Diabetes mellitus. Dr. Sármán Beatrix. SE, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika

Diabetes mellitus Dr. Sármán Beatrix SE, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika

diabetes mellitus mézédes átfolyás: a görög és a latin szavak összetételéből Cukorbetegség összefoglaló fogalom, egy tünetcsoportot jellemez, amelynek hátterében számos eltérő kórállapot állhat, ezek közös jellemzője a szervezet vércukor háztartásának zavara. Oka az inzulin igény/szükséglet egyensúlyának felborulása.

Elsődleges, primér diabetes formák Polygénes a hajlam öröklődik 1 -es típusú DM autoimmun v. idiopathias 2 -es típusú DM inzulin rezisztencia béta sejt diszfunkció Terhességi DM minden terhesség alatt felfedezett DM Monogénes egyértelmű öröklésmenet, egy génben kialakult mutáció következménye MODY (maturity onset diabetes of the young)

MODY: autoszomális domináns öröklésmenet, tünetei, lefolyása 2- es típusú cukorbetegségre hasonlíthat

szekunder diabetes Hasnyálmirigy betegségei: Krónikus pacreatitis Cisztikus fibrosis. Hemochromatosis Fertőzések. Kémiai diabetes (gyógyszerek, toxinok) Egyes malignus tumorok Stiff-man szindróma Wolfram's szindróma Rabson-Mendenhall szindróma rendellenes insulin-receptor insulin ellens autoantitestek Endokrin betegségekhez társuló DM: Polycisztás ovárium szindróma Cushing szindróma Acromegalia Phaeochromocytoma Glucagonoma Somatostatinoma Hypealdoszteronizmus

Diabétesz típusok megoszlása

1-es típusú diabetes mellitus Autoimmun betegség Idipathias (vírus infekció?) - Béta sejt pusztulás - Inzulin függő - Általában 30 éves életkor előtt Azonnal inzulin!!!

Mark A Atkinson, George S Eisenbarth THE LANCET Vol 358 July 21, 2001

2-es típusú diabetes mellitus (korábbi elnevezés nem inzulin dependens DM) - vércukor emelkedés oka 1) inzulin rezisztencia (simaizom, máj, zsírszövet) 2) a vércukorszint normalizálásához elégtelen) inzulin termelés 3) bétasejt diszfunkció, elégtelenség alakulhat ki inzulin függő - ált. 40év felett - össz DM> 90% -Családi halmozódás

Epidemiológia A DM előfordulási gyakorisága növekszik 2010-ra Zimmet és mtsai 250 millió DM 2025-re King és mtsai 300 millió DM 2030 Wild és mtsai 366 milló DM Magyaroszágon 6.2%-os az incidencia 620.000 cukorbeteg

2 es típusú cukorbetegség kialakulásában környezeti tényezők és genetikai hajlam játszanak szerepet

Genetika Kis születési súly Elhízás Fizikai aktivitás Életkor Gyógyszerek Glukóz toxicitás 2-es típusú Diab mell. Hipertónia Insulin rezisztencia Metabolikus szindróma Diszlipidemia Krónikus gyulladás Endothel diszfunkció Alvadási zavar KARDIO-/MACRO-VASCULAIS szövődmények

Oka Életkor 1-es típusú diabetes mellitus inzulinhiány bármely életkor, gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor 2-es típusú diabetes mellitus inzulinrezisztencia (relatív inzulinhiány) felnőttkor (40. életévtől), a korhatár csökken Testsúly általában normális normális vagy elhízott Kialakulása általában gyors lassú Béta-sejtek száma kevesebb mint 10% kezdetben normális, később csökken Vérinzulin alacsony vagy nincs a betegség elején magas Autoantitestek igen Ketózisra való hajlam Inzulinterápia kifejezett szükséges nem nem jellemző a betegség elején nem szükséges

MODY: maturity onset diabetes of the young MODY: autoszomális domináns öröklésmenet, tünetei, lefolyása 2- es típusú cukorbetegségre hasonlíthat

Heterogén betegség csoport, monogénes, eddig legalább 6 különböző gén mutációja ismert Általában fiatal korban kezdődik (gyermekkor, tinédzser kor, fiatal felnőtt kor) Autoszomális domináns öröklődést mutat Az inzulin szekréció elsődleges zavara

