Dr. Kovács Julianna házi gyermekorvos

Dr. Kovács Julianna házi gyermekorvos Bordány 15 2013.május 10-12. 12. Kávészünet-15 2013.m A GlaxoSmithKline Kft. felkérésére készült előadás

10-valens pneumococcus konjugált vakcina (PHiD- CV) Tartalmazza a S.pneumoniae 1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F szerotípusok poliszacharidjait Új konjugáló fehérje *: Nem tipizálható H.influenzae D- proteinje * 8 szerotípus D proteinnel konjugálva 18C és 19F TT hoz illetve DT-hoz konjugálva

Új konjugáló fehérje *: Nem tipizálható H.influenzae D- proteinje Konjugáló fehérjék csökkentése Hordozása gyakori AOM, pneumonia okozó * 8 szerotípus D proteinnel konjugálva 18C és 19F TetanusToxoidhoz illetve DiftériaToxoidhoz konjugálva

Javallat : Aktív immunizálás Streptococcus pneumonie által okozott invazív megbetegedések és akut otitis media ellen, csecsemőknek és gyermekeknek, 6 hetestől legfeljebb 5 éves korig. Adagolás: Alapimmunizálási sor emlékeztető oltással 7 hónaposnál fiatalabb gyerekeknél: 2+1 vagy 3+1 Csökkentett adag felzárkóztató oltás idősebb gyerekeknél 7-11 hó: 2+1 12 hó 5 év: 2 adag

Klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló oltási reakció mind az alap oltás mind az emlékezető oltások beadását követően az oltás helyén jelentkező bőrpír és irritabilitás volt. A legtöbb reakció enyhe /közepesen súlyos volt és rövid ideig tartott. Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fájdalom /bőrpír / duzzanat az oltás helyén Láz ( 38 C <2 év) Beszűrődés az oltás helyén Láz (>39 C <2 év; 38 C 2-5 év) Hematoma, hemorrágia és csomós duzzanat az oltás helyén Láz (>40 C <2 év; >39 C 2-5 év) Kiütés, urticaria Láz/ Nem lázzal összefüggő görcs Aluszékonyság Hasmenés, hányás Allergiás reakció Étvágytalanság apnoe (koraszülöttek 28 gesztációs hét)

Fejlesztési fázisban lévő 11-valens oltóanyag acut otitis media (AOM) megelőzésére kifejtett hatását egy randomizált klinikai vizsgálatban ellenőrizték (POET vizsgálat). A POET 1 vizsgálat eredményei : Nem tapasztaltak hatékonyságot a 3-as szerotípussal szemben, a magas ellenanyag szintek ellenére sem 2 A POET vizsgálatban alkalmazott kisérleti összetételű oltóanyagot optimalizálták a Synflorix előállításánál: Eltávolították a 3-as szerotípust Maximalizáltak két szerotípus elleni immunogenitást (18C és19f) A végleges és a kísérleti fázisban alkalmazott összetételt az EMA előírásainak megfelelően harmonizálták 3 Prymula et al Lancet 2006;367:740-748; 2. Poolman et al. Vaccine 2009; 27(24):3213-22; POET: Pneumococcal Otitis Efficacy Trial; 3. Synflorix EPAR, pg 34;

PARAPNEUMONIC PLEURAL EFFUSIONS (PPE) CAUSED BY STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE SEROTYPE 3 IN CHILDREN IMMUNIZED WITH 13-VALENT CONJUGATED PNEUMOCOCCAL VACCINE (PCV13) C. Antachopoulos 1, M. Tsolia 2, O. Dedousi 2, G. Markou 3, M.S. Zografou 3, K. Kesanopoulos 4, F. Kirvassilis 1, A. Xirogianni 4, E. Roilides 1, G. Tzanakaki 4 1 3rd Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloníki, 2 2nd Department of Paediatrics, University of Athens, Athens, 3 Paediatric Intensive Care Unit, University of Patras, Patras, 4 National Meningitis Reference Laboratory, National School of Public Health, Athens, Greece Background and aims: In 2010, PCV13 was introduced in Greece for immunization of infants and children against pneumococcal infections. We investigated S. pneumoniaeserotypes associated with PPE following PCV13 introduction. Methods: During 2012, pleural fluid specimens from patients 14 years old with PPE were sent to the National Meningitis Reference Laboratory for molecular identification by the use of three multiplex PCR assays: one species-specific, for identification of S. pneumoniae, and two for serotype identification (1, 3, 4, 6B, 14, 18C, 19A, 19F, 23F). Patients' pneumococcal immunization history was recorded. Results: In total 20 pleural fluid specimens were studied. Among 9 serotypes investigated, serotype 3 was identified in 15 specimens (75%), followed by serotypes 19A and 14 in 3 (15%) and 1 (5%) respectively. Among 15 children with serotype 3 infection, 5 (33%) had been previously immunized with PCV13 according to the national immunization schedule: 4 had received one dose of PCV13 each, at the age of 24, 27, 32 and 54 months respectively. The fifth patient had received two doses, at the age of 21 and 25 months. Notably, none of these patients had received 3 doses of PCV13. Conclusions: Serotype 3 is currently the most frequent S. pneumoniae serotype causing PPE in Greece. One third of the children with PPE caused by S. pneumoniae serotype 3 had been previously vaccinated with PCV13 according to the national immunization schedule. This finding warrants close monitoring and further investigation in order to evaluate the protection afforded by PCV13 against this serotype.

