláleset következett be: az érintett betegnél az elsô kezelés során alakult ki az infúziós beadással összefüggô fatális reakció. Farmakokinetikai eredmények A cetuximab szérumkoncentrációja a monoterápia és a platinaalapú kemoterápia kiegészítéseként alkalmazott cetuximabkezelés során hasonló volt (az adatokat nem tüntettük fel). MEGBESZÉLÉS Ebben a II. fázisú vizsgálatban a szigorú részvételi feltételek biztosították a vizsgált betegcsoport homogenitását, amely így kizárólag a platinaalapú kemoterápiára egyértelmûen refrakter fej-nyaki laphámrák rossz prognózisú eseteibôl tevôdött össze. A vizsgált populáció jellemzôi a gyakori társbetegségek és a nagyszámú korábbi kezelés jól reprezentálták a szóban forgó betegcsoportot. A cetuximab-monoterápia klinikai hatékonysága ígéretesnek tûnik. Annak ellenére, hogy a kutatók és a független értékelô testület eltérôen értelmezték a progresszív betegséget (elsôsorban amiatt, hogy az értékelô testület igen szigorú kritériumokat vett figyelembe), ami eltérést okozott a beválasztás szerinti és IRC-PD populáció létszámában, az összegzett hatásarány és az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya hasonlóan alakult a két populációban. A beválasztás szerinti populációban a progresszióig eltelt idôtartam mediánértéke 70 napnak, a teljes túlélési idôé pedig 178 napnak adódott. Megjegyzendô ugyanakkor, hogy amennyiben a betegség a cetuximab-monoterápia alatt progrediált, a platinavegyülettel kiegészített cetuximabkezelés hatékonysága csak elenyészô volt: objektív terápiás választ egyetlen esetben sem észleltünk, bár a beválasztás szerinti populáció 26%-ánál állapotstabilizálódást lehetett elérni. Az elôzetes hatékonysági eredmények számottevô elôrelépést jeleznek a platinaalapú kemoterápia mellett progressziót mutató betegek második vonalbeli ellátásában 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálat a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelésére 5. táblázat. Hatásarány, objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya, progresszióig eltelt idôtartam és teljes túlélés a monoterápia szakaszában kialakuló bôrreakciók függvényében (beválasztás szerinti betegpopuláció) Objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya Medián TTP (nap)* Medián OS (nap)* Jellemzô Betegek száma Hatásarány (n = 103) (n = 103) Betegek száma (n = 92) Betegek száma (n = 99) Minden vizsgált beteg 103 13% 46% 92 62 99 158 Korai bôrreakció Nincs 41 15% 44% 35 64 38 153 1 2. súlyossági fokú 62 11% 47% 57 49 61 158 Korai acne-szerû kiütés Nincs 51 14% 49% 45 64 48 181 1 2. súlyossági fokú 52 12% 42% 47 49 51 157 Bôrreakció Nincs 24 4% 25% 1 2. súlyossági fokú 78 15% 51% 3 4. súlyossági fokú 1 0 100% Acne-szerû kiütések Nincs 28 7% 25% 1 2. súlyossági fokú 74 15% 53% 3 4. súlyossági fokú 1 0 100% Rövidítések: TTP (time to progression), progresszióig eltelt idôtartam; OS (overall survival), teljes túlélés; COSTART, Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms (1995) (a nemkívánatos hatások kódszótára). *A cetuximab elsô dózisának beadása utáni negyedik hét elejétôl a progresszió észleléséig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt idôtartam. A cetuximab-monoterápia harmadik hetének végére 11 beteg lemorzsolódott vagy elhalálozott. A cetuximab-monoterápia harmadik hetének végére 4 beteg elhalálozott. A kezelés elsô 3 hetében. A bôrreakciók súlyosságát a COSTART által megadott kódokkal jelöltük. jelenleg alkalmazott kemoterápiás kezelési módokhoz képest. Emellett esetlegesen a túlélésben is megmutatkozhat a vizsgált kezelési mód elônye. Nincs olyan publikált vizsgálati adat, amellyel közvetlenül összevethetnénk cetuximab-monoterápiával kapcsolatos megfigyeléseinket. Mindazonáltal, eredményeink igen közel állnak két olyan II. fázisú tanulmány eredményeihez, amelyekben az általunk vizsgálthoz hasonló, vagyis a platinaalapú kemoterápia mellett progressziót mutató betegeket kezeltek cetuximab és platinavegyület kombinációjával. 