β-dikarbonil-vegyületek szintetikus alkalmazásai A β-dikarbonil vegyületek tipikus szerkezeti egysége a két karbonilcsoport, melyeket egy metilén híd köt össze. Ezek a származékok két fontos tulajdonsággal rendelkeznek, melyeket a szerves kémiai szintézisek során ki is aknázunk. Az első, a két karbonilcsoport miatt a metilén híd protonjai megnövekedett savassággal rendelkeznek, míg a két karbonilcsoport a deprotonálódás során keletkező karbaniont stabilizálni képes (rezonancia stabilizált karbanion). Ez teszi lehetővé a C-nukleofil generálását ezekből, a vegyületekből. Et Et Et Víz Metanol Etanol Aceton Etilacetát Dietil-malonát Etil-acetoacetát pk a 15,7 15,5 15,9 20 24 13 11 A második, hogy a β-dikarbonsavak és a β-ketokarbonsavak melegítés hatására spontán dekarboxileződést szenvednek, így szubsztituált ecetsav vagy szubsztituált aceton származékokat állíthatunk elő belőlük. -C 2 -C 2 Továbbá mivel ezek a molekulák két elektrofil centrumot tartalmaznak (két C= csoport) így dinukleofilekkel reagáltatva gyűrűs vegyületeket is előállíthatunk. Ezt a heterociklusos származékok esetében alkalmazzuk előszeretettel. Ez első alkalmazási terület esetében a keletkezet C-nukleofil S reakcióban reagál a reaktáns molekulával (alkil-halogenid, acil-halogenid, α-haloketon; aldehidekkel Ad reakcióban, amit víz elimináció is követhet) addig a heterociklusok szintézise során a kondenzáció és az acil nukleofil szubsztitúció a két jellegzetes reakció. Számos képviselőjük ismert, néhány közülük a következő táblázatban láthatunk: Et Et Et C Et C C Dietil-malonát Etil-acetoacetát Acetilaceton Ciánecetsav etilészter Malonitril
A következőkben tekintsük át, hogy milyen vegyületeket állíthatunk elő e származékok segítségével, és ezek a reakciók tipikusan milyen reakciókörülményeket igényelnek. Először egy összefoglaló ábrán tekintjük át a lehetséges átalakításokat, majd a retroszintetikus gondolkodásmódot követve megkeressük, hogy milyen kiindulási vegyületekre van szükség a kívánt termék előállításához. Az ábrák könnyebb értelmezése érdekében a következő színes jelöléseket alkalmaztam: pirossal jeleztem az a molekula részletet, amely a kiindulási β-dikarbonil vegyületből származik és a termék is tartalmazza! Kékkel azt a részt jelöltem amely a reaktánsból származik. A szintetikus problémák sikeres megoldása során minden esetben ezt a két részt kell azonosítanunk az előállítandó molekulában, és az így megtalált szintont a szükséges végcsoporttal ellátva a reaktánsok is rendelkezésünkre állnak. Először tehát tekintsük át az ecetecetészter szintéziseket. Acetecetészterből kiindulva számos vegyületet előállìtani: Mono szubsztituált aceton származékok 1,1-Diszubsztituált aceton származékok Metil-cikloalkil-ketonok β-diketonok γ-diketonok α,β-telitetlen ketonok Mono szubsztituált ecetsav származékok 2,2-diszubsztituált ecetsav származékok Cikloalkil-karbonsavak β-ketokarbonsavak γ-ketokarbonsavak α,β-telitetlen karbonsavak Öt- és hattagú kétheteroatomos heterociklusok Mint a felsorolásból is látszik, széles körű szintetikus felhasználási lehetősége van az acetecetészternek, melyet célszerűen három csoportban tárgyalunk. Keton származékok előállítása során a az ecetecetésztert vízmentes etanolban készített nátrium-etilát oldattal deprotonáljuk, is az így keletkezett deprotonált acetecetésztert reagáltatjuk a megfelelő elektrofillel, ami a fenti felsorolásnak megfelelően a következő vegyület lehet: Alkil-halogenidek Alkil-halogenidek; 2 ekvivalens, és a második proton lehasadásához erősebb bázisra van szükség, mint a nátrium-etilát. Általában KtBu-t alkalamazhatunk. α,ω-dihalogén származék; ebben az esetben a halogenid eggyel kevesebb szénatomot tartalmazzon, mint amennyi a gyűrű tagszáma (a hiányzó szénatom az acetecetészter C 2 csoportjából származik. Acil-halpgenidek α-aloketonok Aldehidek Ezen esetekben az acetecetészterből minden termékben három szénatom fog szerepelni (a CC 2 egységből). agyon lényeges, hogy az alkilezett (acilezett) származékok elbontása során híg lúgot alkalmazzunk (keton bontás), mert tömény lúg esetében savbontás játszódik le és ecetsav származékokat kapunk.
