Diabetes mellitus 2-es típus. Dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Diabetes mellitus 2-es típus Dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

2 A cukorbetegség megismerésének története időrendileg 4 nagy korszakra osztható. Kezdeti szakasz az első írásos emlékektől a XI. századig tart Avicenna működésével ér véget( Abu ali AlHuszain Ibn Abdallah Ibn Sziná ) 500 év szünet XVII. századtól 1921-ig kémiai és empirikus ismeretek gyarapodása 1921-XX.század 60-as évei postinzulin időszak Genetikai és molekularis biologiai kutatások és eredmények

3 Az első írásos emlék I. Amenhotep uralkodásának 9. évében kb. i.e ben

4 Egy múmia lábai között találták a thébai nekropolisz Asasif kerületében. Egyfajta mágikus-orvosi tankönyv. 108 hasábjával a leghosszabb (0,3 18,63 m hosszú) egyiptomi kézirat. 877 leírás található benne betegségekről és tünetekről. Ebers papirusz

5 Apameiai Demetrios Kr.e II. században élt orvos nevezte a polyuriával jellemezhető állapotot diabetesenek a túláradást jelentő diabeinen szóból. A ma jellemzőnek tartott klinikai kép első összefoglalása a kappadókiai Aretaiosz (81-138) nevéhez fűződik hydrops ad matulam ami az éjjeli edény túlcsordulására utal

6 Pergamoni Galénosz ( ) Galenus pergamoni származású görög orvos és filozófus. Humorálpatológia a testnedvek akkor széles körben elfogadott elmélete, amelyet Hippokratész nyomán ő foglalt össze először a vese hasmenésszerű vizelet kiválasztásával jellemezte a kórképet

7 Abu Ali Al Huszain Ibn Abdallah Ibn Ibn Szína kora gyermekkorában kitűnt átlagon felüli tehetségével: tíz éves korában kívülről tudta a Koránt Tizenhat éves korában részt vett Bi Manszúr szultán gyógykezelésében vett részt. Apja halálát követően élete többi részét állandó vándorlással töltötte: megfordult különböző uralkodók udvarában, politikai és katonai megbízatásokat vállalt. 450, különböző témájú könyvnek volt a szerzője. A legtöbb könyv orvoslással vagy filozófiával foglalkozott. Sziná

8 Abu Ali Al Huszain Ibn Abdallah Ibn Avicenna között írta meg Al-Kánun Fit-Tib című enciklopediáját Canon Medicinae - mely az európai orvoslás egyik meghatározó szakkönyve volt az utolsó latin nyelvű fordítást 1652-ben készítették Diabetes az, amikor a víz röviddel azután, hogy megitták, kiürül a szervezetből. Ez a betegség az italhoz és alkotóelemeihez kapcsolódik. Kapcsolatban van az emésztetlen táplálék gyors távozásával a gyomorból és a belekből Leírja a polyuriával járó állapotok két édes és kesernyés ízű - formáját. Sziná

9 A diabetes történetének II. fejezete 1665-ben London városán végig söpört a pestis és több mint ember halt meg. A pestis után nem sokkal Thomas Willis anatomus és orvos a Royal Society egyik első tagja, a Royal Collage of Physicians tiszteletbeli tagja a londoni St Martin Lane-re költözik és rendelőt nyit.

10 A névadás Thomas Willis ( ) oxfordi orvos felhívta a figyelmet ismét e betegségben szenvedő gazdag -betegei vizeletének édes ízére quasi melle aut saccharo inbuta mintha méz vagy cukor ürülne benne diabetes mellitus

11 Thomas Willis ( ) Diabetes, or the pissing evil - A diabetes, avagy a folytonos vizeléssel járó kórság című értekezésében arról ír, hogy a kórkép szinte mindennapos megjelenésével lehet számolni

12 Miért nem diabetes saccharitis? Thomas Willis II. Károly magánorvosa volt II. Károlynak mint minden királyi felségnek I. Erzsébet óta jelentős érdekeltsége volt a cukorüzletben, ezért az Ő orvosa nem tehette meg, hogy a cukornak rossz reklámot csinál, így jobbnak látta a méhekre kenni a dolgot. II. Károly

13 Az édes íz cukor ürülésével való azonosítása Matthew Dobosonnak ( ) köszönhető aki azt is leírta, hogy nem csak vizelet, de a szérum is édes ízű és először szerepel a savó tejszerű leírása, ami a diabeteses dyslipidaemia első leírásának felelhet meg.