16,17 A teljes hatásarány mindkét esetben 10% 16,17, az objektív állapotjavulás és -stabilizálódás aránya pedig 56%, illetve 53% volt. Baselga és munkacsoportja tanulmányában 17 a progresszióig eltelt idôtartam mediánértéke 85 napnak, a teljes túlélésé pedig 183 napnak adódott, a kezelésre reagálók esetében azonban az elôbbi 204, az utóbbi 294 napra nôtt. Figyelembe véve, hogy a cetuximab-monoterápia mellett progressziót mutató betegek platinavegyülettel kiegészített cetuximabkezelése a saját megfigyeléseink szerint is csak arra szolgált, hogy a betegek egy részénél megállítsa a kórfolyamat progresszióját, de klinikai hatást nem eredményezett, a fenti eredmények megkérdôjelezik a cetuximab platinavegyület kombináció klinikai hasznát azok körében, akik daganatos betegsége a korábbi platinaalapú kezelés mellett súlyosbodott. Érdekes ugyanakkor, hogy az általunk bemutatott eredmények ellentétben állnak az áttétes vastagbél- és végbélrák esetén tett megfigyeléssel, amely szerint az irinotecankezelés hatástalanságát követôen az irinotecan és a cetuximab együttese nagyobb hatásarányt és mediánértékben hosszabb túlélést biztosított, mint az önmagában alkalmazott cetuximab. 21 A cetuximab-monoterápiát jól tolerálhatónak találtuk. A cetuximabkezelés során egyetlen haláleset fordult elô, az infúziós beadáshoz kapcsolódó reakció következtében. A cetuximabkezelést cisplatinnal vagy carboplatinnal kiegészítve nem észleltünk változást a biztonságossági profil terén. Nem várt nemkívánatos hatásokat nem tapasztaltunk; a mellékhatások mindegyike megfelelt az alapbetegségnek (pl. légzési zavarok) vagy a cetuximab, illetve a platinakészítmények ismert nemkívánatos hatásainak. Az EGF-receptorra ható szerek gyakori mellékhatása a bôrkiütések megjelenése. 22 A bôrreakciók többsége a vizsgálat mindkét szakaszában 1 2. súlyossági fokú volt. Töretlenül kutatjuk, melyek azok a tényezôk, amelyek segíthetnek kiválasztani azokat a betegeket, akik számára a legtöbb hasznot hozhatja a kezelés. A cetuximabterápia vonatkozásában kapcsolatot írtak le a bôrkiütések megjelenése és a hatékonyság között fej-nyaki laphámrákban, 14,16 illetve egyéb malignus betegségekben. 23 Ugyanilyen megfigyelést tettek a tirozinkináz-gátlók alkalmazása kapcsán is. 24,25 Esetünkben ezzel szemben nem mutatkozott összefüggés a bôrreakciók és a kimenetel között. Tekintve ugyanakkor, hogy a bôrkiütések súlyossága a túlélésben megnyilvánuló nyereség jelzôje lehet, 23 a vizsgálatunkban igen ritkán elôforduló 3 4. súlyosságú bôrkiütések esetlegesen magyarázatot adhatnak a szóban forgó mellékhatás és a kimenetel kapcsolatának hiányára. Az általunk vizsgált populációban a Karnofsky-index kezdeti értéke sem a terápiás válasszal, sem a progresszióig eltelt idôtartammal nem állt összefüggésben, a teljes túléléssel viszont egyértelmû kapcsolatot mutatott. www.jco.org 7

Vermorken és mtsai 6. táblázat. A cetuximabkezelés legjellemzôbb, illetve leglényegesebb nemkívánatos hatásainak gyakorisága az NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) osztályozás szerint (beválasztás szerinti betegpopuláció) Monoterápia szakasza Kombinációs kezelés (n = 103) szakasza (n = 53) Speciális Súlyossági Betegek Betegek mellékhatás-kategória fok száma % száma % Bôrkiütések Mind 50 49 10 19 3 4. 1 1 1 2 Acne Mind 27 26 3 6 3 4. 0 0 0 0 Gyengeség Mind 25 24 6 11 3 4. 4 4 3 6 Körömproblémák Mind 16 16 2 4 3 4. 0 0 1 2 Bôrszárazság Mind 14 14 3 6 3 4. 0 0 0 0 Láz Mind 14 14 1 2 3 4. 1 1 1 2 Hányinger Mind 13 13 10 19 3 4. 1 1 0 0 Hányás Mind 11 11 4 8 3 4. 2 2 0 0 Nehézlégzés Mind 5 5 0 0 3 4. 4 4 0 0 Infúzióval összefüggô reakciók Mind 6 6 0 0 3 4. 1 1 0 0 FIGYELEM. Ha egy betegnél többféle nemkívánatos hatás is jelentkezett, az adott beteget minden kategóriában figyelembe vettük, a kérdéses mellékhatás legsúlyosabb formája szerint. Az EGFR-expresszió és a terápiás válasz, illetve a túlélés kapcsolatának elemzéséhez messze nem volt elegendô adatunk. Egy retrospektív elemzés, valamint áttétet adó colorectalis rákban szenvedô betegek körében végzett klinikai vizsgálatok eredményei szerint az IHC-festéssel láthatóvá tett EGFRexpresszió nem szükségképpen elôfeltétele a terápiás válasznak. 