ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron- (MDPV-) epidémia? Kalapos Miklós Péter dr. Elméleti Biológiai Kutatócsoport, Budapest Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, VIII. Támasz Gondozó, Budapest A 3,4-metilén-dioxi-pirovaleronról (MDPV), az utóbbi hónapokban Magyarországon is népszerűvé vált új dizájner drogról nem sokat tudunk. Ugyanakkor használata olcsósága miatt oly mértékben nő, hogy már járványról beszélhetünk. A dolgozat áttekinti az MDPV kémiáját, biokémiáját és metabolizmusát, majd a rendelkezésre álló kevés nemzetközi adat, illetve a szerző saját klinikai megfigyelései alapján tárgyalja az MDPV-intoxikációt és -megvonást. Az MDPV metabolizmusában a CYP2C19 izoenzim mellett fontos szerepet játszik a CYP1A2 és a CYP2D6 is, emellett a képződött katecholok glükuronsavval vagy szulfátcsoporttal konjugálódnak. Fontos kiemelni, hogy az MDPV-t leggyakrabban más szerekkel együtt vagy váltva alkalmazzák a szerhasználók. Amennyire ma megállapítható, az MDPV fokozza az aktivitást és az éberséget, csökkenti az étvágyat és az alvásigényt, de kardiális szenzációt és percepciós zavarokat is provokálhat. A szerről való lejövetel, a megvonás csont- és izomfájdalommal, hypersomniával, látászavarral jár, de pánikrosszullét is jelentkezhet. Az új dizájner drogok jelentkezése a piacon ráirányítja a figyelmet a spirituális téren történő paradigmaváltás szükségességére, amelynek híján a folyamat felgyorsulása várható. Orv. Hetil., 2011, 152, 2010 2019. Kulcsszavak: 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron (MDPV), dizájner drog, CYP2C19, katechol, éberségfokozás, percepciós zavar, hypersomnia, pánikrosszullét 3,4-methylene-dioxy-pyrovalerone (MDPV) epidemic? Little is known about 3,4-methylene-dioxy-pyrovalerone (MDPV), a new designer drug that has become popular in Hungary in the last couple of months. At the same time, its consumption as a consequence of its low street-price rises so fast that the event can be considered as an epidemic. This paper reviews the chemistry, biochemistry and metabolism of MDPV, then, on the basis of few international reports and clinical observations of the author of his own, discusses MDPV intoxication and withdrawal. In the metabolism of MDPV, the most important catalyst is the CYP2C19 isoenzyme, but the CYP1A2 and the CYP2D6 isoenzymes also play a crucial role. The formed catechols are conjugated with either glucuronic acid or sulfate. It is important to note that MDPV is consumed either together or in a sequence with other illicit drugs of abuse. As far as it can be established, MDPV use increases the activity and vigilance, decreases appetite and claim to sleep, but it can also provoke cardiac sensations and disturbance of perception. In the course of coming down, withdrawal after MDPV use, bone and muscle pain, hypersomnia, disturbance of vision are experienced, but panic attack may also occur. The appearance of new designer drugs on the market draws attention to a need of paradigm changing in spiritual field. Unless it happens these negative trends shall speed up. Orv. Hetil., 2011, 152, 2010 2019. Keywords: 3,4-methylene-dioxy-pyrovalerone (MDPV), designer drug, CYP2C19, catechol, increase of vigilance, disturbance of perception, hypersomnia, panic attack (Beérkezett: 2011. október 4.; elfogadva: 2011. október 25.) DOI: 10.1556/OH.2011.29259 2010 2011 152. évfolyam, 50. szám 2010 2019.
A kábító hatású szerek alkalmazása végigkíséri az emberiség történetét, kultúrtörténeti gyökerei meglehetősen régre, a több tízezer évvel ezelőtti korokra nyúlnak viszsza. Vélhetően a sámánisztikus kultúrában a mágia részeként jelentek meg, miként azt is feltételezik, hogy a rítus során a transzállapotot részben ezek segítségével érték el. A kémiai szerhasználat és a bódulat megítélése körül is évszázados viták folytak és folynak a mai napig. A nemzetközi gyakorlattal egyezően a ma hatályos magyar jog is törvényekben szabályozza a kábító- és pszichotróp szerek közé sorolandó kémiai vegyületekkel kapcsolatos mindennemű tevékenységet. Jogi szempontból a tudatállapot módosítására alkalmas illegális szerek azok a szerek, amelyeket a törvény annak tart kábítószereknek az 1961-es New York-i egyezmény, és pszichotróp szereknek az 1971-es bécsi egyezmény hatálya alá eső anyagokat nevezzük. A kábító- és pszichotróp szerek használatát a Büntető Törvénykönyv (Btk.) büntetni rendeli. A fentiek miatt egyfajta rabló-pandúr küzdelem folyik a kábítószert előállítók és -forgalmazók, illetve a hatóságok között, és az ebbe a fogalomkörbe tartozó kémiai anyagok listája változó, mert újabbnál újabb szerek előállításával folyamatosan és megállíthatatlanul bővül ezen szerek palettája. A korábbiakhoz képest e század első évtizedében nagy ütemben bővült a drogkínálat. Szinte épp csak bekerült a köztudatba a gamma-hidroxi-vajsav (GBH, Gina), a ketaminszármazékok (Ipor, Ica), a mefedron vagy 4-metilmetkatinon (Kati, Zsuzsi) és máris egy újabb, agresszívan terjedő droggal állunk szemben, a metilén-dioxi-pirovaleronnal (MDPV-vel). Megjelenésük idején e szerek majd mindegyikére igaz volt, hogy a szerhasználók kezelésére hivatott gyógyítók a betegek jelentkezésekor szinte semmit sem tudtak ezekről a szerekről és hatásmechanizmusukról. Ez különösen igaz a metilén-dioxi-pirovaleronra (MDPV-re). Anekdoták, illetve rémhírek terjednek, de a szer olcsósága miatti felkapottságának következtében eddig nem is igen volt idő az adatok összeszedésére, értelmezésére. A dolgozatban a 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron (MDPV) hatásával, kémiájával és biokémiájával, valamint klinikumával foglalkozunk, hogy a pánikkeltés helyett egyfajta szakmai megközelítés nyerhessen teret. Fogalmak meghatározása A dolgozatban használt fogalmakat az alábbi értelemben használjuk. Biotranszformáció. Élettani szerepe, hogy a molekulák legyen szó akár endogén vagy exogén vegyületekről hidrofil sajátságának növelésével azok szervezetből történő ürítését elősegítse. Vagyis a lipofil jelleg csökkentésével a biomembránokon keresztül történő penetráció csökken, miközben a vizes oldatban maradás és ezzel egyidejűleg a szervezetből történő ürítés lehetősége növekszik [1]. Didaktikai és a folyamat funkcionális lényegét illetően a biotranszformáció két fázisra osztható: elő- 1. ábra Az α-pirrolidinfenon-család [3, 4] MDPPP = metilén-dioxi-pirrolidin-propiofenon; MOPPP = metoxi-pirrolidin-propiofenon; MPBP = metilén-dioxi-benzilpiperazin (inkább a benzil piperazincsoportba tartozik); MPHP = metil-pirrolidino-hexanofenon; MPPP = metil-pirrolidinopropiofenon; PPP = pirrolidino-propiofenon készítő (I) fázisra oxidáció, hidroxiláció, redukció vagy elimináció és konjugációs (II) fázisra. Dizájner drog. A dizájner drog (rave vagy rave all night drogok, tervezett drogok) a szerkezetileg amfetaminra visszavezethető, illetve az amfetaminhoz hasonló hatással bíró vegyületeket jelenti. Az elnevezés valójában félrevezető. Ezen vegyületek szintézisének értelmét az adja, hogy törvény mondja ki, mely szerek minősülnek illegális drognak, és így a kémiai szerkezet kisebb módosítása után, amelynek eredményeképp a hatás még megmarad, olyan vegyületeket állíthatnak elő, amelyek nem szerepelnek az illegális szerek listáján. E szerek legfontosabb hatásai az eufória és energetizáltság érzésének keltése, szociális kontaktusok építése iránti vágy [2]. A dizájner drogoknak három csoportja ismert: az amfetaminszármazékok, a benzil- vagy fenilpiperazinok és az α-pirrolidinfenonok (1. ábra) [3, 4]. Entaktogén anyagok. Az entaktogéneknek (latin eredetű szó; en- = belső, tactus = érzés, érintés, -gen = keletkezés) olyan tudatmódosító hatású anyagok, amelyek együttes amfetaminszerű és hallucinogén hatással rendelkeznek (2. ábra) [3, 4]. Epidémia. Járvány, ragályos betegség. E fogalmat azért említjük itt, hogy kitérhessünk az addiktológiai betegségek fertőzőbetegség-modelljére. A tudatmódosító szerek fogyasztása járványszerűen terjedő jelenség, amit a fogyasztók mintegy egymásnak adnak át. A beavatkozás célja, miként azt a klasszikus járványtan meghatározza, a terjedés megakadályozása és a kórokozó azonosítása, egyrészt a fogyasztók és terjesztők izolálása, másrészt a szer eliminálása révén [2, 5]. Bár a modellt a probléma nagyfokú egyszerűsítése miatt komoly kritikával kell illessük, az MDPV-használat terjedése kapcsán szükségét éreztük e modell említésének. Kábítószer (drog). A köznyelv a kábítószerek körébe a más viselkedési állapot kábulat, feldobottság kiváltására alkalmas, illegális kémiai szereket sorolja. A gyógyszereket és az alkoholt nem sorolja ebbe a körbe. Jogi 2011 2011 152. évfolyam, 50. szám
szempontból azok a kémiai anyagok minősülnek kábítószernek, amelyeket a törvény annak tekint, vagyis a tiltólistán megjelenít. Ennek tartalma változó, mert újabbnál újabb szerek előállításával folyamatosan és megállíthatatlanul bővül a paletta. Polimorfizmus. Egyazon faj egyedei közötti különbséget jelenti, mind genetikai, mind pedig megjelenésbeli különbséget jelenthet. A farmakogenetikai polimorfizmus monogénes jellegzetesség, amely a szervezet gyógyszerre adott válasza(i) vonatkozásában azt jelenti, hogy az adott génlocuson több, legalább 1%-os frekvenciával előforduló allél van jelen és több mint egy fenotípus észlelhető [6]. A farmakogenetikai polimorfizmus a gyógyszerek biotranszformációjáért felelős enzimeket foglalja magába és klinikai megjelenésében a két végletről, a gyors vagy extenzív, illetve a gyenge vagy lassú metabolizmusról beszélhetünk [7]. Szabad gyökök. Olyan molekulák, amelyek külső orbitáljukon egy egyedül álló, párosítatlan elektront tartalmaznak [8]. Az elektronok párképződésre való hajlama miatt ezek a molekulák rendkívül reaktívak. A 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron kémiai szerkezete, farmakológiai hatásai és metabolizmusa Az először 1969-ben előállított 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron (MDPV) az 1964-ben Heffe által szintetizált, stimuláns hatású pirovaleron metilén-dioxi-analógja [9, 10]. Az α-pirrolidinfenonok közé tartozó vegyület szerkezetében hasonlít a katinonra, a buproprionra (Wellbutrin) és az MDMA-ra (Ecstasy), oldalláncának hossza azonos a pirovaleronéval, míg a metilén-dioxirész miatt felépítése erősen emlékeztet az entaktogén hatású Ecstasyra (1 3. ábra) [9]. Alifás tertier-amin struktúrájú és bázikus karakterű (pka 8,4) (3. ábra) [11, 12]. Sósavas sója diionizált vízben oldódik [9]. Szemben az étvágycsökkentőként és krónikus fáradtság kezelésére használt pirovaleronnal (Centron, Thymergix), orvosi felhasználásra sosem került [9]. Levegőn hagyva