Név (felfedezés éve) Gén Kromoszóma MODY1 (1991) HNF-4a 20q MODY2 (1993) Glucokinase 7p MODY3 (1996) HNF-1a 12q MODY4 (1997) IPF-1 (PDX-1) 13q MODY5 (1997) HNF-1b 17q MODY6 (1999) Neuro-D1 / BETA-2 2q HNF = Hepatocyte nuclear factor IPF = Insulin promoter factor PDX-1 = Pancreatic duodenal homeobox-1

MODY-Kapcsolt fehérjék Glucokinase Béta sejtek és a máj termeli ATP / glukóz foszfát transzfert katalizálja, amelynek eredménye a glucose-6-phosphate, a sebesség meghatározó lépés a glukóz metabolizmusban Glucose sensor a b- sejtekben Serkenti a glycogen szintézist a májban

MODY-Kapcsolt fehérjék Transzkripcios faktorok Májban és más szervekben expresszálódnak pl: hasnyálmirigy szigetsejtek, vese, genitáliák.. Különböző transzkripciós faktorok, melyek különböző gének expresszióját befolyásolják pl. GLUR-2, glukokináz Befolyásoljak az inzulin gént, proteineket, amelyek a glukóz transzportban és metabolizmusban játszanak szerepet ill. a mitokondriális anyagcserében Néhányuknak a szigetsejtek normális fejlődésében is fontos szerepe van

Akut tünetek inkább 1-es típusú DM

Tünetek 2-es típusú DM esetén Általában magas vércukorszint következtében lépnek fel Gyakran tünetszegényen zajlik (ritka az 1-es DM-re jellemző akut tünetek) : fáradékonyság, gyakori vizelés, nehezen gyógyuló/ elfertőződő sebek, látásromlás (cataracta!), szájszárazság, szomjúság érzés Évekkel a diagnózis előtt már kialakul Gyakori, hogy szövődmények kapcsán kerül felismerésre

Hyperglycaemia diagnózisa OGTT: 75g glukóz terhelés : Éhgyomri vércukor mmol/l(mg/dl) 2 órás vércukor mmol/l(mg/dl) Normális <6.1 (<110) <7.8 (<140) Károsodott éhomi vércukor (IFG: Impaired fasting glycaemia) Károsodott glukóz tolerencia (IGT: Impaired glucose tolerance) 6.1( 110) & <7.0(<126) <7.0 (<126) <7.8 (<140) 7.8 ( 140) Diabetes mellitus 7.0 ( 126) 11.1 ( 200) HbA1c:> 6,5%

Etiológia 1-es típusú cukorbetegség: általában súlyos tünetek ketoacidosis autoantitestek Glutaminsav decarboxylase (GAD) Szigetsejt ellenes antites (ICA)

Hyperglycaemia etiológiája 2-es típusú cukorbetegség: sokszor véletlenszerű felfedezés idősebb életkor, gyakran társul elhízás, dyslipidaemia, hypertonia older age, often obese, hypertensive or dyslipidemic pozitív családi anamnézis inzulin rezisztencia: magas inzulin és C peptid szint Monogénes formák pozitív családi anamnézis egyenes ági öröklésmenet fiatal életkor / klinikailag inkább 2DM/ nem elhízott

Kezelés

A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai: 1. Hatásos és tartós glikaemias kontroll 2. Kiváltó okot célzó kezelés (ha lehet) 3. Komplex kardiovaszkuláris rizikó csökkentés EDUKÁCIÓ Normális vércukor értékek: éhgyomri 4-5,6 mmol/l étkezés után 5 8 mmol/l Alacsony és magas vércukrok kerülése

Diéta Egészséges étrend Sokszor keveset A diéta szénhidrát és kalória tartalmát a beteg igényei szerint az orvos határozza meg Edukácuió: képzett dietetikusok segítségével Nincs jó beállítás megfelelően beállított étrend és életmód nélkül

Optimális energiaelosztás a naponta felvett tápanyagokból Tápanyag forrása mennyiség %-ban Szénhidrátok 50-55 % Zsírok 30 % Fehérjék 15-20 % Vegyes táplálkozásnál nem alakul ki az energiát nem adó tápanyagok hiánya (vitaminok, ásványi anyagok, nyomelemek, víz) - természetesen akkor, ha nincs társbetegség.

