SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA Ph.D. értekezések Ujpál Márta Onkológiai kutatások címu program Programvezeto: Prof. Dr. Jeney András Témavezeto: Dr. Suba Zsuzsanna 1
Ph. D. értekezés A szájüregi daganatok és a diabetes mellitus összefüggései Készítette: dr. Ujpál Márta Témavezeto: Dr. Suba Zsuzsanna Budapest 2004 2
Tartalom 1. Bevezetés 1.1. A szájüregi daganatok epidemiológiája 1.2. A diabetes mellitus típusai, gyakorisága és szövodményei 1.3. A carcinogenesis és a diabeteses anyagcserezavar 2. Célkituzések 3. Anyag és módszer 3.1. Epidemiológiai vizsgálatok 3.1.1. Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében 3.2. Klinikai vizsgálatok 3.2.1. A diabetes mellitus elofordulási gyakorisága malignus szájüregi daganatos betegeknél 3.2.2. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban 3.3. Hisztopathológiai vizsgálatok 3.4. Statisztikai módszerek 4. Eredmények 4.1. Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében 4.2. A diabetes mellitus gyakorisága malignus szájüregi daganatos betegeknél 3
4.3. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban 4.3.1. A klinikai vizsgálatok eredményei 4.3.2. Hisztopathológiai eredmények 5. Megbeszélés 6. Az értekezés új eredményei 7. Köszönetnyilvánítás 8. Irodalom 9. Publikációs tevékenység 9.1. Az értekezés témakörével kapcsolatos publikációk 9.1.1. Közlemények 9.1.2. Eloadások 9.2. Az értekezés témakörével nem kapcsolatos publikációk 9.2.1. Közlemények 9.2.2. Eloadások 10. Összefoglalás 10.1. Magyar nyelvu összefoglaló 10.2. Angol nyelvu összefoglaló 4
1. Bevezetés 1.1. A szájüregi daganatok epidemiológiája A rosszindulatú daganatos megbetegedések hazai halálozási aránya nagyon kedvezotlen, a második haláloki tényezo, 25%-os gyakorisággal. A nemzetközi statisztikai mortalitási és incidencia adatok alapján férfiaknál az elso, noknél pedig a második helyet foglaljuk el. (1. táblázat) 1. táblázat Magyarország helye az európai férfi noi rákmortalitási sorrendben (az adatok 100.000 lakosra vonatkoznak) Férfiak Nok Európa 275,0 Európa 147,3 EU 260,4 EU 144,7 1 Magyarország 392,1 1 Dánia 205,4 2 Csehország 343,4 2 Magyarország 204,5 3 Szlovákia 324,2 3 Csehország 188,7 4 Oroszország 308,8 4 Írország 176,4 5~6 Észtország 302,8 5 Grönland 175,5 Szlovénia 6 Egyesült Királyság 175,6 A szájüregi carcinomák okozta halálozás az utóbbi évtizedekben hazánkban drámaian emelkedett. A hatvanas évek óta az összes daganat miatti halálozás "csak duplájára, a szájüregi rákos megbetegedések okozta halálozás viszont ötszörösére, férfiak vonatkozásában nyolcszorosára emelkedett. (2. táblázat) 5
2. táblázat A halálozási mutatók alakulása Magyarországon 1950-2000 között 800 700 600 500 400 Az ajak, a szájüreg és a garat malignomái okozta halálozás Daganatos halálozás 300 200 100 Összhalálozás 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 A közelmúlt statisztikái szerint 46 ország közül mind a férfiak, mind a nok vonatkozásában Magyarországon a legmagasabb az ebbol a régióból kiinduló daganatok mortalitása. (3-5. táblázat) 3. táblázat A hazai rákmortalitási adatok he lye az európai sorrendben (sorrendi helyüket a számok jelzik) Lokalizáció Férfi No Ajak- és szájüreg 1. 1. Gége 1. 1~2. Nyelocso 2~3. 17~18. Vastagbél 2. 1. Hasnyálmirigy 1. 2. Máj 6. 3. Tüdo 1. 4. Pajzsmirigy 2~3. 1~3. Noi emlo - 8. Méhnyak - 5. Prostata 13. - Leukémia 2. 1. Összesen 1. 2. 6
4. táblázat Férfi ajak és szájüregi rák mortalitás és incidencia Európában (1995). (Az adatok 100.000 lakosra vonatkoznak) Mortalitás Incidencia Európa 4,9 Európa 11,4 EU 3,8 EU 9,7 1 Magyarország 13,6 1 Magyarország 29,1 2 Szlovákia 12,1 2 Szlovákia 20,0 3 Horvátország 8,3 3 Spanyolország 19,3 4 Moldávia 8,2 4 Moldávia 17,5 5 Litvánia 7,4 5 Ukrajna 15,6 5. táblázat Noi ajak és szájüregi rákos mortalitási és incidencia Európában (1995) Mortalitás Incidencia Európa 0,9 Európa 2,3 EU 0,9 EU 2,1 1 Magyarország 1,9 1 Magyarország 5 2 Albánia 1,6 2 Grönland 4,9 3 Dánia 1,5 3 Málta 4,7 4~9 Csehország 1,1 4 Finnország 4,3 Szlovákia 5 Norvégia 4,1 Finnország 6 Dánia 3,7 Észtország Norvégia Írország A szájüregi daganatok csoportjában a férfiak és nok aránya 5,3: 1 volt. Többnyire a középkorú lakosság az érintett: a férfiaknál és a noknél egyaránt a halálesetek túlnyomó többsége 40 éves kor felett, különösen 45-65 év között fordul elo. (20, 48) Az oralis rákok 5 éves túlélési aránya a mutét, a besugárzás és a kemoterápia módszereinek elmúlt évtizedekben elért javulása ellenére sem mozdult el jelentosen az 50-55%- os értékrol. (46) 7
Mivel a terápiás eredmények még az azonos módszerekkel kezelt csoportokban is különbözoek, a klinikusok és a kutatók komoly erofeszítéseket tesznek a különbözo prognosztikai faktorok felkutatására. Az eredmények azonban ez idáig meglehetosen ellentmondásosak (5,6,17,57,80). Kockázati tényezok A szájüregi daganatok kialakulásában az alkohol mellett a dohányzás az egyik legfontosabb tényezo. A világ 111 legmagasabb cigarettafogyasztást mutató országa közül Magyarország a harmadik helyen áll. Az alkohol és a dohányzás szinergikus hatású, eros dohányzás és nagy mennyiségu alkoholfogyasztás mellett akár 100-szorosára is emelkedhet a rosszindulatú daganat kialakulásának veszélye (20,32,38,40,48). Több tanulmány is bizonyítja, hogy a rosszabb társadalmi-gazdasági helyzet, az alacsonyabb iskolázottság ugyancsak kockázati tényezo a szájüregi preblastomás, cancerosus folyamatok szempontjából (27,64). Az intraoralis carcinomák leggyakoribb helye a nyelv és a szájfenék. (1-3. ábra) 1. ábra Szájfenék carcinoma 8
2. ábra Szájfenék carcinoma 3. ábra Nyelvrák A nyelv laterális része és a szájfenék, hátrafelé a lágyszájpadra és a tonsillaris régióra terjedve, együttesen patkó alakú területet alkot, ezen belül a legnagyobb a rák kialakulásának veszélye. Ennek magyarázata, hogy a nyállal keveredo carcinogének a szájfenéken gyulnek össze és folyamatosan áztatják azt, illetve a szájüreg e részét vékonyabb el nem szarusodó laphám fedi, mely gyengébb védelmet nyújt a karcinogénekkel szemben. Több szerzo rámutatott viszont arra, hogy azoknál a betegeknél, akik nem dohányoztak, és nem ittak szeszes italt, többnyire a buccán és a gingiván keletkezett rákos folyamat. (4. ábra) (33,46,51) 4.ábra Gingiva carcinoma 9