karakterisztikus szagot áraszt. Az interneten pszichoaktív növényvédőként, kísérleti vegyi anyagként, de fürdősóként is ajánlják. Az MDPV-t Cloud 9, Ivory Wave (ma már Ivory Wave 1, 2, 3 néven is), Ocean, Charge Plus, White Lightning, Scarface, Hurricane Charlie, Red Dove és White Dove fantázianeveken is kínálják. Az MDPV-re, valamint az internetes vásárlások megbízhatatlanságára a magyar hatóságok és a külföldi intézetek is folyamatosan felhívják a figyelmet. Az azonos márkanév alatt árult fehér por egyik esetben mefedront, míg máskor MDPV-t tartalmaz, vagy az Ivory Wave különböző és állandóan változó egyéb anyagokat ( fel van ütve ) mint 2-difenil-metilpiperidint (DPMP) és lidokaint tartalmaz [12, 13, 14]. A forgalmazó weboldalak gyakran állítják, hogy a terméket nem emberi fogyasztásra szánják, ennek ellenére az on-line drogblogokban a felhasználók humán használatról írnak. Jelen információk alapján az Európában elérhető MDPV származási helye Kína, de az Amerikai Egyesült Államokban indiai eredetű anyagot is találtak [9, 11, 15]. A szájon át, orron keresztül vagy rectalisan történő használat mellett intravénásan is alkalmazzák [16, 17]. Az MDPV farmakológiai hatásairól és toxicitásáról nemigen állnak rendelkezésre adatok. Az anyavegyület, a pirovaleron, a neurotranszmitter (dopamin, noradrenalin) kibocsátás fokozása mellett, erősen gátolja a dopamin- és a noradrenalintranszporter fehérjéket, míg hatása a szerotonintranszporterre mérsékeltnek bizonyult [10, 18]. Úgy tűnik, hogy sem a pirovaleron, sem pedig származékai nem fejtenek ki hatást az 5-HT 1A-C szerotonerg, illetve a D 1-3 dopaminerg receptorokon [10]. Tehát a hatásért, a viselkedésváltozásért, a kibocsátás- (release) serkentés és a visszavétel- (reuptake) gátlás révén a dopamin és a noradrenalin szinaptikus résbeli koncentrációjának nagyobb és a szerotonin szinaptikus résbeli koncentrációjának mérsékelt emelkedése lehet felelős. Ám emellett elképzelhető, hogy miként az amfetaminszármazékok általános hatásmechanizmusában, úgy az MDPV esetében is, a receptorokhoz kötődés döntően az 5-HT 2, preszinaptikus α 2, M 1 és H 1 receptorok szintén szerepet játszhat [2]. De e feltételezés megerősítésére, illetve megcáfolására jelenleg még kísérletes adatok nem állnak rendelkezésre. A pirovaleron LD 50 -értéke egereknél per os adás esetén 350 mg/ttkg és a lokomotoros aktivitást fokozza [10, 19]. A potenciális toxikus hatásokra a dolgozat későbbi részében még visszatérünk. Az MDPV metabolizmusa jelentős analógiát mutat az amfetaminszármazékok lebontásával. Mind az I. fázis, mind a II. fázis biotranszformációs enzimei szerepet játszanak az MDPV lebontásában. Humán vizeletminták elemzése alapján a szervezetbe bevitt MDPV hozzávetőleg 80%-a változatlan formában ürül, a maradék hányad metabolizálódik [17]. A lebontás főbb lépései a következők: gyűrűnyitás és -demetilálás, ennek következtében katechol-pirovaleron keletkezik, ami metilálás révén metil-katechol-pirovaleronná alakul át (4. ábra) [17, 18]. A biotranszformáció I. fázisában (döntő részben a gyűrűnyitásban és a -demetilációban) meghatározó izoenzim a CYP2C19, de nem elhanyagolható más izoenzimek, így a CYP1A2 és a CYP2D6 szerepe sem [18]. A katecholok glükuronsavval vagy szulfátcsoporttal konjugálódnak (4. ábra) [17]. A lehetséges kölcsönhatások tekintetében az 1. táblázat [5, 20, 21] nyújt segítséget. Az MDPV toxicitásáról nem állnak rendelkezésre adatok, de a káros hatások a szerkezet és a metabolizmus alapján feltételezhetők. Mivel a képződött katecholok redoxciklusban tudnak részt venni és ennek révén reaktív oxigénszármazékok és szabad gyökök is képződnek, erős toxikus hatásra számíthatunk [22, 23]. Így ennek a metabolikus útnak a toxikus hatások kialakulása vonat- 2011 152. évfolyam, 50. szám 2012
2. ábra Az amfetaminszármazékok [3, 4] DOB = bróm-dimetoxiamfetamin; DOM = metil-dimetoxiamfetamin; MDA = metoxiamfetamin; MBDB = metil-benzodioxol-butamin; MDE = metilén-dioxi-etamfetamin; MDMA = metoximetamfetamin; MDPV = 3,4-metilén-dioxi-pirovaleron; TMA = trimetoxi-metamfetamin kozásában, és ezáltal patológiai szempontból, különösen a hepatotoxicitas szempontjából, kiemelkedő szerepe lehet. Bár a biotranszformációs enzimek polimorfizmusa ismert jelenség, de ennek jelentősége az MDPV-toxicitás kialakulásában még nem feltárt. A központi idegrendszerben az MDPV provokálta masszív katecholaminkibocsátás, illetve a metoxiszármazékok lebontása jelentős katecholképződéshez vezet, és e két tényező együttesen a katecholamin O-metiltranszferáz (COMT) alacsony aktivitását figyelembe véve a sejtek katecholintoxikációját idézheti elő. Az MDPV gyors karrierje epidémia A tengerentúlon 2004 táján, Németországban 2007-ben, míg Finnországban 2008-ban jelent meg az MDPV [11, 15]. Magyarországon első alkalommal 2009 júliusában foglaltak le MDPV- (3,4-metilén-dioxi-pirovaleron- MDPK-) tartalmú tablettát, majd 2010 elején tiszta, hígítatlan por formában, míg egy Komárom-Esztergom megyei ügyben az idén már inzulinos fecskendőben találtak MDPV hatóanyagot [14, 16, 24]. Az MDPV piaca Magyarországon azt követően lendült fel, hogy 2010 decemberében sok más ország gyakorlatával egyezően a mefedron (Kati) tiltott szer lett. Úgy tűnik, epidémiával állunk szemben, amely gyorsan körbejárja a Földet és közben már itt vannak a még agresszívabb drogok, mint például a krokodil vagy a piko. Klinikai megfigyelések Az MDPV klinikuma a nemzetközi és hazai adatok tükrében Szubsztitúciós kezelésben részesülő opiátfüggők vizeletmintáinak (34 minta) vizsgálata során kilenc mintát találtak MDPV-re pozitívnak [12]. Ez ráirányítja a fi- 2013 2011 152. évfolyam, 50. szám