14

15 A vizelettel ürülő cukor = a szőlőcukorral Klinikai megfigyelései alapján legalább két típusát különböztette meg a diabetesnek: - a fiatal személyeknél jelentkező súlyos,diétára nem reagáló formát - idősebb kövér személyeknél jelentkező formát, ahol a diétatherápia és a fizikai aktivitás fokozása jelentős eredményeket hozott es porosz-francia háború idején a megbetegedettek száma jelentősen csökkent Apollinaire Bouchardat ( )

16 A DM etiológiai osztályozása I. 1-es típusú (Type 1 ) diabetes - immun-mediált autoimmun károsodás ( ICA, GAD, IA ), genetikus tényezők ( HLA DQA és B gének, DRB gének, DR/DQ allélek ), környezeti faktorok, halmozódhatnak egyéb autoimmun-eltérések - idiopathias inzulinhiány, de nincs HLA kötődés, nincsenek autoimmun markerek, erősen öröklődik

17 Az 1-es típusú diabétesz ß sejt károsodás kórlefolyása ß sejt funkció diagnózis Honey moon inzulin terápia

18 A DM etiológiai osztályozása II. 2-es típusú ( Type 2 ) diabetes - az inzulinrezisztencia és relatív inzulinhiány Autoimmunitás kizárható Többnyire túlsúlyos betegek Ketoacidósis ritka Komplex genetikai háttér egyelőre tisztázatlan

19 A DM etiológiai osztályozása III. Egyéb specifikus típusok A. A β-sejt functio genetikai defectusai es chr., HNF-1α ( MODY3 ) 2. 7-es chr., glucokinase ( MODY2 ) as chr., HNF-4α ( MODY1 ) 4. Mitochondrialis DNS 5. Egyebek

20 A DM etiológiai osztályozása III. Egyéb specifikus típusok B. Az inzulinhatás genetikai defektusai C. Az exocrin pancreas megbetegedései D. Endocrinopathiák E. Gyógyszer vagy vegyszer hatására - glucocorticoidok - diazoxid - α-interferon

21 A DM etiológiai osztályozása F. Fertőzések - veleszületett rubeola - cytomegalovírus G. Ritka immun-eredetű diabetes formák - stiff-man syndroma - inzulinellenes ellenanyagok H. Genetikai syndromák - Down-syndroma - Klinefelter-syndroma - Turner-syndroma

22 A DM etiológiai osztályozása IV. Gestatios diabetes mellitus - először a terhesség kapcsán észlelt szénhidrát-anyagcsere zavar. A hét közötti szűrés kötelező.

23 Károsodott glukóztolerancia ( Impaired Glucos Tolerance, IGT ) és Károsodott éhomi vércukoszint ( Impaired Fasting Glucose, IFG ) - az élettani glukóz homeostasis és a diabetes közti átmenet jelölésére szolgál. Nem egységes entitások, inkább a későbbi diabetes, valamint cardiovascularis betegségekkockázati tényezői

24 2-es típusú Diabetes Mellitus A vérplazma inzulin tartalmát 1960 óta tudjuk mérni (radioimmunologiai módszerrel, RIA). Addig csak biológiai módszerekkel lehetett becsülni az inzulin mennyiségét. Akkor derült ki, hogy a nem-inzulin-dependens cukorbetegek plazmájában az egészségesekhez viszonyítva több inzulin van. A magasabb inzulinszinthez azonban magasabb vércukorszint tartozott, jelezve, hogy inzulinrezisztencia áll fenn. Orális vagy intravénás glükózterhelés során kapott vércukorgörbét elemezve azonban megállapítható az is, hogy a betegekben a béta-sejtek első fázisú inzulin szekréciója is csökkent vagy kiesett, továbbá az egészségeshez viszonyítva csak sokkal magasabb vércukor mellett indul meg az inzulinszekréció, amely viszont elhúzódóbb, így tartós inzulinszint növekedést okoz.

25 A 2-es típusú diabétesz kórlefolyása Diabétesz előrehaladása Évtizedek IGT T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint A diagnózis tipikus időszaka Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények

26 2-es típusú Diabetes Mellitus Az inzulinszint és a vércukorszint továbbá lényegesen nagyobb kilengéseket mutat a cukorbetegekben, az egészségesekhez viszonyítva. Tehát az inzulinrezisztencia mellett béta-sejt szabályozási zavar is van. A 2TDM kórlefolyása során azután béta-sejt elégtelenség is kialakul, az inzulinszekréció abszolút csökkenésével. Hátterében az inzulinrezisztencia és/vagy a béta-sejt funkciózavar (az inzulinszekréció első fázisa csökkent, második fázisa viszont fokozott és elhúzódó) áll. Közülük kell kiszűrni a %-ban előforduló LADA betegeket: a szokottnál korábbi életkorban jelentkező, a szokásos orális antidiabetikus kezelésre rosszul reagáló, negatív családi anamnézisű, a metabolikus szindróma egyes összetevőit nem hordozó egyénekben érdemes szigetsejt-specifikus autoantitest szűrést (GADA) végezni.