HAZAI ADATOK

PCV13 szerotípusok 9V 35B 24F 18C 10B 4 35F 15C 15B 11A 10A 5 6A 19F 6B 14 23F 1 7F 19A PCV13 előtt (N=54) PCV13 után (N=26) 3 20% 15% 10% 5% 0 5% 10% 15% 20% http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=464

PHiD-CV PCV13 Protein D CRM197 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C #, 19F #, 23F 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 3 6A,19A 100 80 60 N=19 N=21 N=16 N=48 N=75 N=81 PCV7 PHiD-CV PCV13 40 20 0 0-2 3-5 6-18 19-50 51-65 65+ Életkor # 18C és 19F TT-hoz és DT-hez konjugálva. http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=46

NEMZETKÖZI ZI ADATOK

Immunogenitás Első törzskönyvezés : Kanada EU törzskönyv WHO elsődleges kvalifikáció Hatásosság/ hatékonyság Jelen helyzet : COMPAS: pneumonia adatok 1 COMPAS: otitis media adatok 4 Több, mint 115 országban törzskönyvezett, több, mint 95 országban alkalmazzák Több, mint 100 millió értékesített adag WHO prekvalifikáció Több, mint 40 ország vagy régió alkalmazza a PHiD-CV t az oltási naptárában Egyre több klinikai hatékonysági, hatásossági adat kerül publikálásra 1. Tregnaghi, et al. ESPID, The Netherlands 2011 2. Palmu et al, Lancet, 2012. 3. De Wals et al. Vaccine, 20124. Saens Llorens et al. ISAAR, Malaysia 2013

Epizódok száma Követő időszak, személy év PHiD- CV10 Kontroll Vakcina-típusú IPD* egy adagtól (ITT elemzés) PHiD- CV10 Kontroll Incidencia/ 100000 személy-év PHiD- CV10 Kontroll 3+1 adagolás 0 12 21,502 21,294 0 56.4 2+1 adagolás 1 12 20,647 21,294 4.8 56.4 Vakcina-típusú IPD* (per-protocol analízis) 3+1 és 2+1 adagolás kombinációja 0 11 36,882 18,662 0 IPD* szerotípustól független, egy adagtól (ITT elemzés) 3+1 és 2+1 adagolás kombinációja 2 14 42,149 21,294 4.7 65.7 58 Vakcina hatékonyság % ( 95% CI) 100 (83 100) 92 (58 100) 100 (91 100) 93 (75 99) *Tenyésztéssel igazolt betegség Palmu, et al. Lancet 2013; 381: 214 22

Quebec, a legnagyobb kanadai tartomány (területileg): Lakosság : 7.7 millió fő(2012) Születésszám : ~ 88,500 újszülött /év(2011 2012) 2+1 oltási sor (2, 4 + 12 hó)* MAGAS ÁTOLTOTTSÁG ( A gyerekek ~97 % oltott) 2004. december PCV7 (Beleértve a 5 évesek felzárkóztató oltását) 2009. június PHiD-CV (átállás 2008- július - augusztusban, felzárkoztatóoltás nélkül) 2010. december PCV13 (átállás 2011. januárban, felzárkóztató oltás nélkül) Government of Canade. Statistics: http://www.statcan.gc.ca[accessed 22 February 2013] Institut national de santé publique du Québec, Programme de surveillance du Pneumocoque, RAPPORT 2011 http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1570_progsurvpneumocoque_2011.pdf; De Wals, et al. ESPID 2011, The Hague, The Netherlands, 7 11 June 2011 (poster)