3. ábra Az MDPV (3,4-metilén-dioxi-pirovaleron) szerkezete 4. ábra Az MDPV metabolizmusa A reakciókat nem sztöchiometrikusan teljes formában mutatjuk be, a kofaktorokon bekövetkezett változásokat nem jeleztük. Az ábra magyarázatai: piros nyíl = elsőfázis-reakció; kék nyíl = másodikfázis-reakció; molekulán belül piros betű = a reakció eredményeként létrejött szerkezeti változás. COMT = katecholamin-o-metil transzferáz; CYP = citokróm P450; UGT = UDP-glükuronil-transzferáz; NADPH + H + = nikotin-adenozindinukleotid-foszfát (redukált forma); PAPS = foszfo-adenozil-foszfoszulfát; SAM = S-adenozil-metionin gyelmet az opiátok és az MDPV együttes alkalmazására, amiből a tünetek maszkírozása következik. Az egy év leforgása alatt a rendőrség által előállított és vizsgált 3000 befolyásolt tudatállapotban történő gépjárművezetéssel gyanúsított autóvezető vérmintái közül 259 esetben volt MDPV-pozitív a minta [15]. A pozitív esetek 80%-ában amfetamin, 67%-ában benzodiazepin, illetve 8,5%-ában etil-alkohol jelenlétét is ki tudták mutatni [15]. A 259 esetből 208 esetben pszichofizikális vizsgálat is történt, és az esetek 84%-ában funkcióromlást (időbeli orientáció zavara, vonalon való végigsétálás zavara, beszédzavar) is észleltek [15]. A tengerentúlon egy befolyásolt állapotban történő gépjárművezetéssel gyanúsított autóvezető esetében az alkoholteszt negatívnak bizonyult, és csak a későbbi vizsgálat mutatta ki az MDPV jelenlétét [9]. A vizsgálat során a járművezető férfi inkoherens és zavart volt [9]. Ivory Wave-et fogyasztó fiatal férfi kórházi felvételekor súlyosan agitált, látási és akusztikus hallucinációkról és üldöztetéses téves eszméről számolt be [13]. Fizikális vizsgálat során dyspnoét, tachycardiát, hőemelkedést, mindkét oldalon tág pupillákat és a végtagok akaratlan mozgását észlelték, de a beteg emellett normotenziós volt [13]. A laboratóriumi vizsgálat elvégzését követően emelkedett fehérvérsejtszámot, C reaktív protein és kreatinkináz szintet találtak [13]. A vizeletdrogteszt amfetaminra, kokainra, opiátra és cannabisra negatív volt [13]. Az EEG-n kórosat nem találtak [13]. A beteget kezdetben parenteralisan antibiotikummal kezelték, fizikális tünetei rendeződtek, a hemokultúra negatív volt [13]. A folyamatos benzodiazepinkezelés ellenére a deluzív zavar és a hallucináció az agitáltsággal együtt fennmaradtak, ezért a kezelés ötödik napján pszichiátriai osztályra került [13]. Kéthetes benzodiazepinkezelés alatt a pszichopatológiai tünetek szanálódtak és az akaratlan végtagmozgás is megszűnt [13]. Egy közelmúltbeli michigani jelentés a 2010. november 13. és 2011. március 31. között MDPV-vel kapcsolatos panaszok miatt sürgősségi osztályon kezelt betegekkel szerzett tapasztalatokról számol be [25]. A 35 2011 152. évfolyam, 50. szám 2014
1. táblázat Az MDPV-t metabolizáló citokróm P450 izoenzimek szubsztrátjai, lehetséges induktor és gátló vegyületei [5, 20, 21]. Az addiktológiai szempontból fontos anyagok dőlt betűsek Szubsztrátok Induktorok Inhibitorok Chlormethiazol, clozapin, diazepam, duloxetin, fluvoxamin, haloperidol, koffein, mirtazapin, nikotin, olanzapin, paracetamol, propranolol, teofillin, triciklusos antidepresszánsok, verapamil, zotepin Barbiturátok, bupropion, chlormethiazol, citalopram, diazepam, fenitoin, fluoxetin, moclobemid, propranolol, sildenafil, triciklusos antidepresszánsok Amfetaminok, β-blokkolók, buprenorphin, chlormethiazol, citalopram, clozapin, duloxetin, fenotiazinok, fluoxetin, fluvoxamin, haloperidol, hidrokodin, kodein, maprotillin, metadon, mianserin, mirtazapin, morfinszármazékok, nikotin, olanzapin, paroxetin, propranolol, risperidon, tramadol, triciklusos antidepresszánsok, venlafaxin, zuclopenthixol CYP1A2 Cigarettafüst-alkotók, fenobarbitál, fenitoin, cannabis, koffein, rifampicin CYP2C9/10/19 Fenobarbital, fenitoin, karbamazepin CYP2D6 Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, rifampicin Cimetidin, disulfiram, fluvoxamin, isoniazid, mirtazapin, moclobemid, nefazolon, sertralin Cimetidin, fluoxetin, fluvoxamin, Gingko biloba, hydroxizin, isoniazid, karbamazepin, moclobemid, paroxetin, prometazin, sertralin, triciklusos antidepresszánsok, valproát, venlafaxin Bupropion, chlorpromazin, cimetidin, citalopram, diltiazem, fluoxetin, fluvoxamin, haloperidol, hydroxizin, kokain, metadon, mirtazapin, moclobemid, paroxetin, pindolol, propranolol, sertralin, thioridazin, triciklusos antidepresszánsok, venlafaxin páciens közül 16 volt nő, 22 tartozott a 20 29 év közötti korosztályba [25]. A szert szippantva, szájon át vagy intravénásan egyaránt alkalmazták, ám a bevitel módja és a tünetek súlyossága között nem volt összefüggés [25]. A betegek közül egy elhunyt, a többinél leginkább agitációt, tachycardiát, deluzív zavart/hallucinációt észleltek, de tremor, tenzióemelkedés, émelygés, paranoia és mydriasis is szerepelt a tünetek, illetve a panaszok között [25]. A betegek közel felének súlyos pszichiátriai társbetegsége (szkizofrénia, bipoláris