27 A diabetes mellitus a XXI. század elejének egyik legjelentősebb népegészségügyi problémájává vált és előkelő helyet foglal el a nem fertőző, járványszerűen terjedő ún. civilizált betegségek sorában. Mérvadó becslések szerint a 2000-ben 171 millióra tartott cukorbetegszám 2030-ra várhatóan 360 millióra fog növekedni.

28 A diabetes mellitus definiciója A diabetes mellitus (cukorbetegség, cukorbaj) olyan anyagcsere-betegség, amelynek központjában a szénhidrát-anyagcserezavar áll, de a kórfolyamat következményesen érinti a zsír- és fehérjeanyagcserét is. A cukorbetegség alapvető oka az inzulin viszonylagos vagy teljes hiánya, ill. az inzulinhatás elmaradása évesek között az előfordulása 7.47%. A 2-es típusú diabetes előfordulása az életkorral együtt növekszik, a magasabb életkorú lakosság körében az előfordulás elérheti a 15-20%-ot is.

29 1. A diabetes mellitus diagnosztikai lehetőségei 2. A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai 3. A diabetes mellitus kezelésének lehetőségei

30 A diabetes mellitus diagnozisa Klasszikus tünetek: polyuria, polydipsia, fáradtság, fogyás, étvágytalanság ketosis, homályos látás, nehezen gyógyuló infekciók, pruritus vulvae, balanitis Vércukor-meghatározás indokolt: diabetesre utaló tünetek esetén, veszélyeztetett egyénekben Éhomi és/vagy postprandialis vércukor ill HbA 1 c meghatározás OGTT

31 A diabetes mellitus diagnozisa Diabetes mellitus állapítható meg: klasszikus tünetek mellett az éhomi vénás plasma glukóz 7.0 mmol/l étkezés után a vénás plasma glukóz 11.1 mmol/l klasszikus tünetek hiányában az éhomi vénás plasma glukóz 7.0 mmol/l két különböző alkalommal mérve mmol/ közötti éhomi vércukorérték esetén OGTT javasolt

32 A diabetes mellitus diagnozisa OGTT helyes kivitelezése: 10 órás éhezést követően, reggel éhomra kell elvégezni a terhelést megelőzően 3 napon át korlátozás nélküli, de legalább napi 150 gr CH-ot tartalmazó étrend átlagos fizikai tevékenység a vizsgálatot megelőző napokban nyugalmi körülmények között kell végezni egészséges állapotban 75 gramm glukóz dl vízben feloldva 5 perc alatt percben kell vért venni

33 A szénhidrát-anyagcsere állapota Glukóz koncentráció-mmol/l vénás plasmából Normális glukóztolerancia Éhomi vércukorszint perc < 7.8 Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Csökkent glukóztolerancia (IGT) Éhomi vércukorszint között 120. perc < 7.8 Éhomi vércukorszint perc között Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint perc 11.1

34 Kezelési célértékek A 2-es típusú diabetes mellitus progresszív betegség az étkezés utáni glykaemias kontroll fokozatos elvesztésével kezdődik, azt követi az éhomi hyperglykaemia, majd az éjszaka folyamán folyamatosan fennálló hyperglykaemia A cukorbetegség hosszú távú prognózisát a micro és macroangiopathiás károsodások határozzák meg.

35 Glükóztriád 1. Glikozilált haemoglobin - HbA1c 2. Éhomivércukor érték 3. Postprandialis vércukor érték

36 A HbA1c az éhomi és postprandialis vércukorértékekből adódik A betegség kezdetén a HbA1c alakításában inkább a postprandialis vércukorértékek járulnak hozzá, majd ahogy a glykaemiás kontroll romlik, úgy kapcsolódik ebbe a folyamatba az éhomi vércukorérték. A rövid ideig tartó glükózszint-kiugrásoknak igen fontos klinikai jelentőségük van, az étkezések utáni vércukor kilengések rendszerint nagyobbak és hosszabb ideig tartanak 2-es típusú diabéteszes betegeknél ez független kockázati tényező lehet a microvascularis és macrovascularis szövődmények szempontjából azok elsimítása, csökkentése a glykaemias kontroll javulásához a szövődmények csökkenéséhez vezet.

37 A diabetes kezelésének céljai HbA1c Éhomi plazma glukóz 6.5% (7.5%) mmol/mol 6.0 mmol/l Étkezés utáni glukóz < 7.5 mmol/l Vérnyomás <130/80 LDL HDL TG <2,6 mmol/l >1,2mmol/l <2,3 mmol/l

38 HbA1c < 7.0% (53 mmol/mol) Éhomi vércukorérték: 6.0 mmol/l (5.5 mmol/l kapilláris) Postprandiális vércukorérték: < 7.5 mmol/l A nagy tanulmányok ADVANCE, ACCORD, UKPDS 10 éves utánkövetés csak a korán alkalmazott normoglykaemiára törekvő kezelés lehet eredményes a keringési eredetű halálozás csökkentésében, a késői, bármely szoros glykaemias kontroll nem előzi meg a károsodást, sőt fokozhatja azt. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M et al. Lancet 2010 Feb 6;375:481-9.