Természetesen a dekarboxilezéshez savanyítjuk a reakcióelegyet, és melegítéssel végezzük el s dekarboxilezést. 1. híg a CC 2 5 C CC 2 CC 2 5 I 2 1. híg a CC 2 5 CC 2 5 C 1. híg a CC 2 5 CC 2 5 KtBu/C 2 5 1. híg a CC 2 5 KtBu/C 2 5 CC 2 5 1. híg a CC 2 5 CC 2 5 CC 2 5 1. híg a CC 2 5 1. híg a Miért van ez a különbség a savi és a keton bontás között? β-dikarbonil vegyületek előállithatóak Claisen kondenzációval, ami egyensúlyi reakció és tömény lúgos közegben az addukt bomlása felé tolódik el, vagyis a C csoport lehasadásához vezet. Et aet Et Et Et Et Et aet Et Et Et aet Et Karbonsavszármazékok előállítása során az ecetecetészterből képzett C-nukleofilt ugyanazokkal ez elektrofilekkel reagáltatjuk mint az előbb, csak savi bontást alkalmazunk (tömény lúg majd savanyítás):
Alkil-halogenidek Alkil-halogenidek; 2 ekvivalens, és a második proton lehasadásához erősebb bázisra van szükség, mint a nátrium-etilát. Általában KtBu-t alkalamazhatunk. α,ω-dihalogén származék; ebben az esetben a halogenid eggyel kevesebb szénatomot tartalmazzon, mint amennyi a gyűrű tagszáma (a hiányzó szénatom az acetecetészter C 2 csoportjából származik. Acil-halpgenidek α-aloketonok Aldehidek Ugyanezek a származékok dietil-malonátból is előállíthatóak. A karbonsav származékok előállítása során mind a malonészterből, mind pedig az acetecetészterből két szénatomos egység fog beépülni a termékünkbe (C 2 C). Természetesen a végtermékben már a metilén csoport sem tartalmazza mind a két hidrogénjét sem. " CC 2 5 1. a C CC 2 " " CC 2 5 ac 2 5 /C 2 5 CC 2 5 " 1. a CC 2 5 KtBu/C 2 5 1. a " CC 2 5 " CC 2 5 KtBu/C 2 5 " CC 2 5 " = C 2 5 -malonészter szintézis " = C 3 - acetecetészter szintézis " CC 2 5 " CC 2 5 1. a 1. a Természetesen nem minden esetben alkalmazhatjuk ezeket a szintetikus módszereket malonészter, vagy acetecetészter származékok előállítására. agyon jó példa erre a enobarbital előállításához szükséges dietil etil-fenilmalonát
előállítása, melyet nem a lilával jelzett retroszintetikus úton tudunk előállítani, hanem a kékkel jelzett útvonalon. Et Et Et Et Et Et Et C Et Et Ezzel gyakorlatilag át is léptünk a β-dikarbonil vegyületek szintetikus alkalmazásának harmadik területére a heterociklusos vegyületek előállítására. eterociklusos vegyületek előállítása során vannak általánosan alkalmazható eljárások és vannak speciális csak adott vegyület típus előállítására alkalmas módszerek. A β-dikarbonil vegyületek alkalmazása során minden esetben az elektrofil centrumok jelenlétét használjuk ki, melyeket megfelelő nukleofilekkel reagáltatva gyűrűzárást hajthatunk végre. Ez az áttekintés koránt sem foglalja magába a heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas valamennyi módszert, csak ízelítőt ad, és betekintést nyújt a heterociklusos kémia szépségeibe. Öttagú egy heteroatomos rendszerek előállítása β-dikarbonil vegyületek alkalmazásával. o Pirol származékok előállítása megvalósítható a antzsch-féle eljárás segítségével, melynek lényege, hogy egy β-keto-észtert α-haloketonnal reagáltatunk ammónia jelenlétében: Et Cl 3 vagy 2 Et 2 Cl EtC () o Ennél kicsit speciálisabb eljárás, amikor β-keto-észtert nitrozálunk, majd a nitrozo származék redukciójával keletkező amin a kiindulási vegyülettel kondenzációs reakcióban pirol származékot add. Et a 2 / 2 cc Ac Et Zn, jégecet 2 Et EtC CEt C 3