A glykaemiás index definíciója: egy számérték, amely arra utal, hogy milyen gyorsan szívódik fel az adott élelmiszerben lévő szénhidrát a szervezetben. 90-100%: burgonypüré,méz, minden üdítő 70-90%: zsemle, kifli, fehér kenyér 30%alatt: fruktóz, szorbit, lencse, bab, retek, A glykaemiás index figyelembe vételénekelőnyei postprandiális vércukoremelkedés csökken össz- és LDL-cholesterin szint csökken kóros fibrinolítikus paraméterek javulnak

A 2-es típusú cukorbetegek körülbelül 80%-a elhízott. Fogyás javul: csökken: inzulin érzékenyég, glycaemiás kontroll dyslipidaemia, vérnyomás, életminőség 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata IGT-ben a társbetegségek kialakulásának kockázata, a szövődmények súlyossága De csak akkor, ha a fogyás tartós

életmód rendszeres fizikai aktivitás (heti 2-3x 20-30 perc) Mozgás csökkenti vércukorszintet, időszakos felbuzdulás hypoglycaemiat okozhat!! Mozgás hatása: inzulinérzékenység nő testsúly csökken intermedier anyagcsere kívánatos változása lipidstatus javul cardiovascularis rizikó csökken

Gyógyszeres kezelés A 2-es típusú cukorbetegség egy progresszív betegség, ahol a gyógyszeres kezelés mono-, majd kombinációs terápiában nem egy lehetőség, hanem szükségszerűség az ideális anyagcsere kontroll eléréséhez A 2-es típusú diabetesben szenvedők orális antidiabetikus kezelését a jelenlegi ajánlások szerint a diagnóziskor el kell kezdeni

A cukorbetegség kezelésének céljai HbA1c < 7 % Éhgyomri plazma glukóz 4-6 mmol/l Étkezés utáni glukóz < 8 mmol/l (idősek: ne haladja meg a 10-et) Vérnyomás < 140/85 LDL <2,6 mmol/l (1,8) HDL TG >1,2 mmol/l <1,7 mmol/l

Antidiabetikus szerek Inzulin szekretagóg szerek - szulfanylureák - prandialis glukózregulátorok: glinidek GLP-1 rendszert befolyásoló szerek - GLP-1 agonisták, - DPP-4 enzim gátlók Inzulin rezisztencia csökkentők - Biguanidok (metformin) Inzulin szenzitizerek - Tiazolidindionok PPAR-γ-agonisták Szénhidrát felszívódást befolyásoló szerek - α-glukozidáz-gátlók - Glukóz üritést fokozó szerek - dapaglifozin

Metformin Elsőként/ azonnal választható 2-es típusú cukorbetegségben HbA1c 1,5% Bármivel kombinálhatóak a hepatikus glukózprodukciót gátolja, csökkenti az éhomi vércukor szintet kis mértékben csökkenti a CH felszívódást (igen ritka esetben a B12 vitaminét is) Előny: jól tolerálható, nem okoz hypoglycaemiát és testsúly gyarapodást UKPDS: CV kockázat csökken Hátrány: gastrointestinális mellékhatás, tejsav-acidosis (ritka 1eset/1 millió gyógyszerszedő, hypoxia!), KI: GFR<30ml/min

Szulfanylureak felfedezésük a véletlen műve bacteriostaticus hatású sulfonamid származékok kutatása közben fedezték fel hypoglykaemizáló hatásukat az inzulinszekréciót serkentik: A béta-sejt membrán specifikus ATP-dependens K-csatornáihoz irreverzibilisen kötődnek HbA1c - 1,5%, inzulinnal nem érdemes, de bármi egyéb antidiabetikummal kombinálható Előnyük: olcsó, vércukrot rövid idő alatt csökkentik Hátrányuk: hypoglycaemia, testsúly növekedés (2kg), glycaemiás célérték megtartásában elmarad a TZD és metformin mögött. University Group Diabetes program: CVD kockázat nő, de UKPDS és ADVANCE vizsgálatok ezt nem igazolták (pancr. spec)

