Professzor Asszony elgondolkodtató kérdéseire az alábbi válaszokat fogalmaztam meg:



Hasonló dokumentumok
Projekt Záró Beszámoló OTKA PD Vezető kutató: Dr. Igaz Péter

Bírálat Dr. Igaz Péter című MTA doktori értekezéséről

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

Epithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban

Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon és Norvégiában

Az Európai Szabadalmi Egyezmény végrehajtási szabályainak április 1-étől hatályba lépő lényeges változásai

BESZÁMOLÓ ZÁRÓJELENTÉS. microrns profil meghatározása alapján" című kutatásról

Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológia Osztály Országos Onkológiai Intézet. Frank Diagnosztika Szimpózium, DAKO Workshop 2012.

Her2 fehérje overexpresszió gyomorrákokban: Hazai tapasztalatok

Az aktiválódásoknak azonban itt még nincs vége, ugyanis az aktiválódások 30 évenként ismétlődnek!

A fiatalok pénzügyi kultúrája Számít-e a gazdasági oktatás?

A csontvelői eredetű haem-és lymphangiogén endothel progenitor sejtek szerepe tüdőrákokban. Doktori tézisek. Dr. Bogos Krisztina

Tumor immunológia

A Hozzárendelési feladat megoldása Magyar-módszerrel

ZÁRÓJELENTÉS A MOLEKULÁRIS ONKOGENEZIS MECHANIZMUSAI GYAKORI DAGANATOKBAN C. PÁLYÁZAT TELJESÍTÉSÉRŐL

Géneltérések biológiai szerepe és prognosztikai jelentősége humán malignus melanomákban

Épületvillamosság laboratórium. Villámvédelemi felfogó-rendszer hatásosságának vizsgálata

Az emlődaganatok hagyományos osztályozása szöveti képük alapján

Minimálisan hormon érzékeny korai emlı daganatos betegcsoport összehasonlító vizsgálata

Továbbra is terjed az influenza

[GVMGS11MNC] Gazdaságstatisztika

VÁLTOZÁSOK ÉS EREDMÉNYESSÉG: A DÉLUTÁNIG TARTÓ ISKOLA BEVEZETÉSÉNEK INTÉZMÉNYI TAPASZTALATAI

1. forduló. MEGOLDÁSOK Pontszerző Matematikaverseny 2015/2016-os tanév

A vastagbélhám sejtkinetikai változásainak vizsgálata gyulladásos vastagbélbetegségekben a gyulladás szövettani aktivitásának függvényében

1. Eset-kontroll vizsgálatok nem megfelelően kivitelezett kontroll szelektálása

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában

A tüdő adenocarcinomák szubklasszifikációja. Dr. Szőke János Molekuláris Patológiai Osztály Budapest, 2008 december 5.

Emlődaganatok rutin molekuláris diagnosztikája

UROLÓGIAI KLINIKA. A vese + ureter endoszkópos sebészete

A hasznos élettartamot befolyásoló egyes tényezők elemzése a Tedej Zrt. holstein-fríz állományánál

Tudományos publikációk:

DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI AZ OPPORTUNISTA HUMÁNPATOGÉN CANDIDA PARAPSILOSIS ÉLESZTŐGOMBA ELLENI TERMÉSZETES ÉS ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ VIZSGÁLATA

2014. évi kukoricakísérlet

Diagnózis és prognózis

ORSZÁGOS KÖRNYEZETEGÉSZSÉGÜGYI INTÉZET

Mehet!...És működik! Non-szpot televíziós hirdetési megjelenések hatékonysági vizsgálata. Az r-time és a TNS Hoffmann által végzett kutatás

VII. Gyermekszív Központ

E4 A Gyermekkori szervezett lakossági emlőszűrések hatása az emlőműtétek

A hem-oxigenáz/vegf rendszer indukciója nőgyógyászati tumorokban. Óvári László

Onkogén-amplifikáció, illetve -deléció és onkoprotein-expresszió immunhisztokémiai vizsgálata papilláris pajzsmirigyrákban

A mellékvesekéreg-carcinoma molekuláris patogenezise

A medvehagyma (Allium ursinum) kardioprotektív hatásainak vizsgálata magas koleszterin tartalmú diétán tartott New Zealand nyúl modellen