26,27 Egyre inkább megkérdôjelezôdik, van-e tényleges haszna az EGFR-expresszió detektálására alkalmazott IHCfestésnek az EGF-receptor-gátlókkal végzett kezelésre legnagyobb valószínûséggel reagáló betegek kiválasztása szempontjából. Lehetséges, hogy a betegkiválasztás kulcsa a tumor molekuláris jellemzôinek, nevezetesen a génmutációknak (pontmutáció, amplifikáció) és/vagy a génexpressziós mintázatnak a feltárása. A fej-nyaki laphámrák csak ritkán társul a tirozinkináz aktivitású EGF-receptorfehérje mutációival, 28 és máig nem tisztázott, milyen kapcsolatban áll e jelenség a tirozinkináz-gátló kezelésre adott válaszreakcióval. 29 Fej-nyaki laphámdaganatok esetén az EGF-receptor egy konstitutív aktivitású variánsa, az EGFRvIII expresszálódik, ami befolyásolhatja a cetuximabkezelésre kialakuló tumorválaszt, 30 klinikai adatok azonban egyelôre nem támasztják alá e feltételezést. A cetuximabkezelésre adott válaszreakciót elôrejelzô EGFRgénmutációt mindeddig nem sikerült felderíteni. A cetuximab a kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrák elsô vonalbeli kezelésében, 14,15,31 valamint lokálisan elôrehaladott fej-nyaki laphámrák esetén 11 is hatékonynak mutatkozott. Mindent összevetve, egyértelmû bizonyítékok sora utal arra, hogy a cetuximab lényeges szerephez juthat a fej-nyaki laphámdaganatok jövôbeni kezelésében. Ehhez ugyanakkor elengedhetetlen, hogy meghatározzuk, hogyan alkalmazható leghatékonyabban a cetuximab a kiújuló és/vagy áttétes fej-nyaki laphámrák különbözô stádiumaiban. Az általunk bemutatott elôzetes vizsgálati adatok azt igazolják, hogy a platinaalapú kemoterápia mellett progressziót mutató betegek körében a cetuximab önmagában is hatékony, és e populációban a monoterápia hasonló eredményeket ígér, mint a platinaalapú kemoterápiával kiegészített cetuximabkezelés. SZERZÔK POTENCIÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Nem tekintjük érdekütközésnek, ha a motiváció tárgyát képezô egyes gyógyszerek vagy eszközök nem szerepelnek az értékelésben. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony: N/A Vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Jan B. Vermorken, Merck; José Baselga, Bristol-Myers Squibb Co, Merck KgaA Részvényes: N/A Díjazás: Jan B. Vermorken, Merck; José Baselga, Merck KgaA Kutatási támogatás: José Baselga, Bristol- Myers Squibb Co Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Jan B. Vermorken, Nadia Amellal, José Baselga Adminisztratív segítség: Piotr Koralewski A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Jan B. Vermorken, José Trigo, Ricardo Hitt, Eduardo Diaz-Rubio, Frédéric Rolland, Rainald Knecht, José Baselga Adatgyûjtés és -rendszerezés: José Trigo, Piotr Koralewski, Frédéric Rolland, Rainald Knecht, Nadia Amellal Adatelemzés és az eredmények értékelése: Jan B. Vermorken, José Trigo, Nadia Amellal, Armin Schueler, José Baselga A kéziratot elkészítette: Jan B. Vermorken, José Trigo, Nadia Amellal A kézirat végsô jóváhagyása: Jan B. Vermorken, Piotr Koralewski, Eduardo Diaz-Rubio, Frédéric Rolland, Nadia Amellal, José Baselga 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Beépített kontroll nélküli, nyílt, többcentrumos, II. fázisú vizsgálat a cetuximab-monoterápia hatékonyságának és toxicitásának értékelésére HIVATKOZÁSOK 1. International Agency for Research on Cancer: CANCERMondial. www-dep.iarc.fr 2. Kowalski LP, Carvalho AL: Natural history of untreated head and neck cancer. Eur J Cancer 36:1032-1037, 2000 3. Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE: The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer. J Clin Oncol 22:1743-1752, 2004 4. Leon X, Hitt R, Constenla M, et al: A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinumbased chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:418-424, 2005 5. