A UKLEÁRIS MEDICIA ALAPJAI UKLEÁRIS MEDICIA 1924: A radioaktív nyomjelzés alkalmazásának elve: Varga József DE OEC ukleáris Medicina Intézet Ha egy molekulában valamelyik atomot annak radioaktív izotópjára cseréljük, ez nem változtatja meg lényegesen a kémiai és biológiai tulajdonságait. Következmény: a molekula mozgása, eloszlása, HEVESY György felhalmozódása sugárzásméréssel kimutatható. (1885-1966) 1943: Kémiai obel-díj az izotópok, mint nyomjelzők alkalmazásáért a kémiai folyamatok tanulmányozására 2 Radioizotópok orvosi-biológiai alkalmazásai A ukleáris Medicina részterületei: 1. In vitro koncentráció-mérés Gyógyászati alkalmazások (nukleáris medicina) Diagnosztika In vivo Kutatási alkalmazások (nukleáris medicina) Diagnosztikai módszerek kutatási alkalmazása 1960: Yalow és Berson radioaktív nyomjelzésen (és sugárzásmérésen) alapuló telítési analízises eljárást dolgozott ki az inzulin plazma-koncentrációjának mérésére Terápia In vitro Molekuláris leképezés Laboratóriumi analitikai módszerek kombinálása radioaktív nyomjelzéssel RIA: radioimmunoassay (versengés fehérje-kötésért; a mérendő molekula van jelezve) IRMA: immunoradiometric assay ( szendvics módszer; jelzett: antitest) ROSALY YALOW (1921-) 1977: Orvosi obel-díj peptide hormonok radioimmunoassay-einek kifejlesztéséért 3 4 A ukleáris Medicina részterületei: 2. In vivo leképezés A. Gamma-sugárzó radionukliddal ( egyfotonos ) 2. In vivo leképezés B. Pozitron-sugárzóval ( kétfotonos ) 1970-es évek eleje: PET 1957: Anger-kamera Alapelv: sok fotoelektron-sokszorozó látja egyidejűleg ugyanazt az egyetlen nagy egykristályt; elektronikus áramkör dekódolja minden egyes becsapódás koordinátáit Hal Anger (Berkeley) az általa kifejlesztett pozitronkamerával A szcintillációs gamma-kamera kifejlesztője Alapelv: A megsemmisülési sugárzás két, kb. 511 kev-es fotonja ellentétes irányba száll. Egyidejű detektálásukkal a bomlási helyet tartalmazó egyenes is meghatározható. Michel M. Ter-Pogossian, Mallinckrodt Institute Michael E. Phelps, UCLA 5 6 3. Terápia nyílt radioaktív készítményekkel Orvosi leképező eljárások A radioaktív preparátum a betegben molekuláris szinten elkeveredik. A radioaktívan jelzett anyag az elpusztítandó sejt közvetlen közelébe kerül, és ott (lokálisan) fejti ki hatását. A terápiát általában béta-sugárzó radionuklidokkal végezzük (max. úthossz testszövetben: ~ mm) A leggyakrabban végzett radioizotópos terápia-fajták: A hyperthyreosis radiojód-terápiája Üregi terápia (pl. ízületi) Fájdalomcsökkentő terápia csont-metasztázisokra Pajzsmirigy carcinoma áttétek radiojód-terápiája [I-131] ai Kolloidok Difoszfonátok [I-131] ai Radioimmun terápia Monoklonális At. Forrás: What is uclear Medicine? (SM) 7 8
