GYÓGYSZER GYSZEREK EK HEPATOTOXICITÁSA Szınyi László 2009 Gyermekgasztroenterológia gia 2009 1
Gyógyszer által okozott májkárosodás s kritériumai riumai (J. Hepatol.. 11,272-176,1990.) 176,1990.) A tünetek t megjelenésének nek ideje az expozíci ciót követıen en 5 60 nap között k valósz színő <5 - >60 nap lehetséges A gyógyszer gyszer elhagyása után n a tünetek t javulnak <15 nap hepatocellularis reakció esetén > 1 hónap cholestatikus reakció esetén Ismétel adást követk vetıen en tünetek t megjelenésének nek ideje 1 15 nap hepatocellularis reakció esetén 1 90 nap cholestatikus reakció esetén Gyermekgasztroenterológia 2009 2
Gyógyszer expozíci ció és s tünetek t megjelenése közötti k idı Rövid idı Órák napok, Pl: acetaminophen Intrinsic toxicitás. Közepes idı 1 8 hét, h Pl: phenytoin Hyperszenzitivitás és s idioszinkrázia zia Hosszú idı 1 12 hónap, h Pl: : INH idioszinkrázia zia Gyermekgasztroenterológia 2009 3
Általános megállap llapítások I. Biokémiai, szövettani és klinikai szempontból nagyon sokféle lehet. A gyógyszer gyszer okozta májkárosodás gyermekkorban ritkább mint felnıttkorban ttkorban. A gyermekkori májkárosodás más mint a felnıttkor ttkori. Diagnosztikája nehezebb mint felnıttkorban ttkorban. Gyermekgasztroenterológia 2009 4
Általános megállap llapítások II. Akut hepatitis icterusszal életveszélyes lyes lehet. Néhány gyógyszer gyszer különbk nbözı tüneteket okozhat: Diclofenac: : akut és s krónikus hepatitis. Augmentin: cholestasis/kevert és s ritka akut hepatitis. A cholestasissal és s krónikus hepatitissel járój eltérések zöme hyperszenzitiv immun mechanizmussal alakul ki. Eltekintve egyes ritka esetektıl és s a vanishing bile duct betegségt gtıl, a gyógyszer gyszer okozta májkm jkárosodások sok a gyógyszer gyszer elhagyása után n reverzibilisek. Gyermekgasztroenterológia 2009 5
Gyógyszer toxicitás s az életkor függvényében Gyermekgasztroenterológia 2009 6
A gyógyszer gyszer okozta májkárosodás gyakorisága ga gyermekkorban kórházi felvételek 2%-a, onkológiai betegek 22%-a, 0 és 5 évesek között gyakoribb,, mint idısebbekben sebbekben, leggyakrabban májkárosodástst okozó gyógyszerek gyszerek acetaminophen aspirin ampicillin,, amoxicillin diphedan szulfonamid Gyermekgasztroenterológia 2009 7
Gyermekkori, gyógyszer gyszer okozta májkárosodás sajátoss tosságai alul diagnosztizált és alul közölt, gyermekek kevés gyógyszert gyszert szednek, nem fogyasztanak alkoholt, nem dohányoznak nyoznak, nem kövérek, az életkor elırehaladt rehaladtával a gyógyszer gyszer metabolizmus sebessége csökken kken, pubertás hatása Gyermekgasztroenterológia 2009 8
A májkárosodás mechanizmusai intrinsic hepatotoxin megjósolhat solható dózis függı van állatmodell idioszinkráziás hepatotoxin immunoallergiás (halothan,, ACE inhibitor) metabolikus(valproatsav valproatsav, izonicid) nem jósolható meg ritka sporadikus hypersensitivitás Gyermekgasztroenterológia 2009 9
Gyógyszer metabolizmus fázisai I. fázis hydrophob anyagból intermedier anyag lesz cytochrom-p450 segíts tségével indukálhat lhatóság 36 család ismert, az aminosav szekvencia különbözısége miatt poor metabolizer extensive metabolizer II. fázis inaktiválás, detoxifikálás specifikus sejtekhez való kötıdés canaliculus sejt csillagsejt (Ito) endothelsejt intracellularis részhez kötıdés DNS mitochondrium lipid szintézis zis Gyermekgasztroenterológia 2009 10
A májeltérések spektruma I. acut hepatitis hepatitis-cholestasis steatosis, microvesic. 3. zóna necrosisa granuloma adenoma malignus tumor isonicid, halothan erytromycin, nitrofurantoin, azathioprin valproátsav tsav, tetracyclin paracetamol szulfonamid ösztrogen, anabolikus steroid ösztrogen, anabolikus steroid Gyermekgasztroenterológia 2009 11
A májeltérések spektruma II. Vascularis eltérés peliosis vena hep. thromb. veno-occl.betegs occl.betegség nem cirrhotikus port.hyp. ösztrogen,, androgen ösztrogen pyrrolizidin, busulfan arzén, vinil chlorid Gyermekgasztroenterológia 2009 12