Fazekas Mihály Fővárosi Gyakorló Általános Iskola és Gimnázium

Chapter 10 Hungarian Summary. Az onkológiai gyógyszerfejlesztés eredetileg DNS-károsodást indukáló vegyületekre

Puskás Tivadar Távközlési Technikum

ÚTMUTATÓ A KONTROLL ADATSZOLGÁLTATÁS ELKÉSZÍTÉSÉHEZ (2012-TŐL)

DIGITÁLIS MIKROSZKÓPIA AZ EMÉSZTŐRENDSZERI SZÖVETI

Bevezetés. A fejezet felépítése

Jelátviteli uatk és daganatképződés

Diagnosztikus problémák és prognosztikai faktorok prosztatarákban

tartalmazó becsült értékek októbertől a lakáscélú és szabad felhasználású jelzáloghitelek új szerződéses összege tartalmazza a

Opponensi bírálói vélemény Dr. Hegyi Péter

Conjoint-analízis példa (egyszerűsített)

Receptor Tyrosine-Kinases

2011. március 9. Dr. Vincze Szilvia

I./6. fejezet: Praeblastomatosisok. Bevezetés

A környezettan tantárgy intelligencia fejlesztő lehetőségei

Beteganyag és módszerek 1.

EPER E-KATA integráció

"A genius is one per cent inspiration and ninety nine per cent perspiration." Thomas A. Edison

A közraktározási piac évi adatai

VIII. Magyar Sejtanalitikai Konferencia Fény a kutatásban és a diagnosztikában

Fa- és Acélszerkezetek I. 5. Előadás Stabilitás I. Dr. Szalai József Főiskolai adjunktus

Mely humán génvariációk és környezeti faktorok járulnak hozzá az allergiás megbetegedések kialakulásához?

Fejezetek a klinikai onkológiából

SCOPA-AUT Kérdőív. soha néha rendszeresen gyakran. soha néha rendszeresen gyakran. soha néha rendszeresen gyakran

A rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon

A disszertációban leírtakkal kapcsolatban észrevételeimet és kérdéseimet a szövegben való előfordulás sorrendjében teszem meg.

3. Az integrált KVTF-ÁNTSZ közös szállópor mérési rendszer működik. A RENDSZER ÁLTAL VÉGZETT MÉRÉSEK EREDMÉNYEI, ÉS AZOK ÉRTÉKELÉSE

Előre is köszönjük munkádat és izgatottan várjuk válaszaidat! A Helleresek

Jelentés a kiértékelésről az előadóknak

Kalcium, D-vitamin és a daganatok

Útmutató a vízumkérő lap kitöltéséhez

Új diagnosztikai és prognosztikai vizsgálatok a húgyhólyag rosszindulatú daganatain

A zsírszövet mellett az agyvelő lipidekben leggazdagabb szervünk. Pontosabban az agy igen gazdag hosszú szénláncú politelítetlen zsírsavakban

ÉVKÖZI MINTA AZ EGÉSZSÉGÜGYI BÉR- ÉS LÉTSZÁMSTATISZTIKÁBÓL. (2004. IV. negyedév) Budapest, április

Áramlástechnikai gépek soros és párhuzamos üzeme, grafikus és numerikus megoldási módszerek (13. fejezet)

A stresszteli életesemények és a gyermekkori depresszió kapcsolatának vizsgálata populációs és klinikai mintán

eljárásokkal Doktori tézisek Szatmári Tünde Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Sugárterápia Program

Tájékoztató az önkéntes nyugdíjpénztárak számára a 2012-től érvényes felügyeleti adatszolgáltatási változásokról

JAVÍTÁSI-ÉRTÉKELÉSI ÚTMUTATÓ. Foglalkozásegészségügyi szakápoló szakképesítés Foglalkozásegészségügyi felmérés modul. 1.

Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok

Játékok (domináns stratégia, alkalmazása

igen nem

ÉVKÖZI MINTA AZ EGÉSZSÉGÜGYI BÉR- ÉS LÉTSZÁMSTATISZTIKÁBÓL. (2004. III. negyedév) Budapest, december

Molekuláris terápiák

Genomiális eltérések és génexpressszió közötti kapcsolat vizsgálata, melanomák metasztázisképzésére jellemző genetikai markerek kutatása

SZOLGÁLATI TITOK! KORLÁTOZOTT TERJESZTÉSŰ!