Leképező technikák érzékenysége a jelző- ill. kontrasztanyagok kimutatására Funkcionális és strukturális leképezés: Alacsony malignitású glioma újrafejlődése (FDG) Leképező jelző/kontrasztanyag módszer koncentrációja (mol/kg testtömeg) UH 10-3 CT 10-3 gamma-kamera 10-9- 10-12 PET 10-9- 10-12 MRI 10-5 MRS 10-5 Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich Prof. Wolfgang Mohnike 2011 9 PET Centrum, Debrecen 10 Radionuklid kiválasztása leképezéshez Elektromágneses sugárzást detektálunk! Gamma-sugárzás alacsony-közepes energiájú Felezési idő: ~ óra (v. nap) Megfelelő vegyület jelezhető legyen vele Pozitron-bomlás megsemmisülési sugárzás: 2 511 kev Karakterisztikus röntgen (K-befogás után) e - C-11-13 O-15 F-18 11 12 rtg. γ Mesterséges radioaktív anyag előállítása Gamma-sugárzás önmagában? atomreaktorban (magas neutron-fluxus) gyorsítók felhasználásával (kör-körös: ciklotron) drága! Csillebérc Debrecen: 2 Budapest: 1 A gamma-sugárzás nem önmagában lép fel, hanem mindig egy más magátalakulás kísérő jelensége. Időben elkülönül: metastabil mag Térben elkülönül: K-befogás Ernest Lawrence (Berkeley) a ciklotron feltalálója Fizikai obel-díj, 1939 13 e - rtg. γ 14 Radionuklidok a ukleáris Medicinában, UK 2003/04 99 Mo- 99m Tc generátor Tc-99m; 79.5% Kr-81m; 6.1% Cr-51; 3.8% Tl-201; 2.4% I-131; 2.3% F-18; 1.5% C-14; 1.2% Xe-133; 0.8% I-123; 0.7% In-111; 0.4% Egyéb; 1.3% Vákuumos edény Oldószeres edény Szűrő Légszűrő Ólom árnyékolás Aluminium-oxid oszlop 15 16
Anger-rendszerű gamma-kamera felépítése Kollimátoros képalkotás 1. Kollimátor 2. Kristály: ai (Tl) 4. Impulzusok 5. Anger-áramkör 6. X, Y Koordináták 7. Jó események 8. Tárolócsöves oszcilloszkóp 9. Analóg-digitál átalakítók 10. Számítógép 3. Fotoelektronsokszorozók Mátrixáramkör Differenciáldiszkriminát or Detektor IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIII Kristály fotoelektron-sokszorozók + előerősítők A képalkotáshoz ismerni kell az érzékelt fotonok mozgási irányát A kollimátor azokat a γ-kvantumokat engedi tovább, amelyek kb. merőlegesek a detektor síkjára. Ólomkollimátor Forrás: Freek Beekman et al., Utrecht 17 18 Emissziós leképezés: Vizsgálattípusok Csontszcintigráfia: Különálló képek Statikus: egyensúlyi eloszlás leképezése Dinamikus: képek sorozata a radiofarmakon beépüléséről / kiválasztásáról Egésztest: összekapcsolt statikus képek Tomográfiás: gamma: pozitron: single photon emission tomography (SPECT) positron emission tomography (PET) Egésztest 2011 19 20 Multiplex metastasis Pajzsmirigy-kép (helyreállító szűrővel) Kóros: aktivitás-kiesés yers kép Metz-szűrt 21 22 Pozitív szcintigram: Toxikus göbös golyva A képfeldolgozás céljai az izotópdiagnosztikában Kóros: aktivitás-fokozódás A képminőség utólagos javítása Számszerű eredmények nyerése Információ-tömörítés Archiválás Egésztest-képek előállítása Térbeli eloszlás rekonstruálása 23 24
Más vegyület más eloszlást mutat Rosszindulatú pajzsmirigy-daganat Mellékpajzsmirigy adenoma csökkent aktivitás pertechnetáttal 99mTc-Pertechnetát 99mTc-MIBI fokozott MIBI-halmozás 25 26 Statikus májszcintigráfia A máj göbös elváltozása [99mTc] fitát (kolloid) 27 99mTc- fitát 28 Statikus vese: Tc-99m DMSA Art. pulmonalis agenesia 29 30 Tüdőembolia Tüdőtályog: 67 Ga-citrát PERF: perfúziós képek [Tc-99m] makroaggregált albuminnal IH: inhaláció [Tc-99m] DTPA aeroszollal 31 32