39 Kimutatható, hogy 50 év feletti cukorbetegeknél a keringési kockázat 7.5%-os HbA1c értéknél volt legjobb, alatta és felette is egyaránt J görbeszerűen emelkedett.

40 A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai: 1. Hatásos és tartós glikaemias kontroll 2. Kiváltó okot célzó kezelés 3. Komplex kardiovaszkuláris rizikó csökkentés

41 A Diabetes Mellitus kezelése A diabetes kezelésének 3 alappillére van: 1. Étrend 2. Fizikai aktivitás 3. Gyógyszeres kezelés

42 Az étrend főbb szempontjai Energiatartalom: Normális testsúlyú cukorbetegnek naponta annyi energiához kell juttani a szervezetét, amennyit a nem, az életkor, a testmagasság, a napi tevékenységének megfelelően igényel. Általában kcal közötti a napi energia igény. Az étrend összetétele Jelenleg zsírban és fehérjében szegény, szénhidrátokban gazdag étrend ajánlott % komplex, magas rosttartalmú szénhidrát 15-20% ( g/ttkg) fehérje 30% zsír főleg többszörösen és egyszeresen telített zsírsavak Az étkezések gyakorisága Általában a választott antidiabeticus kezeléstől függően öt-hatszori étkezés javasolt, de napi háromszori étkezés is elég lehet

43

44 Fizikai aktivitás A fizikai aktivitás mértékét a teherbíró képességhez, edzettségi állapothoz egyénre szabottan kell meghatározni A mozgásprogram megkezdése előtt tanácsos teljes körű kivizsgálás cardiopulmonalis terhelhetőség, diabetes specifikus szempontok alapján Fokozatosan bevezetett kezdetben heti 3 alkalom percen, mely 5-7 alkalomra növelhető percen át Főleg dinamikus, csak kevésbé statikus izommunka Általánosságban /min közötti pulzusszám elérése javasolt.

45

46 2-es típusú DM gyógyszeres kezelése Biguanidok-dymethilbiguanid - metformin Inzulin szekretagóg szerek - sulfanylureák - prandialis glukózregulátorok Tiazolidindionok PPAR-γ-agonisták α-glukozidáz-gátlók Na dependens glükóz kotranszporter 2 szelektiv gátlószer Incretinek Inzulin kezelés

47 ADA and EASD algorithm for the management of type 2 diabetes Reinforce lifestyle interventions at every visit and check HbA 1C every 3 months until HbA 1C is <7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if HbA 1C is 7%. Tier 1: Well validated core therapies At diagnosis: Lifestyle + metformin Lifestyle and metformin + basal insulin Lifestyle and metformin + sulphonylurea a Lifestyle and metformin + intensive insulin Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: Less well validated studies Lifestyle and metformin + pioglitazone No hypoglycaemia Oedema/CHF Bone loss Lifestyle and metformin + pioglitazone + sulphonylurea a Lifestyle and metformin + GLP-1 agonist b No hypoglycaemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle and metformin + basal insulin a Sulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. b Insufficient clinical use to be confident regarding safety. Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

48 Biguanidok A népi gyógyászatban a cukorbaj kezelésére régóta alkalmazott orvosi kecskerutában (galega officinalis) fellelhető galegin guanidinszerű hatásának köszönhető.

49 Biguanidok A guanidin származékok vércukorcsökkentő hatásának igazolása állatkísérletekben, 1918-ban Watanebe és mtsai munkásságához fűződik. Az első, nem toxikus guanidinszármazék a decamethylene-biguanid, az első, szélesebb körben alkalmazott guanidinszármazék a phenylaethylbiguanid a phenformin volt. Az első cukorbetegekben végzett tanulmány a phenforminnal a University Group Diabetes Program amelynek eredménye alapján, a tejsav-acidosios szövődmények megszaporodása és a szív- és érrendszeri halálozás növekedése miatt, a készítmény alkalmazását azonnal megszüntették. Hasonló szövődményeket figyeltek meg a másik ismert biguanid származék, a dibuthylbiguaniddal kapcsolatban is A dimethylbiguanid metformin előállítása az 50-es évekre vezethető vissza. Először 1979-ben Franciaországban hozták forgalomba, majd 1994-ben az Amerikai Diabetes Szövetség állásfoglalásának közzétételét követően az FDA is jóváhagyta a 2- es típusú diabetes mellitusban

50 Biguanidok-metformin Elsőként választható szer a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében jelentősen elhízott, hyperinzulinemiás betegek esetében A metformin származékok fő hatása a hepatikus glukózprodukció (glukoneogenezis-glikogenolizis) gátlása. MAP-kináz - csökken a leptin szintézis Fokozódik a GLUT-4 aktivitás Fokozza post-receptorialis inzulin jelátvitel korai lépést a foszfatidil-inozitol-3 -kináz anyagcsereutat Csökkenti a CH felszívódást minimálisan