Sikeres E-DETAILING KAMPÁNY receptje. GYÓGYKOMM KONFERENCIA Budapest, február 25. BALOGH JUDIT, PharmaPromo Kft.

Vektoros elemzés végrehajtása QGIS GRASS moduljával 1.7 dr. Siki Zoltán

Válasz Prof. Dr. Szabó János opponensi bírálatára

Radon, Toron és Aeroszol koncentráció viszonyok a Tapolcai Tavas-barlangban

JEGYZİKÖNYV RENDKÍVÜLI NYÍLT KISZOMBOR december 12.

SZÁMÍTÓGÉPES NYELVI ADATBÁZISOK

Koszorúslány katalógus


Bírálói vélemény. Szakmai észrevételek:

ONCOCYTÁS S PAJZSMIRIGY TUMOROK DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIK LDIAGNOSZTIKÁJA. Péter Ilona. ziuma Budapest 2008.

M A G Y A R K O N G R E S S Z U S I I R O D A

Lendület Napok: mozgásban a hazai tudomány MTA december 16. és 18.

Átírás:

Válasz Professzor Dr. Balázs Margit az MTA doktora bírálatára (Igaz Péter: Endokrin daganatok és immun-neuroendokrin kölcsönhatások molekuláris, bioinformatikai és klinikai vizsgálatok) Igen tisztelt Professzor Asszony! Először is szeretném megköszönni, hogy Professzor Asszony elvállalta értekezésem bírálatát. Hálásan köszönöm részletes, gondolatébresztő és kedvező bírálatát MTA doktori értekezésemről. A felmerült kérdések jövőbeli kutatómunkám során is hasznosak lehetnek. Professzor Asszony formai megjegyzéseit illetően az alábbi válaszokat teszem: 1. A közleményeket azért nem csatoltam az értekezéshez, mivel a már így is 215 oldal hosszúságú értekezést nem szerettem volna túl nagyméretűvé tenni. Igyekeztem a cikkek legfontosabb eredményeit érthető formában beépíteni az értekezésbe. 2. A dolgozat mérete miatt az ábrák felbontását csökkentettem az eredeti publikációkban szereplő ábrákhoz képest. Sajnos ennek következtében a 18. ábra nyomtatási verziója nem lett tökéletes, amiért utólag is elnézést kérek. Csatoltan megküldöm a 18. ábra eredeti verzióját tartalmazó Oncogene-ben megjelent cikkünk elektronikus verzióját. 3. Az eredmények és megbeszélés fejezetekben bemutatott eredményeimre nem tüntettem fel saját munkáimat hivatkozásként, csak független hivatkozásokat. Kétségtelen, hogy a saját vonatkozó közleményekre történő hivatkozások megkönnyíthették volna a bírálati munkát. Professzor Asszony elgondolkodtató kérdéseire az alábbi válaszokat fogalmaztam meg: 1. A jelölt téziseiben azt írja, hogy jó- és rosszindulatú mellékvesekéreg daganatok elkülönítésére, a malignitás jelzésére a hsa-mir-511 és hsa-mir-503 mikrorns-ek expressziós különbsége bizonyult a legjobbnak, de ez a megállapítás további megerősítést igényel nagyobb elemszámú mintacsoportban. Kérdésem, hogy az eltelt idő alatt történtek-e erre vonatkozóan további vizsgálatok? Megerősítést nyert-e a fenti megállapítás a jelölt vagy más munkacsoport által? Érdekelne, hogy milyen eredmények születtek eddig a microrns-ek szerepére vonatkozóan a daganat őssejtekre? Válasz: Az utóbbi időben kutatócsoportom figyelme elsősorban a bioinformatikai vizsgálatok során azonosított útvonalak in vitro validálása (retinoidok), az adrenolitikus szer mitotán hatásainak génexpressziós szintű vizsgálata, valamint a keringő, plazma mikrorns-ek diagnosztikai alkalmazhatóságának vizsgálata felé fordult. A hsa-mir-511 és hsa-mir-503 mikrorns-ek alkalmazhatóságáról daganatszövet minták malignitásának tanulmányozására nem végeztünk még ismételt vizsgálatot, de a minták gyűjtését folytatjuk, és kellő számú vizsgálati csoportok összegyűjtése esetén a vizsgálat folytatását tervezzük. 1