A betegek e csoportjában a vírusfertozés, a nem megfelelo táplá lkozás, a krónikus gyulladás, a mechanikai irritáció és az immunszupresszió lehet kockázati tényezo (32,51). Figyelemre méltó az a felismerés is, mely szerint a leggyakoribb szájüregi precancerosis, a leukoplakia nagyobb eséllyel mutat malignus átalakulást a nemdohányzók között, mint a dohányzóknál. (5-6. ábra) (58) 5. ábra Leukoplakia simplex 6. ábra Leukoplakia verrucosa Ez nem kérdojelezi meg a dohányzás orális carcinogenezisben betöltött bizonyított szerepét, inkább arra utal, hogy a nemdohányzókban kialakuló leukoplakia erosebb carcinogén hatás következménye. (46) 1.2. A diabetes mellitus típusai, gyakorisága és szövodményei A cukorbetegség az egyik legelterjedtebb népbetegség, prevalenciája világszerte rohamosan növekszik. Diabetes mellitus (DM) mindazon betegségek összefoglaló neve, melyekben krónikus hyperglycaemia van, továbbá a szénhidrát-, a zsír- és a fehérje anyagcsere egyéb rendellenességei állnak fenn. 10
A diabetes mellitus típusai Az Amerikai Diabetes Társaság 1997-ben a diabetes syndroma új felosztását javasolta. Az " insulin dependens és a non-insulin dependens" diabetes mellitust nem javasolják további használatra, miután ezek farmakológiai adatokon és nem oki megfontolásokon alapulnak. Az 1. és a 2. típusú diabetes elnevezés fennmarad, arab számokkal jelölve. (67) Az 1. tipusú diabetes leggyakrabban fiatalkorban kezdodik, de elofordul felnotteken is. Oka a pancreas szigetek béta-sejtjeinek pusztulása, foként autóimmun betegség következtében. A keringo insulin gyakorlatilag hiányzik, ezért exogén insulin adása szükséges (inzulinhiányos diabetes). Kialakulásában a genetikai hajlamon kívül környezeti tényezok (vírusok, szabad gyökök) szerepét tételezik fel. A 2. típusú diabetes a gyakoribb forma, mely foleg középkorú, túlsúlyos betegeket érint. Oka az insulinrezisztencia, az insulin iránti csökkent szöveti érzékenység (inzulinrezisztens diabetes). Ezeknek a betegeknek többsége elhízott, egészségtelenül táplálkozik, keveset mozog, de újabb megfigyelések szerint a dohányzás is a lényeges etiológiai faktorok közé sorolható. Kimutatták, hogy a rendszeres alkoholfogyasztás és cigarettázás inzulinrezisztenciát okoz. (25, 26) Ezek a rizikótényezok megegyeznek a szájüregi carcinomák kialakulásának rizikófaktoraival. Az új felosztás során bevezettek egy új fogalmat, az emelkedett éhgyomri vércukor (impaired fasting glucose = IFG) elnevezést. A szénhidrátanyagcsere-zavarok egyes kategóriájának határértékei a WHO új ajánlása alapján: Szénhidrát anyagcsere Normális IFG Diabetes mellitus Éhgyomri vércukorszint <6,0 6,1-6,9 >7,0 mmol/l A cukorbetegség laboratóriumi diagnosztikájában az oralis glukóz-terhelés nehézségei miatt, ezt a próbát egyre inkább az éhgyomri hyperglycaemia kimutatása helyettesíti. Az éhgyomri vércukorszurés gyorsabb, a vizsgált egyén számára kényelmesebb, az egészségügy számára olcsóbb. 11
Annak ellenére, hogy az orális glukóz-terhelés rutin diagnosztikai célra napjainkban mellozheto, bizonyos esetekben mégsem nélkülözheto (gestaciós diabetes felismerése, endocrin betegségek). A diabetes mellitus gyakorisága A legújabb WHO elemzés szerint a világ felnott lakosságában átlagosan 4%-ra teheto a cukorbetegek aránya. Ez az arány 2025-re várhatóan 5,4%-ra emelkedik. (26, 67) Hazánkban a lakosság 4-5%-át érinti. Az 1. típusú DM prevalenciája Magyarországon 0,3%, az európai átlag 0,5% körüli. A 2. típusú DM az európai országokban általában a következo szélso értékek között mozog: 2-4% (szibériai oroszok) és 10% (Olaszország, Málta). A 2. típusú cukorbetegség gyakrabban fordul elo fejlodo országokban, az iparosodott országokba bevándoroltak és a kisebbségi népcsoportok között. Ugyancsak gyakoribb az alacsonyabb jövedelmu rétegek körében is, ami az életmódbeli, táplálkozási szokásokban fellelheto különbségekre vezetheto vissza. (25,30) Az elorehaladó életkorral is jelentosen növekszik a cukorbetegség elofordulási gyakorisága, foleg a 2. típusé. Magyarországon 1962-1977 között több szurovizsgálatot végeztek, de a szurési módszerek sokszínusége miatt az eredmények sem egymással, sem nemzetközi mutatókkal nem voltak összevethetok. (26,41) Az ország diabetes morbiditásának valós meghatározásához kötelezo bejelentésen alapuló regiszter és ismételten végrehajtott szurovizsgálati adatok lennének szükségesek. A diabetes mellitus szövodményei Számos pathológiai elváltozás tartozik a DM késoi megnyilvánulásai közé, melyek érintik a kis- és nagyereket. Gyakoriak a szív-koszorúér megbetegedések, csökken a vesefunkció, szemészeti szövodmények lépnek fel, idegi funkciók károsodnak, bor-, kötoszöveti-, izületi-, fogágy elváltozások alakulnak ki, valamint fokozottabb az érzékenység a különbözo fertozésekre is. 12
A tartós hyperglycaemia hatására un. fokozottan glikált végtermékek (advanced glycation end products, AGE) képzodnek és ezek tehetok felelossé a diabetes számos szövodményéért. Ezeknek a késoi szövodményeknek a kialakulása és súlyossága összefüggésben áll a diabetes fennállásának idotartamával. (12,22,25,53,66,78) A szövodmények gyakorisága különbözik a betegség kétféle típusában. Az 1. típusú DM betegeknek akár 40%-ban is kialakulhat végstádiumú vesebetegség, míg a 2. típusú betegekben ez kevesebb, mint 20%-ban jelentkezik. Az elobbi csoportban a vezeto halálok a vesebetegség valamilyen szövodménye, az utóbbiaknál pedig a myocardialis infarktushoz és a stroke-hoz vezeto microvascularis károsodás. A 2. típusú DM kórismézésekor a betegség már átlagosan 5-6 éve fennáll, de tünetszegénysége miatt sokáig nem kerül felismerésre. Külföldi reprezentatív felmérések szerint a 2. típusú cukorbetegség diagnózisakor a szövodmények már gyakorta megtalálhatók (retinopathia minden ötödik, vesekárosodás pedig minden tizedik betegben). (25,26,53). A DM szájtüneteit Seiffert írta le eloször 1862-ben (23,54), ezek legfobb jellemzoi a gingivitis, a destruktív parodontitis és a következményes gyors fogvesztés. (7-9. ábra) 7. ábra Gingivitis 8. ábra Parodontosis 13
