Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények Dr Kriván Gergely Szent László Kórház
E. Donnall Thomas (1920-2012)
Transplants Transzplantációs aktivitás 1980-2009 35,000 30,000 Autologous Allogeneic 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 '80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09
A vérképzés sémája
Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ
Medián életkor: 8,4 év (0,18-18 év)
Nemek megoszlása Medián életkor a transzplantáció időpontjában: 8,4 év 1992.01.01-2012.02.28. N=365 41% 59% Fiú 59% (216/365) Lány 41%( 149/365)
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás 1992. 01. 01-2012. 02. 28. Malignus hematológiai betegségek 46% 32% 1% 46% Nem malignus hematológiai betegség 10% Immundefektus 7% Anyagcsere betegségek 4% 4% Solid tumorok 32% 7% 10% Autoimmun betegségek 1%
Transzplantációs indikációk 1. n=365 Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 71 AML 32 CML 18 Non-Hodgkin lymphoma 18 Myelodysplasiás syndroma 15 Hodgkin lymphoma 9 Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3 Histiocytosis X 1 Malignus hematológiai betegségek összesen 167 46
Transzplantációs indikációk 2. Nem malignus hematológiai betegség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27 Fanconi anaemia 4 Blackfan-Diamond anaemia 3 Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1 B-thalassaemia 2 Esszenciális thrombocytosis 1 Nem malignus hematológiai betegség összesen: 38 10 n=365 Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16 Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 CGD 1 Immundefektus összesen: 27 7
Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Esetszám Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 5 Hurler-syndroma 4 Lesch-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II 1 Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 13 4 n=365 Solid tumorok Neuroblastoma 42 Ewing-sarcoma 33 Medulloblastoma 21 Csírasejtes tumor 4 Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3 Primitív neuroectodermalis tumor 8 Rhabdomyosarcoma 3 Hepatoblastoma 1 Pineoblastoma 1 Wilms tumor 1 Solid tumorok összesen: 117 32 Autoimmun-betegség 3 1
Az autológ átültetésről
Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB94 28 43% (3 év) Franciaország LMCE1 72 8% LMCE3 99 29% F-NB97 47 Németország NB85 135 20% NB90 206 32% Olaszország NB-85 106 18% 27% NB-89 76 17% 26% NB-92 170 16% 28% Spanyolország N-I-87 60 24% N-II-92 72 30% (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC 130 17,7% 18,6% -COJEC 125 31,3% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR 11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% n=54
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint 1,0 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Time recidiva CR PR Követési idő (év)
Az allogén átültetésről
Donor típusa HLA identikus testvér vagy egyéb rokon HLA identikus idegen donor HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés 2004 33 46 26 (56%) 2006 20 29 19 (66%) 2008 36 41 29 (71%) 2010 35 42 38 (90%)
Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként 25 20 15 Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, - B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure 14. 10 5 0 Armenia Greece Russia-RCH Mexico Spain South Africa San Marino Argentina Cyprus Portugal USA Italy France Slovenia Poland Hungary Taiwan Israel Czech Republic Switzerland Turkey United Kingdom Netherlands Canada Hong Kong Belgium Germany Australia/New Zealand Austria Finland Japan Sweden Denmark Norway BMDW Ireland
A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint 1990-2009 N: 242 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 német USA olasz belga magyar izraeli ciprusi kanadai portugál
Donor szerinti megoszlás változása 2003.01.01. 2012.02.28.- ig Testvér 34,5% MUD 55% Haplo 10,5% n =84 n = 171
Allogén transzplantációk túlélésének testvér és idegen donor szerinti összehasonlítása 1992.01.01. - 2011.11.30. n=198 idegen n=92, testvér n=106 n= n= p= n=96 n=66 n=66 p= n=96 p=0,082 p=0,082 Testvér 61,3% Testvér 61,3% Idegen 51,1% Idegen % p=0,21 Összes:56,6%