Öttagú két heteroatomos rendszerek előállítása β-dikarbonil vegyületek alkalmazásával. Ezen reakciókra jó példát nyújt a pirazol származékok előállítása, amely nem más mint a β-dikarbonil vegyületek vegyületek reakciója hidrazinnal, vagy mono szubsztituált hidrazinnal. β-ketoészterek esetében ha azokat mono szubsztituákt hidratzin származékkal reagáltatjuk, a reakció regiospecifikus lesz és a termék minden esetben a 1-alkil(aril)-pirazol-5-on származék lesz. Ez a keton karbonil nagyobb reaktivitásával magyarázható. 2 2 2 Pirazol származékok elõállítása 2 2 2 Et Pirazol-5-on származékok elõállítása Izoxazolok is előállíthatóak bármilyen β-diketonból hidroxil-aminnal végzett reakcióban: 2-2 attagú egy heteroatomos rendszerek előállítása β-dikarbonil vegyületek alkalmazásával. Ebbe a körbe tartozik a piridin származékok előállítása a antzshc féle módszerrel, melynek lényege, hogy 2 ekvivalens β-dikarbonilvegyületet reagáltatnak 1 ekvivalens aldehiddel ammónia jelenlétében. A keletkező 1,4 dihidropiridin származék enyhe oxidációval a megfelelő piridin származékká alakítható: 3 2 C 2 Me Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me Me C Me 2 2 Me 2 C C 2 Me átránya, hogy csak szimmetrikusan szubsztituált származék állítható elő vele, azonban számos módozata ismert, melyek kiküszöbölik ezt a problémát: C 2 Me C 2 Me 4 Ac 2 Benzokondenzált származékokat is előállíthatunk, mint például az izatinból kiinduló 1,2- dihidrokinolin-4-karbonsav előállítása, vagy szintén β-dikarbonolvegyületből kiinduló 2- fenilkinolin-4(1)-on előállítása:
izatin C 2 (C) 3 C C C / C C C C 2 - C 2 C 2 C C - 2 2-oxo-1,2-dihidrokinolin-4-karbonsav CC 3 2 ( 3 P 4 ) x attagú két heteroatomos rendszerek előállítása β-dikarbonil vegyületek alkalmazásával. Ebbe a csoportba tartoznak a pirimidin származékok előállítása, melyek minden esetben β-dikarbonil vegyület (acetilaceton, acetecetészter, malonészter, ciánecetsavészter) és egy nitronén 1,3-dinukleofil (karbamid, tiokarbamid, amidin, guanidin) reakciójával állíthatóak elő. 2 2 S S C Et 2 2 2 Et Et 2 Et Et 2 2 2
Milyen típusú vegyületet kell Keton származék eterociklusos vegyület Karbonsav származék Metil-alkil (dialkil, cikloalkil)-keton Egy heteroatomos Két heteroatomos Mono-, vagy diszubsztituált β-diketon Öttagú heterociklus Öttagú heterociklus β-ketokarbonsav γ-diketon attagú heterociklus attagú heterociklus γ-ketokarbonsav α,β-telítetlen karbonil vegyület α,β-telítetlen karbonsav 1
Szubsztituált ecetsav származékok előállítása Mono-, diszubsztitiált ecetsav vagy Cikloalkán-karbonsav β-ketokarbonsav γ-ketonkarbonsav CC 2 5 " " = C 2 5 -malonészter " = C 3 - acetecetészter vagy CC " 2 5 " = C 2 5 -malonészter " = C 3 - acetecetészter CC 2 CC " 2 5 " = C 2 5 -malonészter " = C 3 - acetecetészter C CC " 2 5 " = C 2 5 -malonészter " = C 3 - acetecetészter α,β-telítetlen karbonsav C 2
Metil-alkil (dialkil, cikloalkil)- keton vagy Et Et Szubsztitiált aceton származékok előállítása β-diketon γ-diketon Et C CC 2 α,β-telítetlen karbonil vegyület Et C 3