A hsa-mir-503 fokozott kifejeződését más munkacsoportok is leírták mind felnőttkori [1], mind gyermekkori mellékvesekéreg-carcinomában [2]. Özata és mtsai [3] a hsa-mir-503 növekedett expresszióját a mellékvesekéreg-carcinoma rossz prognosztikai markereként azonosították. A hsa-mir-511 kifejeződéséről más mellékvesekéreg-carcinomával foglalkozó közleményt nem találtam, bár nem mellékvesekéreg daganatokban csökkent kifejeződését már leírták (pl. hepatocellularis carcinomában [4]). Az eddigi adatok alapján a mellékvesekéreg carcinoma mikrorns expresszióját vizsgáló tanulmányokban viszonylag kevés az átfedés [5], amiben az eltérő mintacsoportok, vizsgálati csoportok és módszerek különbségei szerepet játszhatnak. A mikrorns-ek daganat őssejtekben játszott szerepe intenzív kutatások tárgya [6,7]. Mind az őssejtek kolóniaképző tulajdonságát, osztódását fokozó, mint azt gátló hatású mikrorns-eket leírtak más daganatokban. Bár a mellékvesekéreg-carcinomában is ismertek őssejtek [8], ezek mikrorns-szintű vizsgálatáról nem találtam adatot. Érdekes megfigyelés ugyanakkor, hogy a hsa-mir-503 kifejeződésének csökkenése mesenchymális őssejtekben a hypoxia-indukálta apoptózis folyamatában közrejátszhat [9]. 2. A microrns-ek cél mrns-einek azonosítására kidolgozott új módszerrel kimutatták, hogy a mellékvesekéregben a sejtciklus G2/M ellenőrzőpontját a mikrorns-ek is szabályozzák, azonban ezek a mikrorns-ek nem azonosak más szövetekben validált microrns-ekkel, ami szövetspecifikus hatásra utal. Tekintettel arra, hogy ezek bioinformatikai predikciók, történtek-e ennek igazolására kísérleti vizsgálatok? Milyen kísérleti eredmények vannak más daganatokra vonatkozóan a szövetspecifitás igazolására? Válasz: Kutatócsoportom még nem végzett kísérleti vizsgálatokat (pl. luciferáz módszerrel) a mikrorns-ek cél mrns-einek validálására. A mellékvesekéreg-carcinomában szignifikánsan változó mikrorns-ek sejtciklus szabályozásában szereplő prediktált mrns célpontjait más szövetekben, ill. sejtvonalakon vizsgálták más munkacsoportok. A mellékvesekéregben talált mikrorns-ek közül a hsa-mir- 503 célpontja például a CDC25A retinoblastomában és prostatarákban [10]. A hsa-mir-210 célpontja pedig az E2F3 elongációs faktor számos daganatban, így leukaemiában, lymphomában, glioblastomában, pancreas, emlő, tüdő és veserákban is [10]. Ezek a cél mrns-ek ugyanakkor nem egyeznek meg azokkal, amelyeket bioinformatika predikciókkal azonosítottunk. Ez lehet a szövetspecifikus hatásmód részjelensége. A szövetspecifikus hatásra számos eredmény utal, hiszen ugyanaz a mikrorns egy daganatban fokozott (onkogén), míg másikban csökkent (tumor szupresszor) kifejeződésű is lehet. Néhány példát sorolok fel az alábbiakban: A vizsgálataink szerint mellékvesekéreg-carcinomákban tumorszuppresszornak minősíthető hsa-mir-214 csökkent expresszióját cervix-carcinomában is igazolták [11]. Szemben a mellékvesekéreg- és cervix-carcinomákban észlelt csökkent kifejeződésével, a hsa-mir-214 más daganatokban (pancreas-, szájüregi squamosus, petefészek-, gyomor-carcinoma [12-15]) 2