Thiazolidindionok: PPAR- -agonisták szintetikus ligand, nukleáris receptorokhoz kötődik: peroxsisoma proliferátor aktivált receptor gamma insulin sensitiser HbA1c 0,5-1,4% Háránya: (drága?) folyadék retenció ( NYHA III-IV), súlynövekedés tilos familiaris adenomatosis colonpolyposis esetén (daganatkeltő) a-glukozidáz-gátlók kompetitive gátolja a vékonybélben lévő a-glukozidáz enzimet, ezáltal gátolja/csökkenti az oligosacharidok bomlását, GLP-1 szintet emeli b sejtekre trophikus hatású postprandiális vércukrot mérsékli

Az inkretin hormonok kulcsfontosságú szerepet játszanak a glükóz homeosztázisában GLP-1 GIP Az ileum és a colon L-sejtjeiből szabadul fel A béta-sejtek inzulinválaszát glükózdependens módon serkenti 1 Az alfa-sejtek glukagonszekrécióját glükózdependens módon gátolja 1 Gátolja a gyomorürülést Csökkenti a táplálékbevitelt és a testsúlyt 2 A duodenum K-sejtjeiből szabadul fel 1,2 A béta-sejtek inzulinválaszát glükózdependens módon serkenti 1 Nincs hatással a gyomorürítésre Nincs jelentős hatása az éhségérzetre és a testsúlyra nézve 2 41

Az inkretin hatás fokozását célzó terápiás stratégiák GLP-1 agonisták (GLP-1 receptor aktivátorok; inkretin mimetikumok) DPP-4 inhibitorok (inkretin fokozók) Cél: Az endogén felszabadulású inkretin hormonok lebontásának megakadályozása az aktív inkretinek plazmakoncentrációjának megemelése céljából 42

DPP-4 gátlók CV hatásuk semleges (v. szívelégelenségben még vizsgálják esetleges negatív hatásukat) Még súlyos veseelégtelenségben is alkalmazhatóak dózismódosítással (kiv. Linagliptin, nem kell módosítani) Pancratitist ill. pancras npl-t okozó hatás nem igazolódott, azonban alkalmazási előiratokban továbbra is fokozott óvatosság ajánlott, ha az anamnézisban szerepel pancreatitis

Korábbi ajánlást továbbfejlesztve jelen ajánlás különbséget tesz a vércukorháztartás tekintetében befolyásolható (beteg hozzáállása, oktatásba -, kezelésbe -, beteg támogatásába befektetett energia) és nem befolyásolható tényezőkről (hypoglycamia kockázat, betegség időtartama, várható élettartam, kísérőbetegségek, kardiovasculáris szövődmények)

Ajánlott HbA1c továbbra is 7% (53mmol/mmol) azzal, hogy akinél ez reális!!

Előző ajánláshoz képest fő különbség: SGLT2 gátlók megjelenése HbA1c-t kb 0.5-1% al csökkentik Hatásmechanizmus: kb 90% csökkentik a glukóz visszaszívódást a proximális tubulusokban (akár 80g/nap ürítés). Hatása független az inzulintól (ebből a szempontból is új), ezért a betegség bármely stádiumában alkalmazható (kivéve ha veseérintettség van) Csökkenti a systoles és diastoles vérnyomást is / diuretikus hatású Csökkenti a szérum hugysav szintet és az albuminuriát.

Mellékhatás: Genitális gombás fertőzések (nők: 11%, ffi: 4%), uroinfectiok is gyakoriak, bár ez a különbség nem szignifikáns Vízhajtó hatású! Vizelet kalcium ürítést fokozhatja 45 GFR alatt nem hat Canaglifozin: combcsont törés kockázata nőtt

Injectios kezelés Kezdet metformin mellé adott bázis inzulin Prandiális inzulin ( rapid acting insulin analog ) Bizonyos betegcsoportban premix inzulin GLP-1 receptor agonisátk bázis inzulin mellé adva egyenlő vagy bizonyos esetekben nagyobb hatékonyságuak, mint a prandiális inzulinok, de kedvező mellékhatással : csökkentő testsúly, nincs hypoglycaemia veszély, ha prandiális inzulin adás összetettsége v. veszélye miatt nem kivitelezhető, GLP-1 adása itt is szóba jön Ha fenti kombinációk nem vezetnek eredményre: bázis-bólus kezelés