zavar vagy depresszió) volt, és a 17 drogtesztből 16 esetben más kábítószer jelenlétét leginkább marihuánáét mutatták ki [25]. Hatását tekintve az MDPV-t tapasztalataik alapján a magyar orvosok az erősen stimuláló speed és az euforizáló ecstasy közé sorolják (2. ábra) [3, 4]. A szer bevételét követően jelentkező, néhány óráig tartó első tünetek az emelkedő pulzus, éberség, izzadás és egyfajta feldobott állapot, amelyek közül az euforizálóhatás múlik el a leghamarabb, miközben a szer okozta szapora szívverés és emelkedett vérnyomás nagyjából fél napig megmarad [26]. Amikor a kábítószert használó lejön a szerről, súlyos mellékhatásokat észlel; egyebek között kényszermozgások, homályos vagy kettős látás és reszketés jelentkeznek, amelyeket pánikrohamok kísérhetnek, sőt, indukált paranoid zavarként leírható tünetegyüttes is felléphet, amit hallucinációk, téves eszmék, szorongás és félelem jellemeznek [26]. Gyakori a zárt osztályos kezelés, ahol ezek a betegek nyugtató gyógyszereket, esetleg antipszichotikumokat kapnak [26]. A tapasztalat szerint néhány napos kezelés után rendbe jönnek és a kórházból elbocsátják őket [26]. Az MDPV-használat jellemzői saját klinikai tapasztalataink fényében A Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat Addiktológiai Gondozójában 2011. május 15. és szeptember 15. között megjelent és saját elmondása szerint MDPV-t (a betegek döntő részben MP 4 -ként emlegették) 15 beteg használt, közülük kettő nő, 13 férfi, és életkorban a 21 50 életévtartományba estek. A szerhatással, illetve a szermegvonással kapcsolatos észleléseinket a 2. és 3. táblázatban mutatjuk be. Leginkább úgy tűnik, hogy miközben a szerhasználati mintázat az amfetaminokéra hasonlít, addig a megvonási tünet mintázata talán az opiátmegvonásra. A laboratóriumi vizsgálatok elvégeztetése nem mindig sikerült. Ennek alapvető oka a betegek együttműködésének hiánya. A fent leírtak ellenére három beteg esetében részletes laboratóriumi vizsgálat történt. A májenzimértékek (GOT, GPT, gamma-gt), illetve a vizelet urobilinogénemelkedése mellett jellemző a szérumvasérték és a vörösvértestszám mérsékelt csökkenése. Egyegy esetben emelkedett AST-értéket, illetve a vizeletüledékben vörösvértestet találtak a laboratóriumi vizsgálat során. A betegek kezelése a rossz együttműködési készség miatt nehéz. Az agitáltság kezelésére a benzodiazepin intézményünkben a clonazepam alkalmazása a szakirodalommal egyezően beválni látszik [13, 25, 26]. Érdekes, önmedikalizációs megfigyelés, hogy néhány beteg a hanghallás, illetve a paranoiditás csökkenéséről számolt be clonazepam szedését követően. A deluzív/ paranoid állapot kezelésére a risperidon per os alkal- 2015 2011 152. évfolyam, 50. szám
2. táblázat A gondozóban észlelt MDPV-használó betegek, illetve az opiát- és amfetaminhasználók által leggyakrabban észlelt tünetek Anamnesztikus adat/tünet/panasz Saját betegeink által említett jellemző (említést tett/összes beteg) Opiáthasználatkor jellemzően előfordul Amfetaminhasználatkor jellemzően előfordul Korábbi droghasználat 15/15 Igen Igen Pörgés /agitáltság 9/15 Nem Igen Étvágycsökkenés 1 8/15 Igen Paranoiditás/deluzív zavar 2 8/15 Percepciós zavar 3 8/15 Agresszivitás 6/15 Nem Igen Boldogságérzés 5/15 4 Igen Álmatlanság 5/15 Nem Igen Légszomj 3/15 Igen 5 Gondolkodásváltozás 6 3/15 Igen Fáradékony figyelem 3/15 Igen Kardiális szenzáció 2/15 Igen 7 Igen Bő vizeletürítés 1/15 Nem 8 Igen 1 Három betegnél látványos testsúlyvesztés következett be. 2 Leginkább gyanakvás, megfigyeltetés vagy a házastárs irányába féltékenység. 3 Pszeudohallucináció, illetve -érzés felerősödése. Leggyakrabban akusztikus (fülben morajlás), ritkábban vizuális (fénybevillanás) pszeudohallucináció, együtt, de külön-külön is. Egy esetben a vizuális pszeudohallucináció pantheidoliának megfelelő klinikai képpel volt leírható. Érzésfelerősödésnél legjellemzőbben a környezeti zajok felerősödéséről, illetve fényérzékenységről tettek említést a betegek. A betegeknél általában több zavar jelentkezett együttesen. 4 Egy beteg nagyon plasztikusan írja le a változásokat. Először elöntötte a melegség, majd boldognak érezte magát, tök jó érzés volt, mintha szerelmes lett volna a feleségébe. Ám utána rossz lett, elfelejtett dolgokat, nem értette, mit mondanak neki, nem tudott válaszolni sem, mert nem kapcsolt. 5 Inkább légzésdepresszió alakul ki. 6 Leginkább a valóság és a szándék egybemosódása (a beteg úgy érzi, azzal, hogy gondolt a dologra, meg is csinálta), illetve tempózavar (gyorsulás, esetleg inkoherenciával). Amfetaminhasználóra a csapongás jellemző. 7 Alacsony vérnyomás, bradycardia. 8 Nehéz vizelés a jellemző. 3. táblázat A gondozóban észlelt MDPV-használó betegek, illetve az opiát- és amfetaminhasználók által leggyakrabban észlelt megvonási tünetek Említett panasz/észlelt tünet 1 Saját betegeink által említett jellemző (említést tett/összes beteg) Opiátmegvonáskor jellemzően előfordul 2 Amfetaminmegvonáskor jellemzően előfordul Csont- vagy izomfájdalom 7/15 Igen Nem Sápadt bőrszín 4/15 Igen Nem Aluszékonyság/hypersomnia 4/15 Nem Igen 3 Homályos látás 3/15 Nem Nem Irritabilitás 3/15 Igen Igen Pánikrosszullét 3/15 Nem Nem Kézremegés 3/15 Igen Nem Tenyérizzadás 3/15 Igen Nem A bőr furcsa szaga 4 2/15 Nem Nem Könnyezés 1/15 Igen Nem Étvágynövekedés 1/15 Nem Igen Kardiális zavarok 0/15 Igen Igen 1 A vizsgálat során a megvonás, a szerhasználat, a gyógyszerhatás tüneteinek keverékét észleltük, ezért hagyatkoztunk a betegek elmondására. Így minden olyan tünetet vagy panaszt felvettünk a listára, amit a betegek megvonási tünetként jelöltek meg. 2 Természetesen a nem jellemző nem azt jelenti, hogy adott esetben egyáltalán nem fordul elő. 3 Akár egy napig is aludhat a beteg ( crashing, összeomlás), és akár 10 hétig is eltarthat, amíg az alvásmintázat normalizálódik. 4 A bőrük büdösségét említették a betegek. 2011 152. évfolyam, 50. szám 2016