fokozott kifejeződést mutat, így onkogén hatású lehet, ami ismét a mikrorns-ek szövetspecifikus hatását támasztja alá. A hsa-mir-375 sejtproliferációt gátló, tumorszuppresszor jellegű hatását több daganat mikrorns expressziós vizsgálata támogathatja, mivel hasnyálmirigy ductális adenocarcinomában [16], gyomor carcinomában [17] és squamosus nyelőcső-carcinomában is csökkent expresszióját írták le [18]. Vizsgálatainkban is csökkent kifejeződését észleltük a kortizoltermelő mellékvesekéreg-daganatokban. Ezzel szemben a hsa-mir-375 kifejeződését prosztatarákban fokozottnak találták [19]. A szövetspecifikus hatás pontos mechanizmusa nem ismert, ennek vizsgálata a mikrorns kifejeződéssel foglalkozó kutatások egyik fontos kérdése lehet. 3. A mellékvesekéreg funkcionális genomikai meta-analízise során saját adataikat vetették össze az irodalomban fellelhető, elég heterogén adathalmazokkal. Az adatok összehasonlítása nem volt egyszerű feladat, nemcsak azért, mert a jelölt és munkatársai voltak az elsők akik ugyanazon mintákon kromoszómális eltéréseit és génexpressziós változásait vizsgálták ebben a daganat típusban, így nem állt nagyobb számú parallel minta rendelkezésre az analízishez, hanem azért is mert a mások által alkalmazott platformok eltérőek voltak. Kérdésem ezzel kapcsolatban, hogy mennyire befolyásolja az analízist az, hogy a CGH vizsgálatok során alkalmazott targetek a rendkívül kondenzált kromoszómáktól (klasszikus CGH), 750-1,4 Mb méretű BAC array-eken túl a nagyfelbontású array platformokig terjedtek? Érdekelne, hogy hogyan integrálták a meta-analízisbe az eltérő platformok adatait? A CGH adatok validálására milyen módszert alkalmaztak saját vizsgálataik során? Milyen mértékű a különböző kromoszómális eltérések heterogenitása egy daganaton belül? A 11 saját minta analízise során milyen kontroll mintákat használtak a génexpresszió változások elemzéséhez? Vannak-e mellékvesekéreg daganatokra specifikus olyan gén eltérések (hasonlóan más daganatokhoz), melyek a terápia kiválasztásában meghatározóak? Válasz: Vizsgálataink során a CGH és génexpressziós adatok korrelációjához a géncsoport dúsulás (GSEA) vizsgálatot alkalmaztuk. E módszerben a GSEA felbontása a kromoszómaeltérések vizsgálatára rosszabb, mint a különböző CGH vizsgálatoké, ezért a CGH eredmények génexpressziós vizsgálatokkal történő korrelációját ez nem befolyásolhatta. A különböző platformok adatait külön-külön manuálisan analizáltuk, az eltérő platformok miatt integrált, együttes elemzés nem volt kivitelezhető. A CGH adatokat saját módszerünkben nem validáltuk más módszerrel. A referencia DNS a kereskedelmi forgalomban elérhető, Promega cégtől rendelt G1521 női DNS volt. A tumor heterogenitásról mellékvesekéreg-daganatokban egy közleményt találtam, ami a hiper- és aneuploidia jelentőségét vizsgálta. Mellékvesekéreg-carcinomára jellemző a heterogén mitotikus viselkedés, a diploid sejtek arányának csökkent és a tetraploid sejtek fokozott előfordulása [20]. A kromoszomális eltérések heterogenitásának mértékéről mellékvesekéreg-carcinomán belül nem találtam adatot. 3