9. ábra Parodontosis A cukorbetegekben észlelt nyálszekréciós ráta és ph csökkenés, valamint a rosszabb szájhigiene kedvezo körülmény a különbözo szájnyálkahártya megbetegedések (cheilitis, glossitis, candidiasis) kialakulásához. Többek között a késoi glikált végtermékek állhatnak a fogágybetegség, a szájüregi gyulladásos folyamatok és az elhúzódó sebgyógyulás hátterében is. 1.3. A carcinogenesis és a diabeteses anyagcserezavar Számos adat bizonyítja, hogy a sejtes genomban bekövetkezett mutációk okozzák a daganatot. A sejtekben a genetikai információt hordozó DNS-t számtalan károsodás érheti, a génhibák lehetnek veleszületettek vagy szerzettek. A sejt fiziológiai reakciója erre vagy az, hogy a hibákat kijavítja, vagy ha nem tudja kijavítani, akkor beindítja a sejthalál programját. Bár mindkét esemény részleteit csak kevéssé ismerjük, biztos, hogy a daganatsejtek kialakulásában alapveto szerepet játszik a ki nem javított génhibák felhalmozódása, melyet elosegít a hibajavító rendszer elégtelen muködése, és az apoptózis elmaradása. A veleszületett génhibák öröklöttek vagy az intrauterin élet során keletkeztek. 14
Az öröklött génhibák nemcsak a csirasejtekben, hanem a szomatikus sejtekben is megtalálhatók, ami azt jelenti, hogy a daganatsejtekben eloforduló öröklött génhiba a nem daganatos sejtekben is jelen van. Ezzel ellentétben a méhen belül vagy a születés után szerzett génhibák csak a daganatsejtekben jelennek meg (persze érinthetik a csirasejteket és a szomatikus sejteket is). A két gén hibatípus elkülönítése hozzásegíthet a daganatkeletkezés mechanizmusának megértéséhez, egyben új utakat jelölhet ki a diagnosztika és a terápia számára (36). A szerzett genetikai hibák okai lehetnek mindazok a külso és belso tényezok, amelyeket már elég régen ismerünk. Ezek a klasszikus felosztás szerint: fizikai, kémiai és biológiai okok. A daganatsejtek számos figyelemreméltó jellegzetes tulajdonsággal rendelkeznek. Mikroszkópos vizsgálattal olyan morfológiai sajátosságokat mutatnak, mint a megnagyobbodott sejtmagvak, a megnövekedett nucleus/citoplazma arány. A daganatsejtek nem rendelkeznek kontakt-inhibitióval: szemben a normál sejtekkel, melyek nem nonek egymás fölé, míg a daganatsejtek egymás hegyén-hátán nonek és folyamatosan osztódnak. (39) A sejtosztódáshoz az is szükséges, hogy a sejt anyagcseréje megváltozzék, alkalmazkodjék a felfokozott mértéku nukleinsav (RNS/DNS) -és egyéb szintézisekhez. A rákos sejtek úgy alakítják ki anyagcseréjüket, hogy a vérkeringésben legnagyobb mennyiségben rendelkezésére álló anyagot, a szolocukrot nemcsak kémiai energia termelésére, hanem vázépíto és metabolikus molekulák eloállítására is felhasználják (13). A daganatsejtek anyagcseréjét a normális sejtekétol megkülönbözteti az, hogy az anabolikus utak nem-oxidatív lépései rendkívüli mértékben felerosödnek. Ezek a sejtek alacsony oxigén parciális nyomás, azaz hypoxia körülményei között is képesek osztódni, illetve megtelepedni. Ehhez viszont az szükséges, hogy a sejten belül a makromolekulák szintézisénél ne az oxigént igénylo, hanem a nem-oxidatív folyamatok uralkodjanak. Az imént leírtak minden daganatsejt alapveto tulajdonságai, függetlenül attól, hogy milyen módon, milyen károsodás útján jöttek létre (13,36,39). Azzal, hogy a diabeteses cukoranyagcsere-zavar és az ennek folyományaként kialakuló fehérje és zsíranyagcsere zavar eloidézo okának az insulin -hiányt vagy az insulin-hatás elmaradását tartjuk, korántsem tekinthetjük a betegség pathogenesisét megoldottnak. Olyan kérdés ez, mely az utóbbi idoben egyre bonyolultabbá válik. 15
Az újabb nómenklatúra szerint a glukóz károsító hatásának két szakaszát különítjük el: a reverzibilis fázis, amikor a hyperglycaemia glukózdeszenzitizációt okoz, ekkor a sejtek refrakter stádiumba kerülnek. Ez az állapot idoleges és visszafordítható. A glukóztoxicitás már sejtkárosodást jelent, amely a génátírás szintjén is megjelenik és többnyire irreverzibilis. A folyamat mechanizmusa még csak részben ismert (26). A tartós hyperglycaemia hatására fokozottan glikált végtermékek alakulnak ki, ez a folyamat irreverzibilis és maga után vonja ezen fehérjék és lipidek károsodását, funkciójuk megváltozását. A glikált végtermékek szabad gyökök képzodését segítik elo, citokinekkel interferálnak és a haemostasis élettani muködését több ponton zavarják. (1,26,29) A fokozottan glikált végtermékek az erek basalmembránjának megvastagodását eredményezik, ennek következtében romlik a különbözo anyagok, antitestek és oxygen diffusiója, csökken az oxygennyomás, szöveti hypoxia alakul ki. A hypoxia szabad gyökök keletkezését segíti elo, amit súlyosbít az is, hogy a glukózkoncentráció növekedése csökkenti az antioxidáns enzimek muködését. (26) Összefoglalva azt mondhatjuk, hogy hyperglycaemiában a fokozott oxidativ stressz, azaz az oxydatiós egyensúly megbomlásának oka a glukóz autooxidációja. A hyperglycaemia alatt megváltozik a vér alakos elemeinek az agglutinációja és az aggregatiója, amely microemboliához vezet. Az érkárosodások rontják a szöveti diffusiót és kedvezo körülményeket teremtenek az anaerob kórokozók szaporodásához. 16
2. Célkituzések Számos publikáció foglalkozik a diabetes mellitussal, mint a fogágybetegség és a szá jnyálkahártya különbözo gyulladásos elváltozásainak rizikófaktorával. A számunkra elérheto irodalomban azonban nem találtunk olyan adatot, mely a szájüregi precancerosus, daganatos folyamatok és a cukorbetegség összefüggéseit vizsgálta volna. Munkánk során a következo kérdésekre kerestünk választ: 1. Található-e epidemiológiai összefüggés a szájüregi daganatok és a diabetes mellitus között? a. Milyen arányban fordul elo orális precancerosis és szájüregi daganat a diabeteses populációban? b. Milyen arányban fordul elo cukorbetegség a rosszindulatú szájüregi daganatos betegek körében? 2. Van-e kapcsolat a malignus szájüregi daganatok lokalizációja és a cukorbetegség tünetei, szövodményei között? 3. Befolyásolja-e a diabetes mellitus az oralis carcinomák progresszióját? 17