Gyógyszer indukálta májkm jkárosodás Gyermekgasztroenterológia 2009 13
Gyermekgasztroenterológia 2009 14
Akut májelm jelégtelenséget get okozó gyógyszerek, gyszerek, Gyakori ( 10 % felett) IHN, phenytoin, propylthiouracil, valproátsav tsav. Mérsékelt (2-9%k 9%között) nitrofurantoin, ketokonazol, disulfiram, sulfasalazin, methyldopa, Ritka (1% alatt) amoxicillin/clavulansav clavulansav, brofenac, carbamazepin, ibuprofen, 6-mercaptopurin, naproxen, simvastatin, trimethoprim/sulfisoxazol sulfisoxazol. melyek májtranszplantációt tettek szüks kségessé. Gyermekgasztroenterológia 2009 15
Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia 2009 16
Acetaminophen I. egy nagy dózis rendkívül hepatotoxikus a 3. zónában okoz necrosist toxikus hatás glukuronizáci ció, szulfatálás a norm. metabolizmus ha ez telített tett, akkor P450 út, mely eredménye egy rendkívül toxikus anyag (N-acetyl acetyl-p-benzoquinoneimin) ), ez glutationnal konjugálódik dik,, ha van glutation N-acetylcystein segíti a konjugáci ciót toxikus hatás nı P450 gátlása (cimetidin), éhezés, mely csökkenti a glutathion mennyiségét alkohol fogyasztás Gyermekgasztroenterológia 2009 17
Acetaminophen II. kezdeti tünet: hányás, majd májelégtelenség N-acetylcystein adása 10 órán belül hatásos sos,, 24 órán túl kevésb sbé gyermekkorban inkább szulfatálás, kevesebb glukuronizáci ció, ez 12 éves korban megfordul, ez lehet az oka, hogy a gyermekekben kevésb sbé toxikus az acetaminophen Gyermekgasztroenterológia 2009 18
Gyermekgasztroenterológia 2009 19
Az acetaminopen metabolizmusa Gyermekgasztroenterológia 2009 20
Halothan 1:80.000 és 1:200.000 között, felnıttekben gyakoribb 8 esetbıl (11 hó-15 h év) egy meghalt, többi meggyógyult gyult cytochrom P450, toxikus metabolitok keletkeznek lipid peroxidáci ció, emberben ritkább neoantigen képzıdés IMMUNMECHANIZMUS Gyermekgasztroenterológia 2009 21
Izonicid és rifampicin felnıtt ttével azonos gyakoriság (0,1-7,1 %), acut vírus hepatitis képe - szövettan vettan, tünetek, laboratóriumi riumi eltérések sek, fokozott kockázat súlyos tbc, kombinált kezelés, gyors acetylator típus. Gyermekgasztroenterológia 2009 22
Minocyclin acne esetén használj lják acut hepatitis, icterus,, transaminitis aminitis,, ANA pozitivitás gyógyszergyszer elhagyása után gyógyul gyulás két esetben súlyos egy exit egy LTx Gyermekgasztroenterológia 2009 23
Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia 2009 24
Microvesicularis steatosis Aspirin Valproátsav NSAID (ibuprofen( ibuprofen, pirprofen) Antidepresszánsoknsok Tetracyklinek Gyermekgasztroenterológia 2009 25
Aspirin 300 ismert eset, jelentıs része juvenilis rheumatoid arthritis, kevesebb rheumás láz, általános tünetek, hepatocellularis necrosis és steatosis, lehet halálos los is Gyermekgasztroenterológia 2009 26
Gyermekgasztroenterológia 2009 27
Szövettani eltérés Gyermekgasztroenterológia 2009 28
Esetismertetés 10 é beteg, m. sacer,, 4 éve kap 20 mg/kg valproatsavat.. A dózist d emelni kellett 25 mg/kg-ra és s egy hónap h múlva m carbamazepin kiegész szítést st kapott. Két hét múlva stupor miatt kórházi felvétel. Felvételkor a gyermek sárga volt, SGOT: 284 IU/l, SGPT: 155 IU/l. Szérum bilirubin: 114 micromol/l, NH4 784 micromol/l. Gyermekgasztroenterológia 2009 29
Valproátsav a valproátsav egy zsírsav a gyógyszer gyszer szedését követı 4 hónapon belül jelentkezik, de lehet késıbb is, enyhe vagy súlyos hepatitis képében Reye-szindr szindrómárara emlékeztet keztetı tünetek toxikus metabolitok és idiosyncrasia béta-oxidáció gátlása lehetséges mitochondriumok sérülnek Gyermekgasztroenterológia 2009 30
Diphedan 17 eset szerepel az irodalomban, lehet halálos los szisztémás betegség tüneteivel jelentkezik, gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció láz, kiütés (morbilliform,, Stevens-Johnson), lymphadenopathia, eosinophilia, leukocytosis, májban foltos necrosis methylprednisolon más barbiturát metabolizmusa is károsodhat!! Gyermekgasztroenterológia 2009 31
Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia 2009 32
Gyógyszer indukálta cholestasis Hepatocellularis formái canalicularis is (sex hormonok ok) kevert forma (cholestaticus hepatitis, pl: phenothiazines) Ductularis is/ductalis acute and spontán oldódás krónikus, mely biliaris is cirrhosis/ductopeni ductopeniához vezet cholangitis sclerotisans Extrahepaticus cholangitis sclerotisans (formalin, 5-FU) 5 cholelithiasis (ceftriaxone, somatostatin) Gyermekgasztroenterológia 2009 33
Gyógyszer indukálta cholestasis Phenothiazinok. ok. Anticonvulsansok ok, carbamazepine. Antibiotikumok (erythromycin, flucloxacillin, nitrofurantoin, trimethoprim-sulfisoxazol sulfisoxazol). Reuma ellenes szerek (aranysók, sulindac). Antidepresszáns nsok (amineptine, imipramine, iprindole). Cardiovascularis is szerek (ajmaline, nifedipine, propafenone). Egyebek (carbimazole, chlorpropamide, azathioprine) Gyermekgasztroenterológia 2009 34
Cholestasis Gyermekgasztroenterológia 2009 35
Cholestasis patomechanizmusa Gyermekgasztroenterológia 2009 36
Phenobarbital 13 közölt esetbıl 7 volt gyermek, lehet halálos los gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció gyógyszer gyszer megkezdése után 1-8 héttel láz, kiütés, acut hepatitis coagulapathiával val, ascitesszel, mechanizmus ismeretlen,, DE feltételezhet telezhetı az aktiv metabolit detoxifikálási útjának veleszületett letett enzimopathiája ja, más barbiturát metabolizmusa is károsodhat. Gyermekgasztroenterológia 2009 37
Amoxicillin- clavulansav toxicitás Feltételezett telezett gyakoriság, g, 1/100 000 000 kezelés. Férfiakban gyakoribb és > 60 év. Kezelés s idıtartama 7-60 nap között, k tünetek gyakran a gyógyszer gyszer abbahagyása után 1-4 héttel jelentkeznek. Rendszerint benignus us, de lehet irreverzibilis ductopenia és s fulmináns ns májelm jelégtelenség. g. Szövettan lehet: granulomatosus us hepatitis, cholestasis és ductopenia. Kivételesen lehet eosinophilia és extrahepatikus manifesztáci ció. Gyermekgasztroenterológia 2009 38
Szulfonamidok bármely szulfonamiddal elıfordul (Pl: Salazopyrin), gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció, a szulfonamid hapténk nkéntnt szerepel, granulómás hepatitis, általában lassú acetylatorok az érintettek, metabolikus idiosyncrasia és nem egyszerő allergia. Gyermekgasztroenterológia 2009 39
Erythromycin valamennyi erythromycin származ rmazák hepatotoxikus cholestasis a jellemzı mechanizmus nem ismert Gyermekgasztroenterológia 2009 40
Cyclosporin extrem lipophil molekula cholestasis hepatocellularis károsodás szövettani eltérése nélkül Gyermekgasztroenterológia 2009 41
Methotrexat tartós, alacsony dózis adása hepatotoxikus lehet, kumulatív hatás akoholos hepatitisre emlékeztet fibrosis alakulhat ki mechanizmus nem ismert Gyermekgasztroenterológia 2009 42
Onkológiai gyógyszerek gyszerek általában steatosis, hepatocellularis necrosis és fibrosis veno-occlusive occlusive betegségek gek cytosin arabinosid, busulfan, irradiáci ció, endothel sejtek szerepe a kialakulásban Gyermekgasztroenterológia 2009 43
Gyógyszer expozíci ció és s tünetek t megjelenése közötti idı lehet Néhány óra, néhány ny hét, h (egy válasz v nem igaz) 10 hónap, h néhány ny év. Gyermekgasztroenterológia 2009 44
A gyermekkori gyógyszer gyszer hepatotoxicitásra jellemzı: (egy válasz v nem igaz) alul diagnosztizált és alul közölt, gyermekek kevesebb esebb gyógyszert gyszert szednek, az életkor elırehaladt rehaladtával a gyógyszer gyszer metabolizmus sebessége csökken kken, gyermekkorban gyakoribb, mint felnıttkorban. Gyermekgasztroenterológia 2009 45
Gyermekkorban a leggyakoribb hepatotoxicus gyógyszerek gyszerek Acetaminophen (egy válasz v nem igaz) Aspirin Ampicillin,, amoxicillin Ascorbinsav Gyermekgasztroenterológia 2009 46
Gyermekgasztroenterológia 2009 47