PCV7 csoport : 2007. júniusa és 2008. júniusa között született gyerekek, akik PCV7-et kaptak alap és emlékeztető oltásnak PHiD-CV csoport: 2009. júniusa és 2010. júniusa között született gyerekek, akik PHiD-CV-t kaptak alap és emlékeztető oltásnak Surveillance: 6 és 18 hónapos kor közötti esetek száma Csopor t Gyerek szám Egyes szerotípusok által okozott esetek száma PCV7 1,5,7F 19A Egyéb Össz 100,000 fő-év arány PCV7 92,997 1 3 15 16 35 64 PHiD- CV 95,600 2 0 9 9 20 35 *19Fszerotípus, 11hónapos, 2 adag; ** 7Fszerotípus; Nem oltott * ** p=0.03 Az IPD előfordulási arányának további csökkenése nem magyarázható kizárólag a hozzáadott 3 szerotípus hatásával De Wals, et al. Vaccine 2012; 30: 6416 20

Vizsgálati helyszín Típus Összehasonlítás Klinikai végpont Eredmény Finnország 1 (2+1) Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előtt - után PCV oltás előtti átlag (2004 8) IPD incidencia 83% csökkenés 6 11 hónapos gyerekek. Kanada 2 (Quebec 2+1) Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előttután PCV7-et kapó csoport IPD Incidencia 45% csökkenés PCV7 hez hasonlítva Brazilia 4,5 (3+1) Eset kontroll; PHiD-CV 1 adag Életkorban egyező kontroll esetek IPD incidencia VE=85% (95%CI: 64 94) (vakcina-szerotípusok okoza betegség) VE=71% (95%CI: 48 83) (bármilyen összefüggésben lévő szerotípus) Ökológiai elemzés; IPD 2 éven aluli gyerekekben PCV előtti időszak (2007 9) Pneumococcus Meningitis esetszám 45% csökkenés PHiD-CV időszak (2011) Kenya 6 (3+0) Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előttután PCV előtti időszak átlaga (2003 10) IPD incidencia 72%csökkenés (vakcina-tipus okozta IPD) 57% csökkenés (össz IPD) 1. Jokinen, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11 15 March 2012 (poster) 2. De Wals, et al. Vaccine 2012; 30: 6416 20 3. Wong, et al. IDWeek, Chicago, USA, 17 21 October 2012; https://idsa.confex.com/idsa/2012/viewsessionpdf.cgi(session #63, abstract #503) 4. Domingues, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brazil, 11 15 March 2012; http://www2.kenes.com/isppd/scientific/documents/finalabstractbook.pdf(poster & abstract #320) 5. Brazil National Pneumococcal meningitis reporting. MoH-SAUDE: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/graficompmenores2anos.pdf [accessed Dec 2012] 6. Scott, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11-15 Mar 2012 (poster #261)

26,411 gyermeket láttak el ambulánsan, 81,000 alkalommal történt antibiotikum felírás 3+1 és2+1 oltási sor Kontroll (24 csoport) Synflorix (48 csoport) Catch-up schedule Felírások száma Hatékonyság(95% CI) 26,605 9.6% (2.1 16.4) 46,788 Control 5.2% Synflorix (-2.3 12.1) Az elsődleges elemzések alapjén a Synflorix képes jelentősen csökkentieni az antibiotikum felírást Palmu, et al. ICAAC 2012, San Francisco, USA, 9 12 September 2012 (abstract)

40 Vakcina szerotípusok Bármely S. pneumoniae szerotípus 40 Colonisation rate (%) with 95% CI 35 30 25 20 15 10 5 PHiD-CV Synflorix Control group 17.7% 27.5%* 18.6% 25.8% 28.2%* 28.5% Colonisation rate (%) with 95% CI 35 30 25 20 15 10 5 Vaccine efficacy 3.9% 7.6% 10.4% 9.5% 4.7% 9.0% Synflorix PHiD-CV Control group Vaccine efficacy 0 1month post-primary 6 months post-primary Prebooster post-booster 1month 3 months post-booster Prebooster 1month post-booster 3 months post-booster COMPAS tanulmány 9 months post-booster 2000 gyermek (1:1 arányban 10-valens vakcina, vagy hepatitis B, A elleni oltás) 6 alkalommal értékelték a nasopharyngeális mintát A PHiD-CV szignifikánsan nsan csökkentette vakcina szerotípusok a hordozását és általában a S. pneumoniae hordozását 0 1month post-primary 6 months post-primary 9 months post-booster Sáez-Llorens X, et al. Impact of 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on nasopharyngeal bacterial carriage in Panamanian children. 7th World Congress of the WSPID, Melbourne, Australia, November 16-19 2011.