3. Anyag és módszer 3.1. Epidemiológiai vizsgálatok 3.1.1. Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében 2002. március 1-tol 2003. január 31-ig 200 diabeteses beteg stomatoonkoló giai szurovizsgálatát végeztük a Semmelweis Egyetem I.- és II. sz. Belgyógyászati Klinikáján. A vizsgált betegek a diabetes szakrendelésen megjelent vagy osztályos felvételt nyert, gondozott betegek. A 200 cukorbetegbol 118 tartozik a 2. típusú, 82 pedig az 1. típusú diabetes csoportba. A vizsgáltak között 131 no és 69 férfi van. Az átlagéletkor 45,8 év, az.1. DM csoportban 36,3 év, a 2. DM csoportban 55,3 év (a legfiatalabb 19, a legidosebb 80 éves). A szurés önkéntes alapon történt, mely magában foglalta a fizikális vizsgálatot és egy kérdoív kitöltését, ahol rögzítettük a legfontosabb személyi adatokon kívül a cukorbetegségre vonatkozó laboratóriumi adatokat (HbA1c). Regisztráltuk a kezelésre, a szövodményekre, az egyéb betegségekre, a dohányzásra és az alkoholfogyasztásra vonatkozó adatokat. A klinikai vizsgálat során elvégeztük a szájüreg, a nyaki régiók inspekciós és palpációs vizsgálatát. A talált nyálkahártya elváltozásokat és szövetszaporulatokat rögzítettük, szükség esetén megbeszéltük a további kezelés, kontroll helyét, idejét. 18
3.2. Klinikai vizsgálatok 3.2.1. A diabetes mellitus elofordulási gyakoriságának vizsgálata malignus szájüregi daganatos betegeknél Retrospektív vizsgálatot végeztünk a Semmelweis Egyetem Szájsebészeti és Fogá szati Klinika fekvobeteg osztályán 1998. január 1.-tol 2002. június 30.-ig kezelt, szövettanilag igazolt, szájüregi malignus daganatos betegek körében. A vizsgált 610 betegbol 435 a férfi, 175 a no, szövettanilag 606 planocellularis carcinoma, 4 pedig adenocarcinoma. A betegek átlagéletkora 56 év (a legfiatalabb 36, a legidosebb 85 éves). A kontroll csoportot 574 tumormentes, fogsebészeti ellátásra jelentkezett felnott képezte, átlagéletkoruk 51 év (a legfiatalabb 32, a legidosebb 78 éves). Megvizsgáltuk a betegek éhgyomri vércukorértékét a klinikánkon vett vérminta alapján. Emelkedett vércukorértéket csak kontrollvizsgálattal igazolt, ismételten emelkedett eredmény mellett vettünk figyelembe, illetve, ha több mérési eredmény között egy normális érték szerepel, az esetet nem tekintettük kórosnak. A vércukormérés minden alkalommal a SE II. sz. Belgyógyászati Klinika Központi Laboratóriumában készült 717/912 Hitachi automatával. A talált vércukorértékek alapján a következo három csoportba soroltuk a betegeket: 1. normális éhgyomri vércukorszint (6,1 mmol/l alatti); 2. emelkedett éhgyomri vércukorszint, szénhidrát anyagcserezavar (6,1-6,9 mmol/l, IFG, impaired fasting glucose); 3. diabetes mellitus (6,9 mmol/l feletti, illetve ismert, kezelt DM) Megvizsgáltuk a cukorbetegség gyakoriságát a különbözo tumorstádiumokban, valamint a szájüregi malignomák lokalizáció szerinti megoszlását a diabeteses és a nem diabeteses csoportban. 19
3.2.2. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban Retrospektív, követéses vizsgálatot végeztünk a Semmelweis Egyetem Szájsebészeti és Fogászati Klinika fekvobeteg osztályán 1992. január 1-tol 2002. december 31-ig kezelt, szövettanilag igazolt, szájüregi, malignus daganatos betegek körében. A vizsgálatba való beválasztás kritériumai a következok: a) gingivatumor (leggyakoribb malignus daganat DM-ban) (szövettanilag laphámrák); b) T2-3N0M0 tumorstádium; c) azonos sebészi kezelés: lokális tumorexstirpatio + funkcionális nyaki dissectio; d) neoadjuvans kezelés nem történt; e) a mutéttol számított 2 éven át való követhetoség; A beválasztott betegeket a fent említettek szerint diabeteses és nem diabeteses kontroll csoportra osztottuk. Az emelkedett vércukorszintu (IFG) betegcsoportot a vizsgálatba nem vontuk be. A 2 éves követési idoszak végén vizsgáltuk a TNM-t, ennek alapján rögzítettük a progressziót. Progressziónak tekintettük: a) helyi recidívát; b) regionális nyirokcsomó metasztázist; 20
c) távoli áttétet; d) a daganat következtében bekövetkezett halálozást; Elemeztük a progresszió különbözo fajtáit a cukorbeteg és a kontroll csoportban, a talált értékeket összehasonlítottuk, statisztikailag elemeztük. 3.3. Hisztopathológiai vizsgálatok A 3.2.2. pontban megjelölt kritériumok alapján kiválasztott T2-3N 0M0 klinikai tumorstádiumú gingiva daganatos betegek mutéti blockját szövettanilag a progresszió szempontjából értékeltük a DM és a nem DM csoportban. A tumor invázió módját és mértékét vizsgáltuk, mert irodalmi adatok szerint ez egymagában is befolyásolja a prognózist a többi klinikai és hisztológiai paramétertol függetlenül (17). Anneroth és Hansen szerint a tumor invázió n túl figyelembe vettük a környezo kötoszövet gyulladásos reakcióit (5,6). Bryne közleménye alapján pedig elemeztük a tumorok leganaplasztikusabb, leginvazivabb területeit (14). A mutéti preparátumok konvencionális módon kerültek hisztológiai feldolgozásra: a szövetmintákat 4%-os pufferezett formalinban rögzítettük és paraffinba ágyaztuk. A blokkokból 4-5 mikron vastag metszeteket készítettünk, melyeket haematoxylin-eosinnal festettünk. A tumor invázió módjának szemikvantitatív értékelését Yamamoto szerint végeztük (80). A daganatok invazív frontján az invázió módját négy fokozattal jelöltük: 1. a tumor élesen elhatárolódik környezetétol; 2. a tumor kötegekben terjed, elhatárolódása nem határozott; 3. az eredeti tumorról leszakadt sejtcsoportok beterjednek a környezo szövetekbe; 4. diffúz terjedése, tumorsejtek, sejtcsoportok inváziójával; 21
A vizsgálatokat egymástól függetlenül két orvos végezte, nem ismerve az adott beteg anamnesisét. Immunhisztokémiai módszerekkel értékeltük a basalmembrán integritását, vizsgáltuk egyes komponenseinek (laminin-5) expresszióját, továbbá daganatsejtek egymáshoz való adhézióját. A vizsgálatban 10 diabeteses és 10 nem DM daganatos beteg anyaga szerepelt. Az immunhisztokémiai vizsgálatokhoz az extracellularis mátrix komponenseket a szokásos avidin-biotin peroxidáz complex (ABC) módszerrel jelültük Vecastain ABC kittel (Vector Lab. Burlingame). Az immunhisztokémiai eljárást megelozoen proteolytikus emésztés történt pepszin felhasználásával a laminin kimutatására. Ezután a metszeteket 0,3%-os hidrogénperoxiddal, majd a másodlagos antitest specieszének megfelelo szérummal kezeltük. Ezután inkubáltuk a primer antitesttel: nyúlban termelt polyclonalis anti-egér laminin és biotinált secunder antitesttel, majd ezt követoen ABC immunperoxidázzal. Az immunreakciót 3,3- daminobenzidin H 2 O 2 szubsztráttal hívtuk elo (Wako Pure Chemikal Industries, Osaka).(57) A laminin jelölodést a daganatok invazív frontján, a daganat és a stroma határvonalán vizsgáltuk. A következo fokozatokat különböztetünk meg: +++ folytonos, lineáris jelölodés a normál többrétegu laphám membránjához hasonlóan; ++ a határvonal több, mint 50%-a pozitívan festodik; + a határvonal kevesebb, mint 50%-a festodik pozitívan; +- bizonytalan illetve hiányzó jelölodés; 22