injectiók száma Bázis inzulin metfromin mellé és +/- más nem inzulin készítmény összetettség 1 (SMBG: self monitorin blood glucose) kezdet: 10 IU/nap vagy 0,1-0,2 IU/kg/nap titrálás: emelni 10-15% v. 2-4IU heti egy v. két alkalommal a cél éhomi érték eléréséig hypoglycaemia: ok meghatározása dózis csökkentés 4IU v. 10-20% 2 Napi 1x prandiális inzulin hozzáadása legnagyobb CH tartalmú étkezés előtt kezdet: 4 IU, 0,1 IU/kg, vagy bázis inzulin 10%-a Ha HbA1c 8% alatt van a bázis ugyan ennyivel való csökkentése javasolt titrálás: emelni 10-15% v. 1-2 IU heti egy v. két alkalommal a cél SMBG értékig hypoglycaemia: ok meghatározása aktuális dózis csökkentés 2-4IU v. 10-20% Ha jó éhomi vércukor mellett továbbra is magas vércukor értékek (vagy 0,5IU/kg/napdózis) prandiális inzulin bevezetése szükséges (GLP-1 analóg esetleges alternatíva) Váltani napi 2x premix inzulinra kezdet: aktuális bázis 2/3 reggel 1/3 este v. ½ reggel és ½ este titrálás: emelni 10-15% v. 1-2 IU heti egy v. két alkalommal a cél értékek eléréséig hypoglycaemia: ok meghatározása aktuális dózis csökkentés 2-4IU v. 10-20% további 2 v. gyorshatású inzulin bevezetése étkezések előtt 3+ Ha vércukor nem rendezhető bázis-bólus bevezetése ajánlott kezdet: 4 IU, 0,1 IU/kg, vagy bázis inzulin 10%-a Ha HbA1c 8% alatt van a bázis ugyan ennyivel való csökkentése javasolt titrálás: emelni 10-15% v. 1-2 IU heti egy v. két alkalommal a cél értékig) hypoglycaemia: ok meghatározása aktuális dózis csökkentés 2-4IU v. 10-20% Ha vércukor nem rendezhető bázis-bólus bevezetése ajánlott rugalmasság rugalmasabb Kevésbé rugalmas

Ha fenti kombinációk nem vezetnek eredményre: bázis - bólus kezelés Néhány szelektív beteg csoportban SGLT2 (v. TZD ) hozzáadása inzulin terápiához, csökkentheti az inzulin igényt, különösen a kiemelten magas inzulin igényű betegekben (utóbbiakban koncentráltabb inzulinok bevezetése segíthet az adagolásban / kevesebb szúrás DE hypo- veszély!!) Először fogalmazódik meg, hogy extrém obes betegekben, terápiás kudarc esetén GI szűkítő / felszívódást csökkentő műtét jön szóba Terápiás hatástalanság esetén különösen sovány betegben LADAra : autoimmun diabetes of adulthood gondolni kell (antigad65)

Műtét Bariatric-metabolic surgery Restrictive korlátozó módszerek Vertical banded gastroplasty ( VBGP ) /részleges gastrectomia Adjustable gastric banding (ASGB)- gyomorgyűrű Malabsorpciós módszerek (megkerülő) Biliopancreatic diversion ( BPD ) Duodenal switch modification of BPD Kominált Roux-en-Y gastric bypass ( GBP )

Diabetes várható javulása 48% 84% >95% lassú azonnali azonnali

Napjainkban az obesitás kezelésének leghatékonyabb módszere (ha nem működik a diéta ((márpedig az esetek többségében nem működik)) sebészi A diabetes és obesitas alakulása az elérő műtéti technikák függvényében eltérő, leghatékonyabbak a malabsorptív technikák, leg kevésbé eredményesek a szimplán restriktív módszerek. A műtét utáni gyors szénhidrát javulás szintén az előbbi ill. kombinált technikák mellett figyelhető meg, amely alátámasztja a GI peptidek szerepét KÖLTSÉG HATÉKONYSÁG

Összefoglalás: Sokkal inkább személyre szabott kezelés Terápia célja: Vércukor csökkentés Mellékhatás profil figyelembe vétele: hypoglycaemia, szívelégtelenség, dementia, kardiovaszkuláris megbetegedés, vesebetegség Várható kedvező egyéb gyógyszerhatás Gyakorlati vonatkozások: ár, dozírozás módja / gyakorisága, vércukormérés szükségessége,