KIRÁLIS GYÓGYSZEREK Dr. Szökő Éva egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézet
Gyógyszer-enantiomerek tulajdonságai FARMAKODINÁMIÁS FARMAKOKINETIKAI kötődés a támadásponton metabolizmus transzporter fehérjekötődés aktivitás szelektivitás toxikus hatás clearance hatástartam
Az egyik enantiomer aktív, a másik lehet inaktív profenek (csak az S-enantiomer aktív) losartan (csak az R-enantiomer aktív) aktív warfarin, phenprocoumon antagonista salbutamol (az R-enantiomer a β 2 -agonista) kevésbé hatékony (kisebb affinitás) zopiclon (az S- affinitása nagyobb a BZD receptoron) citalopram (az S- potensebb 5-HT uptake gátló)
Az egyik enantiomer aktív, a másik lehet eltérő, kedvezőtlen aktivitású ketamin (az R-enantiomer hallucinogén) eltérő receptorkötési spektrumú, aktivitású mianserin (az S-enantiomer erősebb NA uptake-gátló, α 2 -adrenerg antagonista, nagyobb affinitású az 5-HT receptorokon, kivéve az 5-HT 3 receptort) S-carvedilol értágító és β-blokkoló, az R-carvedilol csak értágító (-)-sotalol antiarritmiás és β-blokkoló, a (+)-sotalol csak antiarritmiás
Az eltérő metabolizmus miatt az egyik enantiomer toxikus prilocain (a (+)-enantiomer methemoglobinaemiát okoz, toxikus metabolitja az o-toulidin) ifoszfamid (pro-farmakon, az S-enantiomerből képződik a toxikus metabolit nagy mennyiségben) a pro-farmakon egyik enantiomerjébőlkisebb variabilitással képződikaz aktívszármazék omeprazol (az S-enantiomerből)
Az eltérő metabolizmus miatt az egyik enantiomer metabolizmusa, ürülése gyorsabb propranolol (a kevésbé aktív R-enantiomer first-pass inaktivációja gyorsabb) carvedilol (az S-enantiomer metabolizmusa, ürülése gyorsabb) salbutamol (a hatékony R-enantiomer tüdő clearance gyorsabb) zopiclon (a hatékonyabb S-enantiomernek magasabb a biohasznosulása)
Átlagos plazmakoncentráció egyszeri 15 mg orális dózis után
Az eltérő metabolizmus miatt az egyik enantiomert metabolizálja csak valamelyik CYP enzim S-mirtazapin (a CYP2D6 szelektíven) az egyik enantiomer gátolja csak valamelyik CYP enzimet S-fluoxetin és S-norfluoxetin (CYP2D6 szelektív gátlás) Az eltérő fehérjekötődés miatt különböző clearance disopyramid (az S-enantiomer leszorítja az R-disopyramidot, ami így gyorsabban ürül)
Szelektív intracelluláris felvétel az egyik enantiomer akkumulálódik S-hidroxi-chloroquin (a vvt-ben) az egyik enantiomer vevődik fel a hatás helyére S-leucovorin (az aktív enantiomer, mert ezt veszik fel a sejtek)
Plazmakoncentráció 30 perc S/R-leucovorin infúzió után
Sztereoszelektív interakció a toxicitás lehetősége nő a piroxicam szelektíven csökkenti a hatékonyabb R-acenocoumarol kiürülését a toxicitás nem nő a ticlopidin szelektíven gátolja a kevésbé aktív R-warfarin kiürülését
Királis gyógyszerfejlesztés De novo gyógyszerfejlesztés Királis váltás
De novo gyógyszerfejlesztés fel kell ismerni a kiralitást meg kell kísérelni a sztereoizomerek elválasztását meg kell állapítani a sztereoizomerek hozzájárulását a hatáshoz ésszerűen kell kiválasztani a forgalomba kerülő enantiomer vagy racém formát
A racém gyógyszer fejleszthető/fejlesztendő az enantiomerek ekvivalens farmakológiai hatásúak (a kötőhely nem a kiralitás centrumhoz közeli) az enantiomerek farmakológiai hatásai egymást kiegészítik
A tiszta enantiomer gyógyszer fejleszthető, ha az enantiomerek farmakológiai jellemzői mennyiségileg különböznek, minőségileg nem az enantiomereket különböző enzimek metabolizálják az inaktív forma fokozza az aktív metabolizmusát
Az aktív enantiomer gyógyszer lehetséges előnyei azonos hatékonyság kisebb dózissal elérhető szelektívebb hatás egyszerűbb dózis-hatás összefüggés kiszámíthatóbb farmakokinetika pontosabb gyógyszerszint monitorozás kisebb egyéni különbségek csökkent toxicitás, jobb tolerálhatóság kevesebb interakció
Példák tiszta enantiomer gyógyszerekre: sertralin paroxetin selegilin naproxen levodopa clopidogrel levotiroxin dextromethorphan
A királis váltás lehetséges indokai a racém keverékkel problémák adódnak a kívánt hatásért az egyik enantiomer a felelős terápiás előny várható a tiszta enantiomer farmakológiája megalapozott a termelés kémiailag megoldott az áttérésre alkalmas a racém keverék adatbázisa a tiszta enantiomer szabadalmi védettsége lehetséges
Példák sikeres királis váltásra Omeprazol (LOSEC) Esomeprazol (NEXIUM) kisebb metabolikus polimorfizmus igazolt klinikai hatékonyság növekedés Salbutamol Levosalbutamol hatékonyabb, kevesebb mellékhatás Citalopram (SEROPRAM) Escitalopram (CIPRALEX) hatékonyabb, kevesebb mellékhatás
Példák sikeres királis váltásra Ibuprofen (ADVIL, NUROFEN) Dexibuprofen (SERACTIL) gyorsabb hatás, egyszerűbb dózis-hatás összefüggés, kevesebb mellékhatás Ketoprofen (PROFENID) Dexketoprofen (KETODEX) gyorsabb hatás, egyszerűbb dózis-hatás összefüggés, kevesebb mellékhatás
Példák sikeres királis váltásra Bupivacain (BUCAIN, MARCAIN) Levobupivacain (CHIROCAIN) biztonságosabb, kevesebb mh Cetirizine (ZYRTEC) Levocetirizine (XYZAL) jobb terápiás aktivitás, szelektivitás kevesebb mellékhatás Ofloxacin (TARIVID) Levofloxacin (TAVANIC) jobb terápiás aktivitás a Gram+ kórokozók ellen, lassabb kiürülés
A királis váltás lehetőségét minden racém gyógyszer esetében egyedileg kell értékelni!