mazása tűnik alkalmasnak, ennek titrálását az extrapiramidális tünetek jelentkezésének folyamatos ellenőrzése mellett végezzük. Megbeszélés A piacon újabbnál újabb, úgynevezett dizájner drogok jelennek meg, és az ezeket a szereket szedők ellátása az egészségügyi ellátórendszerek munkatársait gyakran megoldhatatlan feladat elé állítják. Ma Magyarországon divatos, növekvő használati gyakoriságú szer az MDPV vagy a fürdősó. A klinikai tapasztalat még kevés. A dolgozat e témában az első magyarországi közlés. Az ellátást és a tapasztalatok összegzését is nehezíti, hogy az MDPV-t használók gyakran több legális és illegális szert együttesen legjellemzőbben a kábítószereket és a gyógyszereket és szekvenciában használják (2. táblázat). Ennek alapján nehéz az MDPV-használatra jellemző intoxikáció, illetve megvonás tüneteinek azonosítása. Vizeletdrogteszttel az MDPV nem kimutatható. Saját tapasztalataink (2. és 3. táblázat), illetve a rendelkezésre álló adatok [13, 25, 26] alapján az intoxikáció legjellemzőbb tünetei az agitáltság, a látási és akusztikus hallucinációk, üldöztetéses téves eszmék, amelyeket tachycardia, tremor és vérnyomás-emelkedés kísér. Megvonási tünetként leginkább látászavar, reszketés, hypersomnia, valamint csont- és izomfájdalom jelentkeznek irritabilitás vagy pánik jellegű rohamok mellett. A szakirodalom egyetlen halálesetről számol be, de ez közelről sem a szer biztonságos volta mellett szóló adat, hanem inkább az információhiány következménye. Saját megfigyeléseink korlátjai egyrészről az alacsony esetszám, továbbá az anamnézisfelvétel korlátozottságából adódó információhiány, valamint a laboratóriumi vizsgálatok alacsony száma. Ennek ellenére úgy tűnik, az MDPV, a többi amfetaminszármazékhoz hasonlóan, hepatotoxicus, ezért a laboratóriumi vizsgálatok elvégzésére törekedni kell. A hepato- és esetleges hematotoxicitas mechanizmusa nem ismert, de feltételezhető, hogy ebben a szabad gyökök a katecholképződés révén szerepet játszhatnak (4. ábra). A kezelés során az agitáció, illetve a pszichotikus zavarok kezelése a vegetatív működés zavarának rendezése mellett szükséges. A farmakoterápiás rezsimben leginkább a benzodiazepinek, illetve az antipszichotikus hatású risperidon alkalmazásának van helye. Köszönetnyilvánítás A dolgozatban közölt saját klinikai adatok összegyűjtésében nyújtott segítségéért a szerző köszönetet mond Hámori Andrea gondozónőnek (Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, VIII. Támasz Gondozó, Budapest). Irodalom [1] Kalapos M. P.: A biotranszformáció konjugációs enzimeinek farmakogenetikája. Psychiatria Hungarica, 2004, 19, 310 318. [2] Kalapos M. P.: Bevezetés az addiktológiába. Medicina Könyvkiadó, Budapest, in press. [3] Gouzoulis-Mayfrank, E., Hermle, L., Kovar, K. A. és mtsa: Die Entaktogene Ecstasy (MDMA), Eve (MDE) und andere ringsubstituirte Methamphetaminderivate. Nervenartz, 1996, 67, 369 380. [4] Maurer, H. H., Kraemer, T., Springer, D. és mtsa: Chemistry, pharmacology, toxicology, and hepatic metabolism of designer drugs of amphetamine (Ecstasy), piperazine, and pyrolidinophenone types. A synopsis. Ther. Drug Monit., 2004, 26, 127 131. [5] Kalapos M. P.: Bevezetés az alkohológiába. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. [6] Meyer, U. A.: Genotype or phenotype: the definition of a pharmacogenetic polymorphism. Pharmacogenetics, 1991, 1, 66 67. [7] Leeder, J. S.: Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Pediatr. Clin. North Am., 2001, 48, 765 781. [8] Fehér J., Vereczkei A.: Szabadgyök-reakciók jelentősége az orvostudományban. Biogal Gyógyszergyár, Debrecen, 1985. [9] Yohannan, J. C., Bozenko, J. S. Jr.: The characterization of 3.4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV). Microgram J., 2010, 7, 12 15. [10] Meltzer, P. C., Butler, D., Deschamps, J. R. és mtsa: 1-(4-me thylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-1-one (Pyrovalerone) analogs. A promising class of monoamine uptake inhibitors. J. Med. Chem. 2006, 49, 1420 1432. [11] Westphal, F., Junge, T., Rösner, P. és mtsai: Mass and NMR spectroscopic characterization of 3.4-methylenedioxypyrovalerone: A designer drug with α-pyrrolidinophenone structure. Forensic. Sci. Intern. 2009, 190, 1 8. [12] Ojanperä, I. A., Heikman, P. K., Rasanen, I. J.: Urine analysis of 3.4-methylenedioxypyrovalerone in opioid-dependent patients by gas chromatography-mass spectrometry. Ther. Drug Monit., 2011, 33, 257 263. [13] Kim, H. S., Aftab, A., Shah, M. és mtsa: Physical and psychological effects of new legal high Ivory Wave : a case report. Br. J. Med. Praction., 2010, 3, a343. [14] Kritikus kábítószerek hatóanyag-tartalmának fokozott monitorozása. 