Tüdőtumor Somatostatine-receptor szcintigráfiája Dinamikus vesevizsgálat Folyamat követése: - azonos beállításból - több időpontban. 33 34 Információ dinamikus vizsgálatokból ormális dinamikus vesevizsgálat Részterületek idő-aktivitás görbéi Parametrikus képek Körülrajzoljuk a kívánt terület(ek)et Idı-aktivitás görbéket képezünk belılük Képsorozat Színkódolt kijelzés Színkódolva kijelezzük 35 36 Elhúzódó transzport a bal vesében Dinamikus epeút-vizsgálat (HIDA) bal jobb 37 38 CCK CCK EF:20% EF:98% 40 41
Példa: Kapuzott szív vértartalom EKG-kapuzás 42 EKG-kapuzott radionuklid angiográfia: ormál eset Csúcsi aneurizma 44 SPECT: single photon emission computed tomography 43 EKG-kapuzott radionuklid angiográfia: 45 Gamma-kamerák általában 360 -os ív szív: 180 -os képek 3-6 -onként (30-120 vetület) keresztmetszeti eloszlások kiszámolása 46 47 Demo: Reconstrukció szűrt visszavetítéssel Visszavetítés Felhasznált nézetek: 1 3 16 4 32 64 Forrás: http://www.physics.ubc.ca/~mirg/home/tutorial/fbp_recon.html 48 49
Szívizom: Ferde újraszeletelés 3 dimenziós ábrázolás 50 Reverzibilis defektus: rövid tengelyi metszetek 52 53 Szívizom: Ökörszem -kijelzés (polar map) 54 55 Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO) Reverzibilis defektus: ökörszem 51 Reverzibilis defektus: függőleges hosszú tengelyi metszetek Reverzibilis defektus: vízszintes hosszú tengelyi metszetek 56 57
Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO) : a. cerebri ant. elzáródás Epilepsziás roham SPECT: Fokozott vérátfolyás roham közben 58 59 PET kamera PET - előnyök Koincidencia-detektálás 180 -on: - magasabb érzékenység (nincs kollimátor) - jobb jel/zaj viszony Könnyebb elnyelés-korrekció (a két út összege = testvastagság) Fiziológiásabb radiofarmakonok (C-11, -13, O-15, F-18) Dinamikus tomográfiás leképezés lehetséges (egyidejű adatgyűjtés minden irányból) * 60 61 Tumor stádium-besorolás Hagyományos módszerekkel: I. stádium FDG-PET alapján: IIIS stádium 1 2 3 4 1 2 3 4 Történet: tomográfia 1895: Röntgen 1958: Gamma-kamera (Hal Anger) 1962: Emission reconstruction tomography (David Kuhl) 1971: CT (Godfrey Hounsfield) CT képrekonstrukció (Allan M. Cormack) 1973: MRI (P. Lauterbur, P. Mansfield) 197~: PET (Michel Ter-Pogossian) 1976: SPECT kamera (John Keyes) Agyi SPECT kamera (Ronald Jaszczak) 1992: SPECT/CT, sugárgyengítés-korrekció CT-vel (T. F. Lang, Bruce H. Hasegawa) 2000: PET-CT (Ron utt, David Townsend) 2008: Humán PET/MRI Összegzett coronalis metszetek Transzaxiális metszetek 62 63 Funkcionális és szerkezeti leképezés: egymást kiegészítő szerep DTPA SPECT + MRI térbeli illesztése PET & SPECT CT, MR funkcionális információ jelentős résztérfogat-hatás strukturális / morfológiai információ jobb felbontás nagyobb zaj CT: magas betegdózis az elnyelés és szórás lerontja a képet MR: inhomogén kép, geometriai torzítások (a mágneses mező inhomogenitása miatt) Illesztett MRI Képfúzió DTPA SPECT, agy E., Sikula J. & al., uclear Medicine Review 6: 93, 2003. 64 65