3.4. Statisztikai módszerek A statisztikai analízishez, mivel két független változó közötti összefüggés mértékét kerestük, a chi négyzet próbát alkalmaztuk, 2-es szabadsági fok mellett. A hisztopathológiai minták összehasonlításához, illetve a középértékek különbségének vizsgálatához a Student féle kétmintás t-próbát alkamaztuk. A szignifikancia vizsgálatok 5% -os szinten történtek. A statisztikai vizsgálatok a Semmelweis Egyetem Biofizikai Intézetében készültek. 23
4. Eredmények 4.1. Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében A talált elváltozásokat három csoportba soroltuk: a) gyulladásos léziók (cheilitis, glossitis); b) jóindulatú szövetszaporulatok; c) precancerosus elváltozá sok (leukoplakia, erythroplakia) (10-16. ábra) 10. ábra Cheilitis chronica 11. ábra Cheilitis és leukoplakia 24
12. ábra Leukplakia simplex a nyelv alsó felszínén 13. ábra Leukoplakia a nyelven és subligualis régióban 14. ábra Leukoplakia a buccán 15. ábra Leukoplakia buccae 25
16. ábra Erythroplakia palati Malignus elváltozást a vizsgált 200 betegnél nem találtunk. Eredményeinket a 6. táblázatba foglaltuk. A diabeteses betegek 51,5 %-nál találtunk valamilyen szájüregi elváltozást. Mindkét DM csoportban a leggyakoribbak a gyulladásos léziók, ezt követik a jóindulatú szövetszaporulatok, majd a rákelozo állapotok. A gyulladásos (31,3% vö. 25,6%), a jóindulatú (16,9% vö. 10,9%) és a precancerosus (11% vö. 3,6%) elváltozások százalékos aránya a 2. típusú DM eseteknél magasabb, mint az 1. típusú esetekben. A HbA1c átlagértéke az 1. típusú DM- ban 10,1%, a 2. típusú eseteknél 7,2%, a precancerosus lézióval rendelkezo betegcsoportban pedig 7,7%. A vizsgált DM betegek 15% -az aktív dohányos, 23% abbahagyta a dohányzást. A 2. típusú DM paciensek körében több az aktív dohányos (16,9% vö. 12%) és az ex-dohányos is (24,5% vö. 21%), mint az 1. típusú DM-ban szenvedoknél. (17. ábra) 26
6. táblázat A diabeteses betegekben talált szájüregi elváltozások megoszlása nemek szerint Elváltozások Nemek Cheilitis, glossitis Jóindulatú daganatok Leukoplakia, erythroplakia Összesen 1. típusú DM (82 fo, 29 férfi + 53 no) férfi 6 2 2 10 no 15 7 1 23 összesen 21 9 3 33 % 25,6 10,9 3,6 40,1 2. típusú DM (118 fo, 40 férfi + 78 no) férfi 12 6 4 22 no 25 14 9 48 összesen 37 20 13 70 % 31,3 16,9 11 59,2 1. és 2. típusú DM (200 fo, 69 férfi + 131 no) férfi 18 8 6 32 no 40 21 10 71 összesen 58 29 16 103 % 29 14,5 8 51,5 Figyelemre méltó, hogy a 2. típusú DM csoportban a preblasztomák elofordulási gyakorisága 11%. Közöttük az aktív dohányosok aránya 38%, leszokott 32%, tehát 70%-uk dohányzik vagy dohányzott. (17. ábra) 27
17. ábra A dohányzás gyakorisága cukorbetegek körében 80 70 60 50 % 40 30 20 10 0 70 32 41,4 33 24,5 21 38 12 16,9 DM 1. típus DM 2. típus Precancerosis ex-dohányzó dohányzó 4.2. A diabetes mellitus gyakorisága malignus szájüregi daganatos betegeknél A 610 szájüregi carcinomás betegbol 89 diabetesest (14,6%) és 59 emelkedett vércukorszinttel (9,7%) rendelkezot találtunk. Hetvenketto az ismert diabetesesek, 17 az újonnan felfedezettek (2,8%) száma. Az ismert cukorbetegek közül 20 áll insulin kezelés alatt, 52 tablettát szed. A 89 DM paciensbol 87 (97%) tartozik a 2. típusú DM csoportba. A cukorbetegek átlagéletkora 60 év (a legfiatalabb 42, a legidosebb 81 éves). A kontroll csoportban 32 fo (5,6%) az emelkedett vércukorszintu és ugyanennyi a cukorbetegek száma, ebbol 6 (1%) a frissen felfedezett eset. Átlagéletkoruk 54 év (a legfiatalabb 37, a legidosebb 77 éves). Ezen betegek mindegyike a 2. típusú DM csoportba tartozik. A szájüregi malignus tumorosok 24,3%-a, a kontroll csoport betegeinek pedig 11,2%-a rendelkezik rendellenes cukorháztartással. A különbség szignifikáns (p<0,01). (18. ábra) 28
18. ábra Rendellenes cukorháztartással rendelkezok aránya a szájüregi malignus daganatos- és a kontroll csoportban 25 24,3 20 9,7 % 15 10 5 11,2 5,6 5,6 14,6 IFG DM 0 Kontroll csoport Daganatos csoport A 610 carcinomás betegbol: T 4 tumorstádiumú 214 fo (35%) T 3 tumorstádiumú 183 fo (30%) T 2 tumorstádiumú 140 fo (23%) T1 tumorstádiumú 73 fo (12%) A cukorbetegség a következo gyakorisággal fordult elo a különbözo tumorstádiumokban: T 4 tumorstádiumú 33 DM beteg 15% T 3 tumorstádiumú 24 DM beteg 13% T 2 tumorstádiumú 19 DM beteg 14% T 1 tumorstádiumú 13 DM beteg 18% különbséget. A különbözo daganatstádiumokban a DM elofordulása nem mutatott szignifikáns 29
A szájüregi daganatok lokalizáció szerinti megoszlását az összes daganatos és a cukorbeteg daganatosok vonatkozásában a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat A szájüregi rákok gyakorisága a diabeteses és a nem diabeteses betegeknél A szájüregi carcinomák lokalizációja Labium Lingua Sublingua Gingiva Bucca Egyéb Összesen Nem cukorbetegek 73 100 146 83 21 98 521 14% 19% 28% 16% 4% 19% 100% Cukorbetegek 21 16 13 26 3 10 89 24% 18% 15% 29% 3% 11% 100% Összesen 94 116 159 109 24 108 610 A leggyakoribb szájüregi daganat a nem DM csoportban a sublingualis carcinoma (146 eset, 28%), ezt követi a nyelvrák (100 eset, 19%). (19-23. ábra) 19. ábra Szájfenékrák 20. ábra Sublingualis carcinoma 30
21. ábra A középvonalban elhelyezkedo 22. ábra Nyelvrák szájfenékrák 23. ábra Nyelvgyöki carcinoma Ezzel szemben a cukorbetegek körében a leggyakoribb a gingiva tumor (26 eset, 29%), majd az ajakrák (21 eset, 24%) (24-29. ábra) 31
24. ábra T 1 stádiumú ajakrák 25. ábra Alsó ajakrák és elhanyagolt fogazat 26. ábra Ajakrák 27. ábra Felszínes ajakrák 32
28. ábra Gingiva carcinoma 29. ábra Gingiva carcinoma A gingiva és az ajakrákok aránya a DM paciensek körében szignifikánsan magasabb (p<0,01), mint a nem cukorbeteg tumorosoknál (30. ábra). 30. ábra A leggyakoribb szájüregi carcinomák lokalizáció szerinti megoszlása diabeteses és nem diabeteses betegknél 30 25 20 % 15 10 5 24 14 18 19 15 28 29 16 DM csoport nem DM csoport 0 Labium Lingua Sublingua Gingiva 33
