1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kybernin 50 NE/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Összetétel port tartalmazó injekciós üvegenként: 450-550 NE Humán antitrombin III koncentrátum 70,0-120 mg Humán plazma frakció, összfehérje Feloldva 1 ml 50 NE antitrombin III-at tartalmaz. Segédanyagok: lásd 6.1 fejezet. 3. GYÓGYSZERFORMA Port tartalmazó injekciós üveg: 250-367 mg fehér liofilizált por Oldószert tartalmazó injekciós üveg: 10 ml tiszta, színtelen steril oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Tromboembóliás komplikációk megelőzésére és kezelésére öröklött antitrombin III hiányban szerzett antitrombin III hiányban 4.2 Adagolás és alkalmazás 4.2.1 Adagolás Az adagolás és a kezelés időtartamát a rendellenesség mértéke és a beteg klinikai állapota határozza meg. Az alkalmazott mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát minden esetben a klinikai hatékonyság és a laboratóriumi értékek határozzák meg. Az antitrombin plazma-aktivitását (a normál humán plazmához viszonyítva) %-ban, vagy (a WHO Nemzetközi Standardjához hitelesítő mintájához viszonyítva) Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki. Egy nemzetközi egység (NE) antitrombin III (AT III) aktivitás azonos 1 ml normál, citrátos humán plazma keverék antitrombin III aktivitásával. Ez a koncentráció a 100%. Testtömeg-kilogrammonként 1 NE antitrombin III alkalmazásával az antitrombin III aktivitás 1,5 %-al emelkedik. Az induló dózis az alábbi képlettel határozható meg: Szükséges dózis [NE] = Testtömeg [kg] x (elérni kívánt antitrombin aktivitás [%] - aktuális antitrombin III aktivitás [%]) x 2/3 Kezdetben a 100 %-os AT III aktivitás szintet kívánatos elérni, majd a fenntartó kezelésnél elegendő a 80 %-os szint beállítása. A dózist a laboratóriumi méréssel kapott antitrombin III aktivitás szint határozza meg. A mérést naponta kétszer kell elvégezni, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik, majd később naponta egyszer, a következő beadás előtt. 26269/55/09
2 Figyelembe kell venni, hogy az antitrombin III felezési ideje jelentősen rövidül bizonyos kórképekben, mint például a disszeminált intravaszkuláris koagulopátiában (DIC). Adagolás újszülötteknek, csecsemőknek és gyerekeknek Testtömeg-kilogrammonként 40-60 NE antitrombin III adható naponta az alvadási állapot függvényében. Egyes esetekben, amennyiben a klinikai állapot szükségessé teszi, a dózis emelhető. Ekkor az antitrombin III aktivitást gyakrabban kell ellenőrizni. A maximális érték ne haladja meg a 120 %-ot. A kezelés ideje A kezelést az AT III szint normalizálódásáig kell folytatni. 4.2.2. Az alkalmazás módja A készítményt az előírásnak (lásd 6.6) megfelelően kell feloldani. Az oldatot lassan (max 4 ml/perc), intravénásan kell beadni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikai vizsgálatok adatai szerint az IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) esetében az AT III t alkalmazása koraszülötteknél nem ajánlott. Allergiás-anafilaxiás reakciók fellépése esetén a Kybernin P alkalmazását azonnal meg kell szakítani. A sokk kezelésére vonatkozó érvényes előírásoknak megfelelően kell eljárni. Ha szükséges a következő kezelést kell alkalmazni: a) Enyhe reakció esetén: kortikoszteroidok és antihisztaminok adása javasolt. b) Súlyos és életveszélyes reakciók (pl. anafilaxiás sokk) esetén: - azonnal epinefrin injekciót kell adni nagy adag korikoszteroiddal (lassan iv.) - szükség esetén volumenpótlást és oxigénadást kell alkalmazni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárhatók ki teljesen a fertőző ágensek - eddig ismeretlen természetűek is - átvitelével kiváltott fertőző betegségek