51 Metformin Antioxidáns hatás-szuperoxid dizmutáz Endothel dysfunctio javul: - PAI-1 csökken - Adhéziós molekulák szintje csökken A metformin a diabetes mellitus prevenciojára is alkalmas Diabetes Prevention Programme (DPP)

52 Metformin Mellékhatás: hasmenés (?) Kontraindikációk: Beszűkült vesefunkciók, súlyos májbetegség, respiratorikus ill. cardialis elégtelenség. Tervezett kontrasztanyagos vizsgálat előtt órával a vesekárosodás veszélye miatt az adását szüneteltetni kell!

53 Sulfanylureák 2-es típusú DM-ban a prandialis inzulinszekréció első fázisa már korán károsodik. Klasszikus, világszerte a legelterjedtebb. Felfedezésük a véletlen műve bacteriostaticus hatású sulfonamid származékok kutatása közben fedezték fel hypoglykaemizáló hatását. A sejtmembrán specifikus ATP-dependens K- csatornáihoz kötődnek zárják azokat

54 Sulfanylurea receptor Heteroktamer struktúra: 4 külső SUR és 4 belső, a kálium áramlást szabályozó (Kir) alegységgel β-sejt SUR1/Kir6.2 Szívizomsejt SUR2A/Kir6.2 Érfali símaizomsejt SUR2B/Kir6.2

55 Sulfanylurea receptor SUR1 két sulfanyl és benzamido csoport kötőhely SUR2A, SUR2B benzamido csoport kötőhely A benzamido csoportot nem tartalmazó vegyületek pankreász szelektívek! Pankreászban alaphelyzetben a csatornák nyitottak záródásuk hatására inzulinelválasztás következik be. Szívizomzat- megfelelő kontraktilitás, az erek esetében az értónus biztosítása a feladatuk. Ischemia hatására a csatorna kinyílik ischemias prekondicionálás! A SUR alegység mellett a SU vegyületek a Kir alegységhez is kötődnek.

56 Sulfanylureák glibenclamid SUR1, SUR2 hatás, az ischemias prekondicionálást gátolja, helyre állítja a megrövidült akcióspotenciált glimepirid bár nem pankreász szelektív, nem befolyásolja az ischemias prekondicionálást gliclazid pankreász szelektív, aminoazobiciklo-oktan oldallánc: - antioxidáns hatás: lipidperoxid, superoxid-dizmutáz aktivitás megtartott - kedvező haemorheologiai hatás gliquidon 95% májon 5% a vesén keresztül ürül ki

57 Mellékhatások Elsősorban a hypoglykaemia veszélye az újabb készítmények metabolitjainak nincs hypoglykaemizáló hatása Testsúlygyarapodás- általában 2-3 kg

58 Prandialis glukózregulátorok - benzoesav származék repaglinid fenilalanin származék - nateglinid A β-sejtmembrán specifikus ATPdependens K- csatornáihoz kötődnek de a receptor más alegységéhez, mint a sulfanylureák. A kötődés mindössze 2-3 óra. meglitinidek

59 -glukozidáz-gátlók acarbose, miglitol, vogbilose kompetive gátolja a vékonybélben lévő -glukozidáz enzimet, ezáltal gátolva az oligosacharidok bomlását GLP-1 szintet emeli - sejtekre trophikus hatású elhízott diabeteses betegeknél választható, ahol elsősorban a postprandialis vércukorszint emelkedés észlelhető éhgyomri érték 7, postprandiális emelkedés > 2 mmol/l

60 -glukozidáz-gátlók Mellékhatások: puffadás, hasi görcsök, hasmenés kontraindikált gyulladásos bélbetegségben, passzázs zavar esetén ill. kifejezett renális elégtelenség esetén A diabetes mellitus prevenciójára is alkalmas STOP-NIDDM (csökkent a hypertonia és a kardiovaszkuláris események kockázata is)

61 Incretinek A per os elfogyasztott glukóz nagyobb inzulin elválasztást okoz, mint a hasonló mennyiségű intravénásan beadott ez az incretin hatásnak köszönhető. GLP-1 és GIP Hatásuk megtartott inzulin elválasztáshoz kötött a két hormon hatás additiv a komplex CH-ok a GLP-1 termelődését serkentik A prandialis inzulinszekrécio fokozódik és a glukagon szekréció csökken Önálló receptoron hatnak Lebontás: szerin-peptidáz típusú enzim a DPP IV végzi

62 Glukagon-like peptide-1(glp-1) Terápiás alkalmazási lehetőségek: 1. GLP-1 analóg liraglutid 2. GLP-1 agonista exenatid (Byetta) 3. DPP-IV gátlószerek gliptinek: - sitagliptin, oralisan alkalmazható, napi mg adagolásban - vildagliptin, napi 100 mg - saxagliptin, napi mg