Az összes malignus daganatos beteg 68%-a, a cukorbeteg daganatosok 30%-a, míg a kontroll csoport 27%-a aktív dohányos. 4.3. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban 4.3.1. A klinikai vizsgálatok eredményei Áttekintve 11 év szájüregi malignus daganatos fekvobetegeit 76 olyan beteget találtunk, akik a 3.2.2. fejezetben megjelölt kritériumoknak megfeleltek. Ebbol a DM csoportba 24, a nem cukorbeteg csoportba pedig 52 beteg tartozik. Az elobbieknél 55,8 év az átlagéletkor (a legfiatalabb 42, a legidosebb 77 éves), az utóbbiaknál 57,0 (a legfiatalabb 30, a legidosebb 87 éves). A férfi no arány mindkét csoportban 50-50 %. A diabetesesek mindegyike a 2. típusú DM csoportba tartozik. A DM csoportban 24 esetbol 15 (62,5%) progressziót észleltünk. A 15 progressziós eseménybol 3 a lokálrecidiva (20%), 12 a lokálrecidiva és nyaki nyirokcsomó metasztázis együttes jelenléte (80%). A 24 betegbol 12 (50%) exitált a két éves követési idoszak végére. A kontroll csoportban az 52 esetbol 24 (46%) a progresszió aránya. Tizennégy a lokálrecidiva (58%), 10 (42%) az egyéb progresszió, melybol 6 a lokálrecidiva és nyirokcsomó áttét együttes jelenléte, 2 esetben csak regionális metasztázist észleltünk és 2 betegnek volt helyi recidivája, nyaki metasztázisa és tüdoáttétje is. Az 52 betegbol 6-ot (11%) veszítettünk el. (31-33. ábra) 34
31. ábra A progressziós események összbetegszámra vonatkoztatott százalékos megoszlása % 70 60 50 40 30 62,5 20 46,1 10 0 DM csoport Kontroll csoport 32. ábra % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 A progressziós események fajtáinak százalékos megoszlása 20 80 DM csoport 58 42 Kontroll csoport Local rec. Local rec. + nycs. met. 35
33. ábra Az exitek százalékos megoszlása a cukorbeteg és a kontroll csoportban % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 DM csoport 11 Kontroll csoport A cukorbetegek 33 %-a, a kontroll csoport 62 %-a dohányzott. (34. ábra) 34. ábra A dohányzás százalékos aránya a progressziós vizsgálat betegei között 70 60 50 40 % 30 62 20 10 0 33 DM csoport Kontroll csoport A statisztikai analízis azt mutatta, hogy a progressziós események összességét tekintve nincs, viszont a metasztázisok és az exitek vonatkozásában szignifikáns különbség van a két 36
csoport között. A DM csoportban szignifikánsan több az áttétképzodés (p <0,05), és szignifikánsan több a letális kimenetel (p <0, 001) a két éves követési idoszak alatt. 4.3.2. Hisztopathológiai eredmények A tumor invázió eredmányeit a 8. táblázat mutatja: Diabeteses (2 típus) csoport: 24 beteg Invázió foka Betegek száma 1. 2 2. 5 3. 7 4. 10 átlag: 3,041 SD: 0,98 Nem diabeteses csoport: 36 beteg Invázió foka Betegek száma 1. 6 2. 20 3. 6 4. 4 átlag: 2,222 SD: 0,86 p?0,01 A diabeteses csoport betegei között a tumor invázió 3. és 4. fokozata gyakrabban fordul elo, a kontroll csoportra inkább az 1. és 2. fokú terjedés a jellemzo. 37
A DM betegek tumor inváziója agresszívebb, a különbség szignifikáns. (35-40. ábra) Immunhisztokémia A vizsgált nem DM-s daganatos betegek esetében a tumorosok invaziv frontját vizsgálva 4 esetben találtunk folytonos laminin jelölodést a sejtfészkek körül. Három anyagban a laminin jelölodés a basalis membrán vonalának >50%-ban jelentkezett, 2 metszetben <50% festodött. Egy esetben bizonytalan (±) jelölodés volt megfigyelheto. A DM-s, tumoros esetek közül 2 anyagban találtunk folytonos laminin jelölodést, 3-3 anyagban >50%<-t és 2 metszetben pedig bizonytalan jelölést láttunk. (35-40.ábra) 35. ábra Jól differenciált, gyulladásos lymphocytás 36. ábra A tumor szigetekben, reakcióval övezett tumor (1. invázió fokozat) trabekulákban terjed (2. inváziós HE festés, eredeti nagyítás (x10) fokozat) HE festés, eredeti nagyítás (x10) 38
37. ábra Nagyon invazivan terjedo, izmokat 38. ábra Jól differenciált, éles határral infiltráló daganat diabetes mellitusban terjedo daganat. (1. invázió fokozat, (4. invázió fokozat) Laminin, eredeti >50% pozitív festodés) Laminin, nagyítás (x25) eredeti nagyítás (x4) 39. ábra Invaziv tumorterjedés diabetes 40. ábra Differenciálatlan, invazív mellitusban (<50% pozitív festodés) daganat diabetes mellitusban. A Laminin, eredeti nagyítás (x25) laminin nem tud basalmambránt képezni és megreked a tumorsejtek cytoplazmájában. Laminin, eredeti nagyítás (x40) 39
5. Megbeszélés A szakirodalomban több hivatkozás található arra vonatkozóan, hogy a gastrointestinális traktus krónikus gyulladásai (ulcerativ colitis, Crohn-betegség) fontos szerepet játszanak a carcinogenesisben (43,56,69). A DM már eddig is jól ismert krónikus gyulladásos és atrófiás szájtünetei, mint a gingivitis, parodontitis, glossitis, cheilitis (1,2,11,21,24,59) elméletileg prekurzorai lehetnek malignus epitheliális transzformációnak. Ezt az epidemiológiai összefüggést azonban e két fontos betegség között ez ideig nem tanulmányozták (70,72). A közelmúltban jelent meg néhány publikáció, amelyekben a tranzitionális sejtes hólyag carcinoma és a DM közötti etiológiai kapcsolatra hívták fel a figyelmet a szerzok (37,81). Ez esetben a malignus átalakulás valószínuleg azért jön létre gyakrabban a DM betegek körében, mert a diabeteses nephropathiában megváltozik az urothelium sejtek cadherin és integrin megoszlása (15,31). Munkánk elso része a stomatoonkológiai szurés. Magyarországon 1962 és 2000 között 9 stomatoonkológiai szurovizsgálatról va n tudomásunk. (9. táblázat) (8,64) Saját vizsgálatunkban a jóindulatú szövetszaporulatok aránya lényegesen magasabb, mint más szerzok átlag populációban végzett szurési eredményei. Dombinál a legmagasabb a benignomák gyakorisága, 3,7% (19), de ez is sokkal alacsonyabb, mint a diabetesesek körében általunk észlelt 14,5% (10,9% az 1. típusú és 16,9% a 2. típusú DM-ban szenvedo betegeknél). Pathológiailag ezek az elváltozások fibromák, lipomák, haemangiomák és granuloma fissuratumok. Albrecht munkáit kivéve (1,2,3) a hozzáférheto irodalomban nem találtunk adatot a leukoplakia incidenciájáról cukorbetegség esetén. Albrechtnél a leukoplakia elofordulási gyakorisága DM-ban 6,2%, a mi vizsgálataink szerint 6%, így ez az érték azonosnak értékelheto. Figyelmet érdemel viszont az erythroplakia, mely ritkábban fordul elo, mint a leukoplakia, viszont sokkal rosszabb prognózisú. Az általunk kiszurt 16 rákelozo állapotból 4 erythroplakia volt, ami 2%-os gyakoriságot jelent a 200 eset vonatkozásában, eltéroen az irodalomban talált 0,1%-os gyakoriságtól. (9) 40
