Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai 28. előadás ÖREGEDÉS ÉS GÉNEXPRESSZIÓ A GENOM VÁLTOZÁSAI AZ ÖREGEDÉS SORÁN
Telomer szekvencia és telomeráz funkció Telomeráz RNS minta A A U C C C A DNS T T A Nukleotidok
Telomerek mint biológiai órák Legkedveltebb óra, de ok vagy okozat? Szekvencia: TTAGGG hexanukleotid > 1000x Polimeráz rövidít minden replikációval Az oxidatív stressz gyorsítja a telomer rövidülést
A telomer rövidülést befolyásoló tényezők A telomerek stabil terminális hurkokat formálnak A TRF2 szerepe telomer stabilitásban A telomer hossz-küszöbérték problematikája A stressz és telomer rövidülés problematikája
Változások a telomer hosszban Embrionális őssejtek Felnőtt őssejtek Telomer hosszának növelése Kromoszóma Hosszú telomer Rövid telomer DNS rövid vége Új DNS Aktív telomeráz Inaktív telomeráz G G T T C C A A A G G G A A U T C C C T T A G A A U T C RNS minta T T A G G G A A T C C C DNS polimeráz Telomeráz A telomer repetetív DNS szakasza
A telomer rövidülés lassítása, visszafordítása TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az (oxidatív) stressz kiküszöbölése A telomeráz aktivitás növeli a telomer hosszát ALT: alternatív telomer hossz növekedés
Telomer szerepe daganatokban Telomer hossz Telomer krízis Telomeráz reaktiválás Normál szövet Hiperplázia In situ daganat Aberrációk száma Invazív daganat Genomikus instabilitás Telomer funkció elvesztése További elváltozások
Egyéb ketyegő órák Szolubilis faktorok / nem sejt-autonóm terjedés Tobozmirigy óra, a melatonin szerepe Cirkadián óra mechanizmusok DNS metiláció, acetiláció, de-acetiláció
Genomikus instabilitás progériákban Werner szindróma Cockayne szindróma Hutchinson-Guilford progéria Xeroderma pigmentosum
Werner szindróma Homozigóta recesszív (bőr, szürkehályog, diabetes, osteoporosis) WRN fehérje (anti-rekombináz, helikáz, eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit) Hibás átíródás (50%) Kapcsolat p53-al (gyengült apoptózis) Fokozott telomer rövidülés
Cockayne szindróma Ritka szegmentális progéria (törpeség, fényérzékenység, neurológiai degeneráció stb.) Hibás átíródással kapcsolt repair (TCR) Hibás 8-oxodG kivágás (50%) Altípusok: CS-A, CS-B Teljes genom repair (GGR) kiemelkedően jó
Hutchinson-Guilford progéria LaminA mutáció (sérülékeny mag-envelope) Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent Gyors progéria, korai halál
DNS károsodás: okok, következmények I. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Szabadgyökök (ROS) Replikációs hibák Sugárzás DNS REPAIR (limitált szintézis kis fragmensek) UV fény Alkiláló szerek Spontán reakciók Sejtciklus leáll (Apoptózis) Mutációk Daganat és genetikai betegségek
Oxidatív DNS károsodás > 10,000 DNS lézió / sejt / nap DNS károsodás típusai (> 50 típus) 5 különálló csoport Oxidált purinok Oxidált pirimidinek Bázis-mentes helyek Egyesláncú törések Kettősláncú törések
DNS károsodás: okok, következmények II. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Anyagcsere Exogén DNS károsodás Sztochasztikus Szabályozott Gyenge GH/IGF tengely Fokozott túlélés Sejtválaszok (apoptózis, öregedés) Szöveti elhalás, csökkent regeneráció Mutációk, epi-mutációk Megváltozott szabályozókörök Szövet/szerv funkció csökkenése Degeneratív vagy hiperpláziás betegség
Oxidatív DNS károsodás repair típusok I. Bázist kihasító repair (BER) a legfontosabb, altípusai: AP endonukleáz vagy liáz repair Oxidált purinok eltávolítása (két léziótípus: 8- oxodg és formamid-pirimidin) Oxidált pirimidinek eltávolítása (erős blokk, erősen toxikus) Bázismentes helyek javítása (leggyakoribb) AP endonukleáz által
Oxidatív DNS károsodás repair típusok II. DNS lánc törések javítása (az egyesláncú törések 10x gyakoribbak) Korlátozott mitokondriális DNS repair (magban kódolt fehérjék: OGG1, POLG) Bázist kihasító repair (NER) amely átíródáshoz kacsolt, az aktív géneket javítja
Oxidatív DNA károsodás repair gének Hiányuk letális: APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3, XRCC1 Hiányuk életképes: OGG1, NTHL1, MYH, ADPRT Hiányuk nem tesztelt: NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1, APE2
Oxidatív DNA károsodás és az öregedés Fokozott daganat kockázat Werner szindróma (anti-rekombináz) Cockayne szindróma (TCR) XPD és XPA (repair hiány) Bázist kihasító repair (BER) hiánya halálos Alternatív repair mechanizmusok
Nem-oxidatív DNS károsodás Depurinálás és depirimidinálás Deaminálás Egyesláncú DNS törése Spontán metiláció Glikáció Keresztkötés
Nem-oxidatív fehérje károsodás Bioszintézis hibák Transzkripciós hibák Transzlációs hibák Racemizáció és izomerizáció Deamidálás (aszparagin és glutamin) Reaktív karbonil-csoportok (nem-oxidatív) Szerin defoszforiláció