előfordulása. Néhány vírus, mint például a parvovírus B19 és az A hepatitis vírusa különösen nehezen távolítható el vagy inaktiválható a tudomány jelen állása szerint. A parvovírus B19 leginkább a szeronegatív terhesekre és az immunhiányban szenvedő betegekre nézve jelenthet veszélyt. A fertőző ágensek átvitelének csökkentése érdekében szigorú rendszabályokat alkalmaznak a donorok kiválasztásánál és a véradásnál. Ezen túlmenően a Kybernin P előállítási folyamata vírus eltávolító/inaktiváló lépéseket is tartalmaz. A Kybernin P előállításához kizárólag olyan plazmát használtak fel, amelyeknél a HIV-1, a HIV-2, és HCV ellenes antitestek, valamint a HBs-Ag vizsgálata negatív eredményt adott. A plazmapoolban megismétlik a HIV-1, a HIV-2, ellenes antitestek, valamint a HBs-Ag vizsgálatát. Nukleinsav sokszorozásos technikával, (más néven Polymerase Chain Reaction, PCR) a HBV, HCV és HIV-1 vírusok örökítő anyagának jelenlétét is ellenőrzik. Csak negatív eredmény esetén folytatódhat a plazmapool további feldolgozása. A Kybernin P előállítási folyamata különböző olyan lépéseket tartalmaz, melyek vírus eltávolító/inaktiváló hatásúak. Ezek közé tartozik a hőkezelés, melynek során a készítményt vizes oldatban 10 órán keresztül 60 C-on inaktiválják.
Humán vérből vagy plazmából készült készítményekkel rendszeresen kezelt betegeknél meg kell fontolni A hepatitis és B hepatitis vakcina adásának szükségességét. A betegek érdekében ajánlott az alkalmazott Kybernin P adatait (gyártási szám) feljegyezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 3 Az antitrombin III hatását a heparin fokozza. A kölcsönhatás következtében fokozódik az antitrombin III eliminációja. Az antitrombin III szubsztitucióval egy időben alkalmazott heparin kezelés fokozza a vérzés kockázatát. Különösen a vérzésre hajlamos betegeknél az 500 NE-nél nagyobb dózisú nem frakcionált heparin adásának indikációját gondosan mérlegelni kell. Az alvadási paraméterekre gyakorolt hatást és az antitrombin aktivitást folyamatosan ellenőrizni kell. Az antithrombin III-at egyéb alvadást gátló készítményekkel, pl. aktivált Protein C-vel, különös óvatossággal szabad együtt alkalmazni, mivel a vérzés veszélye nagymértékben növekedhet. 4.6 Terhesség és szoptatás A Kybernin P biztonságosságát terhességben és szoptatáskor eddig még nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatokkal. Az állatkísérletek nem elégségesek annak megállapítására, hogy milyen hatást fejt ki a magzat fejlődésére a terhesség alatt, valamint a születés előtt és után. Ezért a Kybernin P alkalmazását terhesség vagy szoptatás alatt gondosan mérlegelni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ritkán allergiás-anafilaxiás (mint hidegrázás, nehéz légzés ödéma, alacsony, magas vérnyomás, kiütés, bőrpír, szapora szívverés) illetve általános mellékreakciók (mint mellkasi fájdalom, fejfájás, láz, émelygés, hányás) előfordulhatnak. A terápiás kezelést a mellékreakció természete és súlyossága határozza meg (lásd még 4.4 fejezetet). 4.9 Túladagolás Nincs adat. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikum/heparin csoport ATC: B01AB02 Farmakodinámia: Az antitrombin III a vér legfontosabb alvadási inhibitora. Az inhibiciós hatás az antitrombin III és a szerin proteázok aktív centruma között kovalens kötés kialakulásán alapul. Fiziológiás esetben az enziminhibitor (AT III) - proteáz komplex nem disszociábilis, eliminációjáról a RES (retikuloendoteliális rendszer) gondoskodik. Az antitrombin III gátló hatása a trombin és az aktivált X. faktor (FXa) ellen a legkifejezettebb. További gátló potenciállal rendelkezik az alábbi