9. táblázat Stomatoonkológiai szurovizsgálatok Magyarországon 1962-2000 Szerzok Év Jóindulatú Tumor % Rosszindulatú Precancerosis % Bruszt 1962 0,17 3,6 Bánóczy 1969 0,1 0,57 Sonkody 1974 0,42 3,2 Bánóczy 1990-1,38 Dombi 1996 3,71 3,74 Szabó (veszélyeztetett populáció) 1997 2,33 2,66 14,33 Kardos 2000 0,41 3,7 Bakó 2000 0,49 0,12 0,62 Albrecht (diabetesesek) 1996 6,2 Ujpál (diabetesesek) 2002 14,5 8 1. típus - 10,9 3,6 2. típus - 16,9 11 A precancerosus elváltozások incidenciája - a leukoplakiát és az erythroplakiát együttvéve - 8% a cukorbetegek körében: 3,6% az 1. típusú és 11% a 2. típusú DM-ban. Ez az érték is magasabb, mint más hazai szerzok átlag populáció szurése kapcsán nyert adatai (8,19,64). A glikált haemoglobin, a HbA1c meghatározása megbízható, számszeru információt nyújt a vércukorszint hosszabb idon át való alakulásáról (26). Az 1. típusú DM csoportban magasabb HgA1c értékeket találtunk, mint a 2. típusúnál. Ez a tény viszont arra enged következtetni, hogy a szájüregi tumorok és rákelozo állapotok kialakulásának nem csak a hyperglycaemia az oka. Valószínu, hogy a 2. típusú DM-ban fennálló insulinrezisztencia lehet fontos tényezo - más egyéb faktorokkal együtt - a szájüregi szövetproliferációk kialakulásában. A TNF-alfa citokin, mint az insulinrezisztencia potenciális mediátora, a gyulladásos folyamatok résztvevoje, nemcsak gátolja a daganatsejtek szaporodását, hanem az újabb kutatások szerint szerepet játszik bizonyos tumorok proliferációjában és metasztatikus terjedésében is (52,69). Feltételezhetoen ez történik a 2. típusú DM-ban, mert ekkor az insulinrezisztencia mellett kimutatták a TNF- rezisztenciát is (18,79 ). 41
Szurésünk során is igazolást nyert az a már jól ismert tény, hogy a dohányzás dönto rizikófaktora a szájüregi rákelozo állapotoknak. (2,3,32,40,63,64) A leukoplakiás, erythroplakiás betegeink 70% dohányzik, vagy dohányzott (táblázat). Albrecht a dohányzó cukorbetegeknél 11,5% -ban talált leukoplakiát (3), Szabó és mtsai (64) a hajléktalanok körében 14,33% -ban, mi pedig a dohányzó diabetesesek 16,6%-nál észleltünk rákelozo állapotot. Tehát a dohányzó cukorbetegek magas rizikójú, veszélyeztetett csoportot képeznek a szájüregi precancerosus állapotok kialakulása szempontjából. Munkánk második része a szájüregi malignus daganatos betegek retrospektív DM vizsgálata. A rendellenes cukorháztartással rendelkezok aránya a rosszindulatú daganatosoknál szignifikánsan magasabb (24,3%), mint a kontroll csoportban (11,2%), p? 0,01. A 89 daganatos diabetesesbol 87 (97%) a 2. diabetes csoportba tartozik. A dohányzás és az alkohol jól ismert rizikófaktorai a szájüregi rákoknak (10,33,40), ha ehhez még diabetes is társul, vizsgálataink szerint no a kockázat. A szájüregi rákelozo és cancerosus folyamatok gyakoribbak a szociálisan hátrányos helyzetu csoportoknál (27,64), és feltételezheto, hogy közöttük több a nem diagnosztizált, illetve elégtelenül kezelt diabetes is. Vizsgálatunkban a frissen felfedezett DM a daganatos csoportban 2,8%, mely magasabb, mint a kontroll csoportban talált 1%-os érték. Érdekes módon a precancerosus és a tumoros elváltozások nagyobb számban fordulnak elo a 2. típusú diabetesben. Ennek egyik magyarázata lehet a már említett insulinrezisztencia, mely a TNF- alfán keresztül befolyásolja az immunrendszer muködését. Egyes klinikai megfigyelések szerint ismertek olyan citokinek által mediált különbözo kórállapotok: szepszis, égés, daganatok, melyeket inzulinrezisztencia kísér (79). McCall és mtsai kimutatták, hogy gastrointestinális rákban szenvedo betegek között szignifikánsan több az insulinrezisztens, mint a kontroll csoportban és az inzulinrezisztencia korrelációban van a szérum TNF-alfa szintjével. Nem találtak viszont összefüggést a tumorstádium és az inzulinrezisztencia között, ahogy mi sem észleltünk szignifikáns különbséget a DM gyakoriságban az egyes daganatstádiumokban. (42) Figyelemre méltó, hogy a 2. típusú DM sok esetben csak hosszú, több éves, panaszmentes fennállás után kerül észlelésre és kezelésre, miközben a felborult anyagcsere szövetkárosító mechanizmusai kifejtik káros hatásukat (22,25). 42
Ami a rosszindulatú daganatok lokalizációját illeti, a nem cukorbeteg csoportban a sublingua és a lingua tumorok a leggyakoribbak. A cukorbeteg daganatosoknál a gingiva és az ajakrák vezet, melyek kialakulásában a diabeteses gingivitisnek, parodontitisnek és cheilitisnek szerepe lehet (1,12,49,55). Számos közlemény foglakozik a parodontium és a szájnyálkahártya gyulladásos elváltozásaival DM-ban (16,23,35,47,54,61). Ezek a folyamatok sokkal súlyosabbak a nem, vagy elégtelenül kezelt esetekben (4,65,66). Munkánk harmadik része a malignus szájüregi daganatok progressziójának vizsgálata. Tizenegy év kórlapjait átnézve viszonylag kevésnek tunik a beválasztott betegek száma. Ennek az a magyarázata, hogy a T1 és a T4 stádiumú betegeket nem vettük be a vizsgálatba, márpedig a daganatos betegeink nagy része elorehaladott tumorral jelentkezik elso ellátásra. Nem kerültek be a vizsgálatba a recidív tumoros esetek sem, és értelemszeruen azok sem, akik a 3.2.2. fejezetben megjelölt kritériumoknak nem feleltek meg. Mivel a TNM stádium jelentosen befolyásolja a tumorprogressziót, a fenti szempontok figyelembe vételével a klinikai esetek homogenizálására törekedtünk. A szájüregi daganatok kiemelendo sajátossága, hogy a recidívák viszonylag korán, leggyakrabban 1-2 éven belül jelentkeznek. (39,45,62) Viszont az orális carcinomák esetleges gyógyulása után 5-10 évvel, 5-20%-ban második primer tumor kifejlodésének a kockázatával kell számolni. (44,68,71,74,75,76,77). Vizsgálati eredményeink szerint a DM csoportban magasabb a progressziós események aránya, mint a nem cukorbetegeknél. A kontroll csoportban a követési idoszak végen, az azonos ellátásban részesített betegek többségének "csak" lokál recidívája van, míg a DM-es esetek nagy százaléka ekkorra már regionális nyirokcsomó áttétekkel is rendelkezik a helyi recidíván túl. A 2 éves vizsgálati idoszak alatt a halálozási arány kiugróan magas értékei a diabetesesek körében arra utalnak, hogy cukorbetegségben a felborult anyagcsere szövetkárosító hatásai folytán felgyorsul a daganatok növekedése, terjedése. Ennek pontos mechanizmusa további részletes vizsgálatokat igényel. Az irodalmi adatok alapján valószínu, hogy a daganatsejtek fokozott replikációjához szükséges ribóz képzéséhez jelentosen hozzájárul a kezeletlen DM esetén kialakuló emelkedett glukóz szint a szérumban és a szövetnedvekben (13,36). Mivel a szájüreg laphámrákja a rendelkezésre álló kezelési módszerek alkalmazásával is igen rossz prognózisú, fontos kérdés, hogy milyen tényezok befolyásolják a kórkép kimenetelét. 43