Nyílt, részlegesen randomizált vizsgálat Védőoltások: 3,4, 5 és 12-15 hónapos korban Nasopharyngeális minta: oltás előtt, valamint 1, 3, 7, 12, 15 és 21 hónappal a booster után A nasopharyngeális hordozás hosszú távon is jelentősen csökkent a vakcina szerotípusokra és s bármely b S. pneumoniae típusra vonatkoztatva Prymula R, et al. Long-term effect of 10-valent PHiD-CV on nasopharyngeal bacterial carriage in Czech children. 8th ISPPD, Iguaçu Falls, Brazil, March 11 15 2012. Colonisation rate (%) with 95% CI Colonisation rate (%) with 95% CI 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Vakcina szerotípusok 48.7%* 46.9%* 35.5% 52.9%* 53.0%* 49.0%* 57.3%* Pre 1 mo 3 mo 7 mo 12mo 16 mo 21 mo Time from booster dose Vaccine efficacy Bármely S. pneumoniae szerotípus Vaccine efficacy 25.8% 25.9% 17.8% 31.8% 25.0% 10.8% 24.5% Pre 1 mo 3 mo 7 mo 12mo 16 mo 21 mo Time from booster dose

Colonisation rate (%) with 95% CI 12 10 8 6 4 2 Synflorix PHiD-CV Control group -3.7% -5.2% 6.2% 23.9% 27.6% -0.3% Vaccine efficacy 0 1month post-primary 6 months post-primary Prebooster 1month post-booster 3 months post-booster 9 months post-booster H. influenzae izolátumok döntd ntő többsége NTHi volt PHiD-CV csoportban az emlékeztető oltás után 1és 3 hónappal az NTHi kolonizáci ció csökkent Sáez-Llorens X, et al. Impact of 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on nasopharyngeal bacterial carriage in Panamanian children (abstract number 854). 7th WSPID, Melbourne, Australia, November 16-19 2011.

4968 csecsemő 4907 fejezte be a tanulmányt PHiD-CV vagy hepatitis A elleni oltás (3,4, 5 és 12-15 hó) Középfül váladék tenyésztés, S. pneumoniae szerotipizálás Protektív v hatékonys konyság lemérése a vakcina szerotípus okozta első AOM- ra vonatkoztatva Prymula R, et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumonia and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised doubleblind efficacy study. Lancet 2006;367:740 8. 347

Kétéves kor alatti gyermekekben az AOM epizódok 46%-át pneumococcus okozta Hatékonyság: - Összes vakcina szerotípus: 57,6% (p<0.001) - Keresztreagáló szerotípusok: 65,5% (p<0.01) - Egyéb nem-vakcina szerotípusok: 8,5% Nem figyelték meg a nem- vakcina szerotípusok előfordulásának növekedését (replacement AOM) A O M e pizódok s zá m a (n) A O M e pizódok s zá m a (n) 50 40 30 20 10 0 150 125 100 75 50 25 0 Pneumococcus vakcina (n=2455) 1 4 5 6B 7F 9V 14 18C 19F 23F 60 141 Szerotípusok Pneumococcus vakcina (n=2455) Összes vakcina szerotípus 8 Keresztreagáló szerotípusok Kontroll vakcina (n=2452) Kontroll vakcina (n=2452) 23 23 25 Egyéb nem-vakcina szerotípusok

A Synflorix egy konjugált pneumococcus vakcina, amit világszerte alkalmaznak védőoltási naptárakban Több, mint 40 országban Európában és a többi kontinensen A Synflorix biztonságossága a többi PCV oltáséhoz hasonló: A leggyakoribb oltási reakciók a helyi reakciók A GSK folyamatosan gyűjti, elemzi és továbbítja a hatóságok felé az oltási reakciókat, mellékhatásokat A vakcina-szerotípusok okozta megbetegedés megelőzésében mutatott kimelkedő hatékonysága Finnországban az összes IPD eset számának csökkenéséhez vezetett VAC/SYN/0048/12 100%(95%CI 83-100) hatékonyság (3+1 adagolási sor) 92% (95%CI 58-100) hatékonyság (2+1 adagolási sor) Széleskörű alkalmazása során hatékonyságát különböző körülmények között bizonyította: Fejlett és fejlődő országokban Különböző oltási sorok (3+1/2+1) esetén Függetlenül attól, hogy korábban alkalmaztak-e pneumococcus elleni oltást vagy nem

Az alkalmazott pneumococcus ellenes védőoltás szerotípus összetételét a nemzeti hatóság határozza meg a célcsoportban nyert megfelelő epidemiológiai adatok alapján. A védőoltás fölényét nem lehet csak a benne lévő szerotípusok száma alapján feltételezni, hacsak nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a járulékos szerotípusok jelentősen megnövelik a hatékonyságot az adott epidemiológiai környezetben. PHiD-CV PCV13 PHiD-CV /PCV13 Pneumococcal vaccines WHO position paper 2012 Recommendations. Vaccine 30 (2012) 4717 4718.

Köszönöm m a figyelmet!