2010. I. hírlevél. Bűnügyi Szakértői és Kutatóintézet Monitoring hírlevél 2010. március 22. [15] Kriikku, P., Wilhelm, L., Schwarz, O. és mtsa: New designer drug of abuse: 3.4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV). Findings from apprehended drivers in Finland. Forensic. Sci. Int., 2011, 210, 195 200. [16] Bűnügyi Szakértői és Kutatóintézet Riasztás 2010. május [17] Strano-Rossi, S., Cadwallader, A. B., de la Torre, X. és mtsa: Toxicological determination and in vitro metabolism of the designer drug methylenedioxypyrovalerone (MDPV) by gas chromatography/mass spectrometry and liquid chromatography/quadrupole time-off-flight mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2010, 24, 2706 2714. [18] Meyer, M. R., Du, P., Schuster, F. és mtsa: Studies on the metabolism of the α-pyrrolinidophenone designer drug methylenedioxypyrovalerone (MDPV) in rat and human urine and human liver microsomes using GC-MS and LC-high resolution MS and its detectability in urine by GC-Ms. J. Mass Spectrom., 2010, 45, 1426 1442. [19] The Merck Index. Ed.: Budavári, S. 11th edition. Merck and Co., Inc., Rahway, N. J., USA, 1999. [20] Bazire, S.: Psychotropic Drug Directory 2005. Organon and Fivepin Publishing, Salisbury, United Kingdom, 2005. [21] Vereczkey, L., Jemnitz, K., Monostory, K.: Human liver cytochrome P-450 and conjugating enzymes. Hungarian data. Acta Physiol. Hung., 1997/98, 85, 149 152. [22] Billings, R.: Mechanism of catechol formation from aromatic compounds in isolated rat hepatocytes. Drug Metab. Dispos., 1985, 13, 287 290. [23] Kappus, H.: Overview of enzyme systems involved in bioreduction of drugs and in redox cyclings. Biochem. Pharmacol., 1986, 35, 1 6. 2017 2011 152. évfolyam, 50. szám
[24] Kritikus kábítószerek hatóanyag-tartalmának fokozott monitorozása. 2009. I. hírlevél. Bűnügyi Szakértői és Kutatóintézet Monitoring hírlevél 2009. július 24. [25] Benzie, F., Hekman, K., Cameron, L. és mtsai: Emergency Department Visits After Use of a Drug Sold as Bath Salts Michigan, November 13, 2010 March 31, 2011. Morbidity and Mortality Weekly Report 624 MMWR (May 20, 2011), 2011, 60, 624 627. website (http://www.cdc.gov/mmwr). [26] Stöcker G.: Kísérleti nyulak az új drogok fogyasztói. Index, 2011. augusztus 12. Kommentár A tudatmódosító hatású (alkohol, kábítószer, pszichotróp szer) élményének megértéséhez nem csupán a kémiai szerre, annak farmakológiájára, hanem a szerfogyasztó személyiségére (addiktológiai immunitás), valamint mindezek mellett a szerfogyasztót körülvevő fizikai és társadalmi környezetre is figyelemmel kell lenni [1]. A prevenció csak akkor lesz sikeres, ha mindhárom területen hozzáférés, a szerfogyasztó személyisége, társadalmi miliő egyszerre interveniálunk. Szemmel látható, hogy ma olyan folyamatok mennek végbe a világban, amelyeket nemigen ismerünk, ezért azok természetét illetően tulajdonképpen csak találgatni tudunk. A probléma egyik, és nem a legsúlyosabb, vetülete a büntető igazságszolgáltatás és a kémiai szerek szintézise és forgalmazása közötti birkózás. De látnunk kell, ez a jéghegy csúcsa csupán. Az MDPV népszerűsége a korábban szabadon használható mefedron tiltólistára kerülésével nőtt. Ebben a trendben változás nem várható, így a probléma kezelésére a tiltólisták bármilyen szofisztikált működtetése sem lesz alkalmas, a jelenség megfékezésére a jog, a büntetőjog eszközei nem elégségesek, jóllehet, alkalmazásuk szükséges. Ugyanakkor látni kell, a kábítószer-fogyasztás prevencióját egyszersmind hátráltatja is annak büntetőjogi, illetve társadalmi megítélése. Ezért is nagy e téren a latencia. A jelenleg tapasztalható epidémia motorja, véleményünk szerint, alapvetően a keresleti oldalon keresendő! Az emberi lét főbb jellemzői közé tartozik, hogy a történeti folytonosság mind egyéni, mind pedig közösségi szinten létezik, és ennek tükrében tudunk elmélkedni a létezés céljáról, saját magunkról, személyiségünkről és annak jobbá tétele érdekében cselekedni is tudunk úgy, hogy mindeközben képesek vagyunk cselekedeteink hosszú távú hatásai felől gondolkodva késleltetni a kielégülést [2, 3]. Ezt nevezzük spiritualitásnak. Ha az egyén elveszti azt az érzést, hogy a világ fontos része, akkor spirituális üresség alakul ki, amelynek kitöltésére alkalmas lehet a szex, az étel, anyagi javak halmozása, az alkohol és a drogok használata. A régi korok világában a kiválasztott osztályok privilégiumukat természetfeletti, isteni hatalomtól eredeztették, a polgárosodó társadalmak a szabadság, egyenlőség eszmeiségét hirdették. Ez a fajta, a vallásosságtól a világi spiritualizmusig terjedő skála a társadalom spirituális értelemben vett ragasztóanyaga volt, amely mindenkinek megadta a helyét, a mit és milyen eszközökkel tartományát. Egyfajta társadalmi, követhető vagy elutasítható ideát is képviselt és változó egyéni ambíciókat takart. Érdemes észrevenni, hogy kultúránk lényegében a várakozást elimináló technológián nyugszik [4]. Ennek lényege a gyorsaság, a közelebbi célok mihamarabbi kielégítése. Márpedig a közelebbi célok a közvetlen haszon felé irányulnak [5]. Korunk szabadsága a bőséges kínálat ellenére a többség számára nem több virtuális szabadságnál, mert pénz híján a megszerezni vágyott valami elérhetetlenné magasztosul. Ez a fajta társadalmi változás szerepet játszik az önmegvalósítás tudatának és az életszemléletnek az