Bár intenzív kutatások folynak e téren, egyelőre a terápiás választ meghatározó géneltérésekről nem számoltak be mellékvesekéreg-carcinomában. Megnehezíti e vizsgálatokat a mellékvesekéreg-carcinoma ritka előfordulása. Említésre méltó azonban két nagyszámú mintát vizsgáló microarray vizsgálat, amelyek szerint a mellékvesekéregcacinoma a génexpressziós mintázat alapján két (egy jobb és egy rosszabb prognózisú) csoportba osztható [21,22]. Két, sejtciklus szabályozásában szerepet játszó gén, a PINK1 és BUB1 expressziós különbségét prognosztikus jelként azonosították [21]. E megfigyelések jelentősége azonban a klinikai gyakorlatban, a terápia megválasztásában még nem tükröződik. Ebben szerepet játszik az is, hogy a mellékvesekéreg-carcinomában rendelkezésre álló terápiás lehetőségek korlátozottak. 4. A jelölt a sejtciklus útvonalainak vizsgálata során a C-MYC csökkent kifejeződését találta mellékvesekéreg daganatokban, melynek hátterében feltételezései szerint a 8q24 kromoszómarégió elvesztése áll. Kérdésem, hogy a saját és mások CGH adatai alapján milyen gyakorisággal fordul elő a C-MYC onkogén deléciója a vizsgált daganatokban? Vannak-e a C- MYC delécióra vonatkozóan FISH vizsgálataik? Milyen más daganat típusban fordul elő a gén down-regulációja és ezekben az esetekben milyen mechanizmus áll a csökkent génkifejeződés hátterében? Válasz: A 8q24 delécióját saját CGH vizsgálatunk mellett Stephan és mtsai [23] írták le mellékvesekéreg carcinomában. Stephan és mtsai 25 mellékvesekéreg-carcinomát vizsgáló tanulmányukban a daganatok kb. 20 %-ában észlelték e deléciót. A 8q régió delécióját rossz prognosztikai jelként azonosították. FISH vizsgálatokat nem végeztünk. Amennyiben hipotézisünk helyes, a C-MYC csökkent kifejeződése egyedülálló mechanizmusnak tűnik a daganatok világában, mivel a daganatok nagy többségében expressziója fokozott mértékű [24]. Néhány adat szól arról, hogy egér laphámrákban [25] ill. testicularis teratomákban [26] is csökkent lehet a C-MYC kifejeződése. A C-MYC expresszió csökkenésének molekuláris mechanizmusáról nem találtam adatot ezekben az esetekben. Egy 2011-ben megjelent közleményben gyermekkori mellékvesekéreg-carcinoma vizsgálata során ismét megerősítették a C-MYC kifejeződésének csökkenését mind mrns, mind fehérje szinten [27]. Felmerült, hogy a C-MYC csökkent kifejeződése a daganat hypoxiával szembeni ellenállóképességét növeli, ami különösen a necrotikus, előrehaladott stádiumú daganatok patogenezisében játszhat szerepet. A C-MYC deléciója (8q24) egyébként előfordul akut leukaemiákban (pl. promyelocytás leukaemia), azonban ez a double minute kromoszómatöredékeken található C-MYC többszörös megjelenésével társul, így ez esetben lényegében fokozott C-MYC kifejeződésről van szó [28]. A mellékvesekéreg-carcinoma csökkent C-MYC kifejeződésének jelentőségét funkcionális vizsgálatokkal lenne majd célszerű vizsgálni, pl. in vitro a C-MYC transzfekció hatását mellékvesekéreg sejtvonalon, vagy kondicionális knock-out ill. knock-in állatmodelleken. 4

Még egyszer köszönöm Professzor Asszony megjegyzéseit és gondolatébresztő kérdéseit, és tisztelettel kérném válaszaim elfogadását. Budapest, 2012. augusztus 31. Tisztelettel: Felhasznált irodalom: Dr. Igaz Péter PhD egyetemi adjunktus [1] Soon PS, Tacon LJ, Gill AJ és mtsai: MiR-195 and mir-483-5p identified as predictors of poor prognosis in adrenocortical cancer. Clinical Cancer Research (2009) 15, 7684 7692. [2] Doghman M, El Wakil A, Cardinaud B és mtsai: Regulation of insulin like growth factor-mammalian target of rapamycin signaling by microrna in childhood adrenocortical tumors. Cancer Research (2010) 70, 4666 4675. [3] Özata DM, Caramuta S, Velázquez-Fernández D és mtsai: The role of microrna deregulation in the pathogenesis of adrenocortical carcinoma. Endocrine-Related Cancer (2011) 18, 643 655 [4] Wang W, Zhao LJ, Tan YX és mtsai: MiR-138 induces cell cycle arrest by targeting cyclin D3 in hepatocellular carcinoma, Carcinogenesis (2012) 33, 1113-1120. [5] Singh P, Soon PSH, Feige JJ és mtsai: Dysregulation of micrornas in adrenocortical tumors. Mol Cell Endocrinol (2012) 351, 118-128 [6] Liu C, Tang DG: MicroRNA regulation of cancer stem cells. Cancer Res (2011) 71, 5950-5954. [7] Vira D, Basak SK, Veena MS és mtsai: Cancer stem cells, micrornas, and therapeutic strategies including natural products. Cancer Metastasis Rev (2012) DOI 10.1007/s10555-012-9382-8 [8] Simon DP, Hamer GD: Adrenocortical stem and progenitor cells: Implications for adrenocortical carcinoma. Mol Cell Endocrinol (2012) 351, 2 11 [9] Nie Y, Han BM, Liu XB és mtsai: Identification of MicroRNAs Involved in Hypoxia- and Serum Deprivation- Induced Apoptosis in Mesenchymal Stem Cells. Int J Biol Sci (2011) 7, 762-768. [10] Bueno MJ, Malumbres M: MicroRNAs and the cell cycle. Biochimica et Biophysica Acta(2011) 1812, 592 601 [11] Qiang R, Wang F, Shi LY és mtsai: Plexin-B1 is a target of mir-214 in cervical cancer and promotes the growth and invasion of HeLa cells. Int J Biochem Cell Biol (2011) 43, 632-641 [12] Zhang XJ, Ye H, Zeng CW és mtsai: Dysregulation of mir-15a and mir-214 in human pancreatic cancer. J Hematol Oncol (2010), 3: 46. [13] Scapoli L, Palmieri A, Lo Muzio L és mtsai: MicroRNA expression profiling of oral carcinoma identifies new markers of tumor progression. Int J Immunopathol Pharmacol (2010) 23, 1229-1234. [14] Yang H, Kong W, He L és msai: MicroRNA expression profiling in human ovarian cancer: mir-214 induces cell survival and cisplatin resistance by targeting PTEN. Cancer Res (2010) 68: 425-433. [15] Ueda T, Volinia S, Okumura H és mtsai: Relation between microrna expression and progression and prognosis of gastric cancer: a microrna expression analysis. Lancet Oncol (2010) 11, 136-146. [16] Szafranska AE, Davison TS, John J és mtsai MicroRNA expression alterations are linked to tumorigenesis and non-neoplastic processes in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene (2004) 26, 4442-4452. 5