63 A vese mint új célszerv A glomerulus és a Bowman-tok szűrőfelület: amely szabadon átjárható víz és vízben oldott kismolekulájú anyagok (krisztalloidok) és limitáltan átjárható kolloidális méretű részecskék (fehérjék) számára A veséken percenként 670 ml vérplazma áramlik át, ebből percenként 125 ml ultrafiltratum képződik naponta 180 l A szabadon peremálódó anyagok esetében, mint pl a glükóz, az adott anyag koncentracioja a vérplazmában és az ultrafiltratumban megegyezik

64 Glükóz reabszorpció 5.5 mmol/l-es vércukorértéknél mg/min a glükóz glomeruláris filtrációja 11.1 mmol/l-es vércukorértéknél 250 mg/min a glükóz glomeruláris filtrációja ez a glükóz veseküszöbe eddig a filtrált és a reabszorbált glükóz mennyisége egyensúlyban van A vese glükóztranszport maximuma 375 mg/min - az összes nephron elérte a glükóz-reabszorpciós kapacitásának maximumát A vese az endogén inzulin lebontásának 30-35%-áért, az exogén inzulin eliminálásának 60%-áért

65 A vese mint új célszerv A víz és a filtrált anyagok nagy részének visszaszívása a tubulusok feladata - glükóz aktívan reabszorbeálódik A transzporter olyan nagy affinitással rendelkezik, hogy praktikusan a teljes kifiltrálódott mennyiség (napi 180 gr ) reabszorbeálódhat - A reabszorpcióban Na dependens glukóz kotranszporter (SGLT) vesz részt

66 Nem szelektív SGLT gátló Phlorizin több mint 40 éve ismert renalis diabetest okoz súlyos gastrointetinalis mellékhatásokkal

67 Na dependens glukóz kotranszporter SGLT család SGLT-1 vékonybél, vesetubulus, trachea, szív Na +, glükóz és galaktóz transzport SGLT-2 vesetubulus Na +, glükóz transzport SGLT-3 SGLT-4 vékonybél, uterus, tüdő, pajzsmirigy, herék vékonybél, vese, máj, gyomor, tüdő Na + transzport SGLT-5 vese nem ismert glükóz és mannóz transzport SGLT-6 vese, gerinvelő, agy, vékonybél glükóz és minnoinozitol transzport

68 Na + -ionnal kapcsolt glukóz felszívás SGLT-2 90% nagy kapacitású- kis affinitású a proximális tubulusok S1 szegmentumában SGLT-2 SGLT-1 SGLT-1 10% kis kapacitású, nagy affinitású a proximális tubulus S3 szegmentumában

69 Szelektív SGLT2 gátlók A gliflozinok az orális antidiabetikumok egy új, ígéretes csoportját képezik Hatásuk független az inzulin elválasztástól, így a gliflozinok β- sejt-protektív hatásúak a cukorbetegség bármely stádiumában alkalmazhatók, mert nincs szükség a hatásukhoz működőképes β-sejt állományra

70 Szelektív SGLT2 gátlók dapagliflozin first in class canagliflozin empagliflozin iprogliflozin tologliflozin

71 Dapagliflozin Na dependens glükóz kotranszporter 2 szelektiv gátlószere gátolja reabszorbciót- növeli a vizelettel ürülő glükóz mennyiségét Drug News & Perspectives Molecule of the Month Dapagliflozin 2007 december

72 52 hetes kettős vak, muticentrikus, aktív kontrollált, randomizált non inferiority Glipiziddel hasonlították össze metformin monoterápia elégtelenségét követően Kiindulási HbA 1 c: 7.7% 406 beteg 2.5 mg dapagliflozin 408 beteg 5 mg glipizid 21 nap után ha az éhomi érték 6.1 mmol/l dózis váltás: 5 mg dapagliflozin 10 mg glipizid harmadik lépcső : 10 mg dagaliflozin 20 mg glipizid 34 héten át fix dózis kivéve, ha hypoglycaemia volt akkor visszalépett egy lépcsőt Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ Diabetes Care ;

73 HbA 1 c szint csökkenés mk csoportban -0.52% volt Testtömeg: a glipizid csoportban 1.44 kgmal nőtt a dapagliflizin csoportban 3.22 kg-mal csökkent Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ Diabetes Care ;

74 hypoglycaemia glipizid csoportban 40.8% - dapagliflozin csoportban 3.5% Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ Diabetes Care ;

75 Randomizált, paralell csoportos placebo kontrollált tanulmány Metformin monoterápia elégtelensége 10 mg dapagliflozin versus placebo 182 T2DM 91.5 kg BMI: hét testtömeg 2.08 kg-mal csökkent derékkörfogat 1.52 cm-rel csökkent Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J és mtsai J Clin Endocrinol 2012 Mar;97(3):