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al: Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 19:183-232, 1995 6. Herbst RS, Langer CJ: Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment: The emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung and head and neck cancers. Semin Oncol 29:27-36, 2002 7. Nicholson RI, Gee JM, Harper ME: EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 37:S9-S15, 2001 (suppl 4) 8. Grandis JR, Melhem MF, Barnes EL, et al: Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 78:1284-1292, 1996 9. Ang KK, Berkey BA, Tu X, et al: Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res 62:7350-7356, 2002 10. Goldstein NI, Prewett M, Zuklys K, et al: Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clin Cancer Res 1:1311-1318, 1995 11. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al: Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354:567-578, 2006 12. Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, et al: Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 19:3234-3243, 2001 13. Fan Z, Baselga J, Masui H, et al: Antitumor effect of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies plus cis-diamminedichloroplatinum on well established A431 cell xenografts. Cancer Res 53:4637-4642, 1993 14. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al: Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/ recurrent head and neck cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 23: 8646-8654, 2005 15. Bourhis J, Rivera F, Mesia R, et al: Phase I/II study of cetuximab in combination with cisplatin or carboplatin and fluorouracil in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 24:2866-2872, 2006 16. Herbst RS, Arquette MA, Shin D, et al: Epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck: A phase II, multicenter study. J Clin Oncol 23:5578-5587, 2005 17. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, et al: Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 23:5568-5577, 2005 18. Baselga J, Pfister D, Cooper MR, et al: Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin. J Clin Oncol 18:904-914, 2000 19. Clopper CJ, Pearson E: The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of binomial. Biometrika 26:404-413, 1934 20. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958 21. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004 22. Perez-Soler R: Can rash associated with HER1/EGFR inhibition be used as a marker of treatment outcome? Oncology (Williston Park) 17:23-28, 2003 (suppl 12) 23. Saltz L, Kies M, Abbruzzese JL, et al: The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 22:204 2003 (abstr 817) 24. Clark GM, Perez-Soler R, Siu L, et al: Rash severity is predictive of increased survival with erlotinib HCl. Proc Am Soc Clin Oncol 22:196 2003 (abstr 786) 25. Cohen EE, Rosen F, Stadler WM, et al: Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 21:1980-1987, 2003 26. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, et al: Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 24:4914-4921, 2006 27. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al: Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 23:1803-1810, 2005 28. Willmore-Payne C, Holden JA, Layfield LJ: Detection of EGFR- and HER2-activating mutations in squamous cell carcinoma involving the head and neck. Mod Pathol 19:634-640, 2006 29. Cohen EE, Lingen MW, Martin LE, et al: Response of some head and neck cancers to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors may be linked to mutation of ERBB2 rather than EGFR. Clin Cancer Res 11:8105-8108, 2005 30. Sok JC, Coppelli FM, Thomas SM, et al: Mutant epidermal growth factor receptor (EGFRvIII) contributes to head and neck cancer growth and resistance to EGFR targeting. Clin Cancer Res 12: 5064-5073, 2006 31. Vermorken J, Mesia R, Vega-Villegas ME, et al: Cetuximab in combination with cisplatin or carboplatin and 5-fluorouracil (FU) in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R&M SCCHN) (EXTREME). J Clin Oncol 24:289s, 2006 (suppl; abstr 5537) www.jco.org 9