[17] Tsukamoto Y, Nakada C, Noguchi T és mtsai MicroRNA-375 is downregulated in gastric carcinomas and regulates cell survival by targeting PDK1 and 14-3-3zeta. Cancer Res (2010) 70, 2339-2349. [18] Mathé EA, Nguyen GH, Bowman ED és mtsai: MicroRNA expression in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus: associations with survival. Clin Cancer Res (2009) 15, 6192-6200. [19] Schaefer A, Jung M, Mollenkopf HJ és mtsai: Diagnostic and prognostic implications of microrna profiling in prostate carcinoma. Int J Cancer (2010) 126, 1166-1176. [20] Blanes A, Diaz-Cano SJ: DNA and kinetic heterogeneity during the clonal evolution of adrenocortical proliferative lesions. Human Pathology (2006) 37, 1295 1303 [21] de Reyniès A, Assié G, Rickman DS és mtsai: Gene expression profiling reveals a new classification of adrenocortical tumors and identifies molecular predictors of malignancy and survival. J Clin Oncol (2009) 27, 1108-1115. [22] Giordano TJ, Kuick R, Else T és mtsai: Molecular classification and prognostication of adrenocortical tumors by transcriptome profiling. Clin Cancer Res (2009) 15, 668-676. [23] Stephan EA, Chung TH, Grant CS és mtsai: Adrenocortical carcinoma survival rates correlated to genomic copy number variants. Mol Cancer Ther (2008) 7, 425-431. [24] Nesbit CE, Tersak JM, Prochownik EV:. MYC oncogenes and human neoplastic disease. Oncogene (1999) 18, 3004-3016 [25] Toftgard R, Roop DR, Yuspa SH: Proto-oncogene expression during twostage carcinogenesis in mouse skin. Carcinogenesis (1985) 6, 655-657. [26] Watson JV, Stewart J, Evan GI és mtsai: The clinical significance of flow cytometric c-myc oncoprotein quantitation in testicular cancer. Br J Cancer (1986) 53, 331-337. [27] Leal LF, Mermejo LM, Ramalho LZ és mtsai: Wnt/β-Catenin pathway deregulation in childhood adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96, 3106 3114. [28] Frater JL, Hoover RG, Bernreuter K és mtsai: Deletion of MYC and presence of double minutes with MYC amplification in a morphologic acute promyelocytic leukemia like case lacking RARA rearrangement: could early exclusion of double-minute chromosomes be a prognostic factor? Cancer Genet Cytogenet (2006) 166, 139 145. 6