átalakulásában. Ez a fajta társadalmi tanulás az, ami a ma emberét szocializálja. Ám a gazdasági problémák a többség számára a pénz elérhetőségét megnehezítik. Emellett a túlzott individualizmus térnyerése az individuum számára azt sugallva, hogy az egyén boldogulása csak és kizárólag az ő saját erőfeszítéseitől, nem pedig a másokkal való együttműködéstől függ, a társadalom szövetétől független boldogulás illúzióját adja, így gyengítve a társadalmi kapcsolatokat. Ám ha csak az egyén van, akkor a kudarc is egyéni, és ha nincs anyagi siker, akkor e szcenárió mentén egyszersmind emberi és spirituális kudarc is bekövetkezik. Mivel a siker záloga a gyors birtoklás, két lényeges vonás is eltűnik az életükből: az öröm és az erőfeszítés. A technológiai haladás és a várakozás eliminálása robbanásszerű, miközben az örömérzés legfeljebb percekig tart. És ez már az addiktív viselkedés lényegi eleme, mert az addiktív módon gondolkodó egyén úgy véli, hogy ha ezek az élvezetek képesek bizonyos sóvárgás kielégítésére, akkor azok más igények kielégítésére is alkalmasak. A jelenlegi, epidémiának is nevezhető dizájner droghasználat, azt gondoljuk, paradigmaváltást kell hogy kikényszerítsen! Ennek híján a spirál további gyorsulása várható. Addig is, míg ez a felismerés általánossá válik, néhány praktikus javaslat. Egyrészről bántóan nem működik az információátadás. Mind az Európai Unió, mind Magyarország területén sok szervezet és hatóság gyűjt adatokat a kábítószer-fogyasztással kapcsolatosan, de ezek az információk szervezett formában nem érik el az egészségügyi szolgáltatókat. Az információhiány megszüntetése különösen az új szerek megjelenésének gyors, ellátók irányába történő jelentésével csökkenthető lenne! Meg kellene teremteni a szolgáltatók internetes kapcsolatrendszerét, ami a betegek követését megkönnyítené. Továbbá a szakmai minimumfeltételeket ki kell dolgozni és ahhoz az anyagi erőt hozzá kell rendelni! Törekedni kell az absztinencia elérésére, de az nem lehet cél, hanem eszköz, és az absztinencia elérhetetlensége esetén az ártalomcsökkentő módszerek szélesebb körű alkalmazására kell törekedni (tűcsere, az agresszió és nemi erőszak áldozatává válás kockázatának csökkentése). 2011 152. évfolyam, 50. szám 2018
A kémiai szerfogyasztás és ennek következtében a rendszeres használat vagy a függőség kialakulása több tényezőtől függ, biológiai és szociokulturális hatások együttesének szerepét tételezik fel. Ám fontos tudatosítani, hogy a genetikai konstitúció és a mikrokulturális hatások együttesen sem képesek szocializációs zavarok és akut feszültségek nélkül szerfüggőséget kialakítani. Ebből következik, hogy a kémiai szerfüggőséggel és rendszeres szerhasználattal szembeni védelem elsősorban nem biológiai, hanem szociokulturális védelem. Az ellátás és a megelőzés keretében törekedni kell a pszichológiai kockázati tényezők (a kémiai szerek fogyasztásával kapcsolatos pozitív elvárások és korábbi tapasztalatok, inger- és kockázatkereső magatartás, valamint a problémamegoldási mechanizmusok elégtelensége, érzelmi kiegyensúlyozatlanság), a pszichoszociális fejlődési zavarok mint kockázati tényezők (a realitás téves észlelése, gyermekkor után is továbbélő egocentrikus világkép, környezet támasztotta követelmények teljesítése alóli kibúvás, a szülőktől történő szeparáció problémái), illetve a családi kockázati tényezők (szülők, nagyszülők alkoholizmusa, dohányzása, esetleges kábítószer-függősége, az egyszülős családok, a szülői nevelési attitűd, intrafamiliáris erőszak és gyermekkori pszichotrauma) feltárására! Ám a legfontosabbnak a kortárshatások tűnnek (a kortárscsoport szerfogyasztási attitűdje, a környezet negatív reakciói megbélyegzés, leértékelés, ami a kortárscsoport felértékelődéséhez vezet)! Irodalom a Kommentárhoz [1] Zinberg, N. E.: Függőség és kontroll. (Ford.: Békési J.) Nyitott Műhely, Budapest, 2005. [2] Kalapos M. P.: Bevezetés az addiktológiába. Medicina Könyvkiadó, Budapest, in press. [3] Twerski, A. J.: Addictive thinking. Second edition. MJF Books, New York, 1999. [4] Rees, M.: Ütött az utolsó óránk? (Ford.: Márkus J.) Atheneum 2000 Kiadó, Budapest, 2004. [5] Selye J.: Stressz distressz nélkül. (Ford.: Mészáros K.) Akadémiai Kiadó, Budapest, 1976. (Kalapos Miklós Péter dr., Budapest, Korányi S. u. 3/A, 1089 e-mail: mpkalapos@freemail.hu) Tisztelt Olvasónk! Is it time to inject some fresh challenges into your Emergency Medicine career? Kórházak, egészségügyi intézmények, tudományos társaságok szakmai és továbbképző programjait, az egészségüggyel, az orvostudománnyal kapcsolatos pályázatok felhívásait, ösztöndíj-felhívásait és a kórházak, az egészségügyi intézmények pályázati hirdetményeit kedvezményes áron tudjuk közölni lapunkban. Szódíj: 25 Ft + áfa Előfizetőink hirdetéseit 70 szó terjedelemig térítésmentesen jelentetjük meg. A hirdetés megrendelhető e-mailen, a Budai.Edit@akkrt.hu címen. A számla kiegyenlítése átutalással vagy a kiadó által küldött csekk befizetésével lehetséges. Northern Ireland could be the solution Locumotion has training positions for Junior Doctors in Emergency Medicine available in Northern Ireland. Salary Range from 29,705 to 39,300 (based on experience) For more information please contact Anna on +353 1 299 3550 or at agontarczyk@locumotion.com. 2019 2011 152. évfolyam, 50. szám