Az elmúlt évtizedekben számos prognózis faktort vezettek be. A tumor mérete, differenciáltságának foka, a stromalis gyulladásos reakció mértéke és az invázió módja egyaránt szerepet játszhat a daganatos betegség kimenetelében. A tumor invázió módjának szemikvantitív értékelését Yamamoto és mtsai írták le eloször és azóta is igen jó grading szisztémának tekintheto a daganat lokális terjedésére és a metasztázis képzésére vonatkozóan (80). A módszer orális laphámrákok esetében is jól használható. Ennek ellenére a hagyományos osztályozó módszerek nem mindig kielégitoek, ezért érdemes ezeket immunhisztokémiai vizsgálatokkal is kiegészíteni. Immunhisztokémialiag a basalis membrán egy komponensét, a laminint választottuk a tumorinvázió intenzitásának értékeléséhez. Irodalmi adatok alapján a tumorok invazív frontjának kötöszöveti határán megjeleno laminin expresszió arányos a daganat demarkációs tendenciájával. (57) Megfigyeléseink szerint a DM-s és nem DM-s betegek laminin reakciója különbözött egymástól, diabetesesekben mérsékeltebb laminin expressziót találtunk, sot 1 esetben a basalmembrán képzés teljesen hiányzott, csak citoplazmatikus rögök látszottak. Mindezek alapján a diabeteses tumoros esetekben a tumor invázió agresszívebbnek tunik. Vizsgálataink alapján a 2. típusú DM az orális carcinomák esetében nagyon kedvezotlen prognózist jelent. A szö veti anyagcsere folyamatok egyes részletei még ma sem teljesen ismertek, bár közlemények sora foglalkozik a kérdéssel. (4,7,26) DM-ban megbomlik a szöveti oxidációs egyensúly. Hyperglycaemiában fokozott a szabadgyök képzodés, melyet a dohányfüst szabadgyök tartalma tovább növel. A kórosan felszaporodott szabadgyököket a diabetesben egyébként is csökkent aktivitású antioxidáns rendszer nem képes eliminálni, ennek következtében károsodnak a biológiai struktúrák, pathologiás reakciók indukálódnak. (4,7,53,61,73) A szabadgyökök és az oxidativ stressz szerepe jól ismert a carcinogenesisben. (30,56,69) Az antioxidánsok kedvezo hatását eredményesen alkalmazzák a szájüregi és az oropharingealis tumorok prevenciójában. (10,28) Több szerzo szerint (1,60,61) a védekezo reakció elso lépése a polymorphonuclearis leukocyták migrációja, mely rosszul kezelt cukorbetegekben csökken. Az elégtelen anyagcsere gondozás következtében károsodik a T-sejt funkció és a celluláris immunválasz, emiatt pedig zavart szenved a védekezo mec hanizmus. 44
A gingiva mikroangiopathias elváltozásait elsoként Ray írta le. (50) Ennek legfobb jellemzoi: - a capillaris falak megvastagodása; - hyalinos degenerációja; - az érlumenek thrombotikus elzáródása, melyek krónikus szöveti hypoxiához vezetnek A hyperglacaemia provokálja a vér alakos elemeinek agglutinációját, amely mikroembolizációt eredményez. Ezek a kóros folyamatok kifejezettebben jelentkeznek kezeletlen vagy elégtelenül kezelt DM-ban (50,55,65). A szöveti reakciók pathomecha nizmusának pontos részletei még nem teljesen ismertek sem a diabetes mellitusban, sem a malignus transzformációknál, de a mikrovaszkularis elváltozások, a következményes hypoxia, a megbomlott oxidációs egyensúly és a károsodott védekezorendszer együttesen szerepet játszhatnak a szájüregi malignus folyamatok kialakulásában. Munkánk egy új hipotézist vet fel a szájüregi daganatok, rákelozo állapotok és a DM közötti etiológiai összefüggés vonatkozásában. Figyelembe véve a hólyag carcinoma és a DM kapcsolatáról közölt adatokat és a saját eredményeinket, fölmerül annak a lehetosége, hogy a DM és a malignizáció kapcsolata nem szervspecifikus, hanem a szervezetben általánosan érvényesülo törvényszeruség, melynek részletesebb tanulmányozása még további kutatómunkát igényel. 45
6. Az értekezés új eredményei 1. A szájüregi precancerosisok, daganatok és a cukorbetegség között szignifikáns epidemiológiai összefüggést találtunk. 2. A diabetes mellitusos betegek körében magasabb a jóindulatú szövetszaporulatok és a rákelozo állapotok aránya, mint az átlag populációban. Precancerosus folyamatok gyakrabban fordulnak elo a 2. típusú diabeteseseknél. 3. A szájüregi carcinomás betegek között szignifikánsan több a 2. típusú cukorbeteg, mint a tumormentes kontroll csoportban (p <0, 01). 4. A cukorbetegeknél a leggyakoribb szájüregi malignoma a gingiva- és az ajaktumor, míg a nem diabeteseseknél a sublingua és a nyelv carcinoma. 5. A szájüregi carcinomák progressziója klinikailag és hisztopathológiailag egya ránt szignifikánsan rapidabb a 2. típusú diabetes mellitusban a nem diabeteses kontroll csoporthoz viszonyítva (p <0,001). 46
7. Köszönetnyilvánitás Szeretném megköszönni mindazok segítségét, akik munkám létrejöttében támogattak. Mindenekelott hálával és köszönettel tartozom témavezetomnek, Dr. Suba Zsuzsanna egyetemi docensnek, aki lelkesen támogatott és bátorított tudományos értekezésem anyagának összegyujtésében, segítségemre volt a hisztológiai vizsgálatoknál és értékes útmutatásokat adott. Nélküle ez a munka nem jött volna létre. Hálával és köszönettel tartozom Dr. Szabó György egyetemi tanárnak, a SE Szájsebészeti és Fogászati Klinika igazgatójának, aki klinikai pályafutásomat kezdettol fogva figyelemmel kísérte és segítette. Lehetoséget adott külföldi munkavállalásra, ösztöndíjakra, külföldi kongresszusi részvételekre, melyek nagymértékben hozzájárultak szakmai fejlodésemhez. támogatását. Köszönöm Dr. Jeney András egyetemi tanárnak, programvezetomnek értékes tanácsait és Köszönet illeti a SE Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinikájáról Dr. Tamás Gyula egyetemi tanárt és Dr. Bibok György egyetemi tanársegédet, a II.sz. Belgyógyászati Klinikáról Dr. Somogyi Anikó egyetemi docenst a cukorbetegek szuréséhez nyújtott segítségükért és hasznos tanácsaikért. Köszönöm Dr. Matos Orsolya érdeklodését és aktív részvételét munkám klinikai- és szurovizsgálataiban. Ezúton fejezem ki köszönetemet Szigeti Krisztiánnak, a SE Biofizikai Intézet PhD hallgatójának, a statisztikai értékelés elvégzéséért, Sas Rékának a közlemények és az értekezés számítógépes szerkesztéséért, Szik Péternek az ábrák készítéséért. 47