Példa: Koregisztráció és fúzió Hibrid készülékek PET összegkép -MRI fúzió (AIR) PET és CT vagy SPECT és CT egy állványon Leképezés egymás után, de a beteg változatlan testhelyzetben fekszik SERT eloszlási tér (Logan) parametrikus kép + MRI fúziója Pávián-vizsgálat, Johns Hopkins Egyetem SPECT/CT 66 67 Hibrid leképezés 1: CT Hibrid leképezés 2: Emissziós 68 69 Együttes értékelés szerepe CT/SPECT Lymphoma 1. Elnyelés-korrekció Gyorsabban (rövidebb ideig kell fennfeküdni a betegnek) CT!!! Pontosabban (zajmentesebben) 2. Anatómiai és funkcionális információ integrálása Lokalizálás PET, SPECT: fajlagosság javítása (kevesebb álpozitív) CT: érzékenység javítása (kevesebb álnegatív) PET, SPECT résztérfogat-hatás korrekciója 70 71 Tumor lokalizálása terápiatervezéshez Effektív dózisok (msv) A két modalitás dózisa összeadódik! 72 73
M, UK 2003/04 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 35.0% Szívizom perfúzió, 15.0% Agyi receptorok leképezése PET-ligandumok különböző receptor-rendszerek leképezésére Agyi perfúzió HMPAO, 0.7% Tüdőperfúzió MAA, 14.0% Tüdő ventilláció, 11.3% Csont Foszfátok, 29.0% [F-18] fluoro-2- deoxy-glucose [C-11]-flumazenil (benzodiazepinereceptor) [C-11]-b-CPPIT (dopamine transporter) [C-11]-raclopride (dopamine D 2 receptor) [F-18]-memantin (MDA-receptor) [C-11]-Mc 5652 (serotonin transporter) Vese din., 5.3% Vese stat. DMSA, 4.3% Gyulladás HMPAO, 1.2% Pajzsmirigy Pertechnetát, 1.6% Szív falmozgás Tc-vvt, 1.5% Pajzsmirigy-terápia I-131, 1.5% Tumor anyagcsere FDG, 1.3% Egyéb PET, 0.4% HO HO OH F O OH F O H 3C OCH 2CH 3 CH 3 O O H H Ph Cl Cl OH Cl O CH 2CH 3 H OCH 3 FH 2C H2 SCH 3 GFR Cr-51 EDTA, 3.4% CH 3 Helicobacter Pylori C-14 urea, 1.0% 74 Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich 75 Molekuláris leképezés célpontjai Üzenet In vivo molekuláris leképezés előfeltételei A lehetséges célpontok lehetnek a DS, RS vagy fehérjék szintjén Atom- v. molekulacsoport, amelyet más molekulákhoz v. sejtalkotókhoz kapcsolunk ezek tulajdonságainak tanulmányozása céljából. Gén Szerkezet A. Leképezendő sejtalkotók és szerepük 2. Biokompatibilis kötődő anyag 1. Célpont kutatása Működés Célpont Szám sejtenként Gén (DS) 2 Üzenet 50 1 000 Fehérje 100 1 000 000 Működés tömeges B. Célpontok száma sejtenként. 4. Jelerősítés megoldásai 3. Célba juttatás és gátlói 76 77 Mikro leképezési technikák és berendezések Micro-MR 50*50*500 µm Micro-CT 50 µm Micro-PET Micro-SPECT (1-) 2 mm 1,7 mm Digitális autoradiográfia 25 µm Micro-ultrahang TRV: 20-40 µm Oldalra: 50-100 µm Optical coherence tomogr. (az UH analógiájára) 10 µm 78 79 ucleáris Medicina: Segédanyagok Our PET is growing up Tankönyv: ukleáris Medicina (Szerk. Szilvási I.; Medicina, ) Más források: Elektronikus tankönyv: http://www.nmc.dote.hu/nmtk/ Angol tankönyv: A Clinician's Guide to uclear Medicine Biológiai izotóptechnika (Szerk.: ; DE EFK, 2006) Elektronikus segédanyagok: http://www.nmc.dote.hu/oktatas.htm - tankönyv - ÁOK előadások diái From P. Vernon, GE 80 81