Túlélés a donor típusa szerint 1992.01.01-2002.12.31.-ig 2003.01.01.-2011.11.30-ig p=0,002 P=0,003 Donortípus esetszám % auto 26 42,3 haplo 10 50 idegen 14 14,3 testvér 53 54,7 Összesen: 103 45,6 Donortípus esetszám % auto 114 75,4 haplo 7 14,3 idegen 77 57,1 testvér 56 67,9 Összesen: 251 66,5
Őssejtforrás Csontvelő Perifériás vér Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és Előny: hátrányai gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás lymphocytái kevésbé alloreaktívak ( agvh és cgvh)) kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) csekély toxicitás nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges genetikai betegségek átvitele
Graft forrás szerinti megoszlás 1992.01.01.-2012.02.28-ig. n=400 1 32 129 237 PBSC 59,25% BM 32,25% PBSC+BM 0,25% CBU 8%
Graft forrás megoszlásának változása n=111 n=289
Köldökvér őssejt-transzplantációk túlélése (2001.10.02. -2011.11.30) n=26 n=14 OS:69,2% A köldökvér őssejtekkel végzett transzplanációk diagnózis szerinti megoszlása: Adrenoleucodystrophia 2/26,ALL 3/26; AML 3/26; CML 2/26; Lesch-Nyan 1/26 MDS 2/26 NHL 1/26; SAA 1/26, SCID 3/26 Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond 1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma 1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26, Juvenilis rheumatoid arthritis 1/26,
Transzplantáció szakaszai Kondicionálás Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) Korai poszttranszplantációs szak (30-100. nap) Kései poszttranszplantációs szak (100-365. nap)
Kondicionáló kezelés Mega chemo-radioterápia Malignus sejtek elpusztítása Immunszuppresszió (rejectio ) Hely a donor vérképzés számára a csontvelői stromában
Nagyterem
1. fázis: megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után 3. fázis: késői Graft versus host betegség: akut krónikus Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül) Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik Baktérium Vírus Gomba Gram negatív baktériumok Gram pozitív baktériumok Gastrointestinális streptococcusok Herpes simplex CMV Légúti és enterális vírusok Egyéb vírusok: pl. HHV EBV PTLD Aspergillus species Candida species Tokos baktériumok Varicella zoster Aspergillus species Pneumocystis Ritka Gyakori 0. nap 15-45. nap 100. nap 365. nap után
Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák: Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegő befúvás 0,5 bar lamináris áramlás Surveillance
Steril box
Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon A graft és a host alloantigénjei különbözzenek A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)
Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés Donor T sejt aktiváció Epithel- és endothelkárosodás MHC II, adhéziós molekulák expressziója: Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6) Célsejt apoptosis
Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA) 1,0 Akut GvHD utáni túlélés (Kaplan-Meier) Meghalt Túlélő N=27 beteg 0,9 Nincs agvhd: 93% Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Akut GvHD: 37% 0,3 p=0,015 0,2 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 Transzplantáció óta eltelt idő (napokban) akut GvHD nincs akut GvHD
Akut máj GvH
Chronicus GvHD Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma
Krónikus graft versus host betegség
Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)
Transzplantációk és túlélés változása két időszakban I. időszak: 1992.01.01.-től 2002.12.31.-ig (n=104) OS:45,2% II. időszak: 2003.01.01.-től 2012.02.28.-ig (n=253) OS:66,8% OS: 66,8% 65,5% OS: 45,2% 46,7% p=0,025
Allogén és autológ transzplantációk túlélése két időszakban 1992.01.01.-2002.12.31.-ig 2003.01.01-2011.11.30.-ig p=0,74 p=0,025 p=0,71 p=0,102 Transzplantáció típusa esetszám % Allogén 78 46,2 Autológ 26 42,3 Összesen 104 45,2 Transzplantáció típusa esetszám % Allogén 138 59,4 Autológ 115 75,7 Összesen 253 68,8
Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.01.01.-2012.02.28 n=354 DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés % Anyagcsere betegség 13 61,5 Immundefektus 27 59,3 Malignus hematológiai 163 52,8 Nem malignus hem. 37 70,3 Autoimmun 2 100 Szolid tumor 114 67,5
Transzplantáción átesett betegek halálának oka 1992.01.01.-2012.02.28-ig n=144/366 Halálok Esetszám % Relapsus/Progresszió/Sec.tumor 74 51,5 Infekciók 32 22,2 GVHD 14 9,7 Egyéb TRM 24 16,6