faktorok (szubsztrátok) esetében: FIXa, FXIa, FXIIa. Hatását a heparin megsokszorozza. Az AT III központi szerepet játszik a hemosztázis szabályozásában. 4 Az AT III aktivitás normál értéke egészséges felnőtteknél 80-120% között van, újszülötteknél ennek a fele. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Kybernin P az intravénás alkalmazás után azonnal hat, a dózis függvényében emeli a plazma aktivitását. A hasznosulás 65%-os volt 5 egészséges személy esetén. A Kybernin P eloszlása és metabolizmusa a fiziológiás AT III-al azonos. A biológiai felezési ideje 2,5 nap, de ez akut elhasználódás esetén néhány órára csökkenhet. Az ilyen betegeknél naponta többször kell ellenőrizni kromogén szubsztrátos módszerrel az AT III aktivitást. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei 5.3.1. Általános toxicitás A humán plazma antitrombin III természetes alkotója a humán plazmának. Ismételt toxicitás vizsgálat nem alkalmazható, mert az állatban ellenanyag képződik a fajidegen (humán) fehérje ellen. A laboratóriumi állatokban az ajánlott humán dózis többszörösét alkalmazva sem alakult ki toxikus hatás. 5.3.2. Gémutációs hatás Az antitrombin III klinikai alkalmazása mindezidáig nem mutatott tumor képző és génmutációs hatást. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása port tartalmazó injekciós üveg: nátrium-citrát, nátrium-klorid, glicin, oldószert tartalmazó injekciós üveg: injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Infúzióban 5%-os albuminnal lehet hígítani. Maximum ötszörösére lehet hígítani a következőkkel is: Ringer laktát, fiziológiás sóoldat, 5%-os glükóz oldat, poligelin. Hidroxietil keményítő (HES) oldat oldószerként nem ajánlott, mivel AT III aktivitás csökkenést okozhat. A Kybernin P egyéb gyógyszerekkel nem keverhető a fecskendőben vagy az infúziós szerelékben. Dopamin, dobutamin és furoszemid nem adható azonos vénába. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A Kybernin P bontatlan csomagolásban 3 évig felhasználható. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Feloldás után az oldat szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) 8 órán át fiziko-kémiailag stabil marad. A Kybernin P nem tartalmaz tartósítószert, ezért mikrobiológiai megfontolásból az oldatot
5 azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át tárolható. A már felbontott injekciós üveg tartalmát haladéktalanul fel kell használni. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C -on tárolandó. Nem fagyasztható. Elkészített injekció 8 órán át stabil szobahőmérsékleten. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése port tartalmazó injekciós üveg: liofilizált szürke por brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és kék plasztik fedővel lezárt II típusú üvegből készült injekciós üvegben. oldószert tartalmazó injekciós üveg: injekcióhoz való víz szürke klórbutil gumidugóval és kék/kék kombi kupakkal lezárt színtelen injekciós üvegbe töltve. Egy port tartalmazó injekciós üveg, egy oldószert tartalmazó injekciós üveg, az oldáshoz és beadáshoz szükséges készletek dobozban 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A száraz anyagot steril körülmények között oldjuk föl a mellékelt injekcióhoz való vízzel. Tiszta, vagy enyhén opaleszkáló oldatot kapunk. Infúzióhoz alkalmazható oldószerek: lásd 6.2. Zavaros, kicsapódott vagy üledékes oldatot nem szabad használni. Megjegyzés: (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. -ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring-str. 76. 35041 Marburg, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5237/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1996. / 2010. június 3. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2010. június 3. 6