76 Dapagliflozin Biztonságosság Osmoticus diuresist okoz polyuria, nycturia ml extra folyadék veszteség Genitalis infekciók férfiakban balanitis, nők esetében elsősorban a postmenopausában lévők a veszélyeztettebbek Húgyúti infectiok is gyakoribbak

77 Dapagliflozin A dapagliflozin a HbA 1 c szintet dózisfüggően csökkenti napi mg % kal csökkenteti GFR: ml/min között % ml/min között % 60 ml/min %

78 Dapagliflozin A dapagliflozin hatásossága függ a veseműködéstől a dapagliflozin nem javasolt közepesen vagy súlyosan beszűkült veseműködés esetén A dapagliflozin kg-mal csökkentette a testtömeget Enyhén a systoles vérnyomást is csökkentette 2-5 Hgmm-rel

79

80

81 Inzulinkezelés

82 Sir Frederick Grant Banting ( ), Charles Herbert Best ( ) Laboratory Notes : kézirat, 1921 augusztus 7

83

84 Az inzulinkezelés céljai A klinikai tünetek megszüntetése. A közérzet javítása. A (közel) normoglykaemia lehető legteljesebb biztosítása: Étkezés előtti vércukor: 4-6 mmol/l A postprandialis vércukorszintek élettani keretek közé szorítása: 6-7,5 mmol/l A késői szövődmények kivédése, megelőzése.

85 Egészséges egyén inzulin és vércukor profilja Inzulin (µe/ml) Bazális inzulin 30 Vércukor (mg%) de. du. Bazális vércukor óra

86 Az inzulin útja a szervezetben Egészséges szervezetben: pancreas v. pancreatico-duodenalis hepar (60 % visszamarad a májban). Inzulinnal kezelt cukorbetegeknél: subcutis vena cava jobb szívfél tüdő bal szívfél nagyvérkör periféria a. hepaticán keresztül a máj: Elégtelen a máj inzulinizációja. Állandó perifériás hyperinsulinaemia szükséges a máj relatív inzulin ellátottságának biztosítására (microvascularis szövődmények) Inzulin kezelésnél az inzulin nem akkor, nem ott és nem a megfelelő arányban van jelen

87 Alapinzulin szükséglet a nap folyamán

88 A pancreas ß-sejt elégtelenségének szerepe a 2-es típusú cukorbetegség inzulinkezelést igénylő szakaszában A 2-es típusú DM kórtani tényezője az inzulin rezisztencia és az inzulinhiány A betegek egy része inzulinra szorul az inzulin szekréció előrehaladott elégtelensége miatt (insulinopenia) Az insulinopenia oka: (a) ß-cell dysfunctio és (b) csökkkent ß-sejttömeg Az inzulinkezelésre szoruló betegek többsége egyaránt igényel prandiális és bazális inzulinpótlást

89 ß-cell volume (%) A ß-sejttömeg szignifikáns csökkenése IGT stádiumában valamint 2-es típusú cukorbetegségben Nem diabeteses 3 IGT 2.5 T2 DM 2 40% reduction p< % reduction p< % reduction p< Kövér Nem kövér N=124 autopszia Data derived from Butler AE et al. Diabetes 2003;52(1):

90 Insulin secretion/insulin resistance index (DI / DG / IR 0-30 min [ml/min kg FFM ]) A korai (0-30 perc) inzulinelválasztás károsodása: az inzulin szekréció/inzulinrezisztencia index és a 2 órás vércukoszint összefüggésében (OGTT; San Antonio Metabolism Study) < > Az akut inzulin szekréció progresszív csökkenése mutatható ki már a glukóz tolerancia határértékű károsodásakor, ha az erdményeket a 2 órás vércukorszint alapján stratifikálták Obese Non-obese 10 N=388 with NGT*, IGT*, or type 2 DM 0 NGT IGT T2D 2-hr PG (mmol/l) Data derived from Gastaldelli A et al. Diabetologia 2004;47: *NGT=Normal Glucose Tolerance; *IGT=Impaired Glucose Tolerance

91 A postprandialis hyperglykaemia (PPHG) jelentősége 2-es típusú diabetesben PPHG a legkorábban detektálható glykaemiás eltérés. PPHG szignifikánsan korrelál a HbA 1c -vel. PPHG összefüggést mutat a microvascularis és macrovascularis szövődmények kialakulásával. Diétával és/vagy orális antidiabetikummal kezelt betegek 2/3-ában PPHG igazolható (vércukor érték 8,9 mmol/l; vércukor kitérés 2,2 mmol/l ) jó glykaemiás kontroll ellenére (HbA 1c 7,0%). * * Bonora E et al. Diabetes Care 2001; 24:

92 A 2-es típusú cukorbetegek elvárásai az inzulinkezelés elkezdésekor A szövődmények kivédése/lassítása optimális anyagcsere kontroll mellett Prevent or slow complications through optimal metabolic control Egyszerűen alkalmazható Simple-to-implement treatment regimen kezelési séma Easy dosing Könnyű adagolás 13 As few injections as possible A lehető legkevesebb Practical dietary and self-monitoring plan Avoid injekció hypoglycemia Praktikus diétás és önellenőrzési terv Hypoglykaemia elkerülése VC (mmol/l) Tipikus betegjellemzők az orális antidiab. kezelés elégtelenségekor * Terápia: Glibenclamid + Metformin HbA 1c (%) , Életkor: Orális kezelés: év Betegségtartam: év A 2-es típusú diabetes késői szakaszában súlyos postprandialis hyperglykaemia 7 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 2:00 4:00 6:00 Data derived from Milicevic Z et al. Diabetologia 2002;45 (Suppl 2):A hr day (time) *6 európai ország 135 betegének adatai alapján

93

94 Intenzív inzulinkezelés Az intenzív inzulinkezelés olyan több komponensű kezelési rendszer, amelynek célja, az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször adott inzulin segítségével. Leginkább a bázis-bolus elven alapuló, legkevesebb napi 4-szeri inzulin adását jelenti, de ide tartozik, a terjedőben lévő, de egyelőre csak korlátozott számú pumpakezelés is Mindkét kezelési mód feltételezi a betegképzést, a szoros orvos-beteg kapcsolatot és az önellenőrzés lehetőségét is.

95 A bázis-bólus koncepció (reguláris inzulin + NPH)

96 INZULIN KEZELÉS Egészséges emberben étkezést követően az endogén inzulinszekréció szinte azonnal elindul perc múlva a maximumon van 2 óra múlva az inzulin szekréció visszaáll az alaphelyzetre

97 ANALÓG INZULIN KEZELÉS Az analóg inzulinok elterjedése jelentősen szélesítette az inzulinkezelés lehetőségeit, mivel a készítmények nemcsak a rendelkezésre álló terápiás eszköztár bővülését, hanem új kezelési elgondolások és rendszerek bevezetését is eredményezte A humán illetve analóg inzulinokkal felépített kezelési rendszereket illetően a glykaemias kontrollban nincs különbség

98

99 Analóg prandiális Humán gyorshatású-prandialis inzulin Élettanihoz közelebb álló hatásprofil gyorsabb hatáskezdet és maximum, rövidebb hatástartam Hatékonyabb postprandialis vércukorkontroll Alacsonyabb hypoglycaemia kockázat Köztes étkezések elhagyhatók Flexibilisebb életvezetés (étkezési időpontok és mennyiségek szabadabb választása, gyors korrekció lehetősége)

100 Analóg bázis Humán NPH inzulin - Az élettani bázisinzulin elválasztáshoz közelebb álló hatásprofil - A hajnali jelenség hatékonyabb ellensúlyozása - A napszakos preprandialis vércukorszint hatékonyabb csökkentése - Alacsonyabb éjszakai hypoglycaemia gyakoriság

101 Bázis-analógok Ha az inzulinok szerkezetét úgy módosítjuk hogy a hexamerképződés fokozódik, akkor a subcutan zsírszövetből csak lassan és fokozatosan szabadul fel a monomer hatásos inzulin Elnyújtott viszonylag egyenletes inzulin szint Alacsonyabb izoelektromos pont miatt a molekula savi ph értéken oldódik jól, így az emberi szervezetben ph 7.4 körüli enyhén bázikus ph-n hexamerré precipitálódik

102 A detemir inzulin szerkezete Detemir B-lánc 30-as poziciójú aminosavat a treonint eltávolították 29-es lizinhez glutaminon át 14 szénatomos zsírsavláncot mirisztinsavat - kötöttek Dihexamereket képez a keringésbe lassan kerül, a mirisztinsavlánc miatt albuminhoz is kötődik az albuminról való disszociáció sebességét az inzulin receptorok telítettsége is szabályozza

103 LysB29 (Nɛ-hexadecndioyl-y-Glu) des B30 degludek A B-lánc 30-as poziciójú aminósavat a treonint eltávolították A 29-es lizinhez glutaminon át 16 szénatomos zsírsavláncot palmitinsavat- kötöttek

104 LysB29 (Nɛ-hexadecndioyl-y-Glu) des B30 degludek Az oldószerben fenol és Zn + van stabilizálja a di-hexamer formát Injekciózás után a fenol gyorsan leválik ezért multi-hexamer formáció alakul ki. A subcutisban lévő solubilis multi-hexamereket a centralis Zn + tartanak egyben A Zn + sokkal lassabban diffundál, így a monomer formák lassan alakulnak ki

105 LysB29 (Nɛ-hexadecndioyl-y-Glu) des B30 degludek A degludek is kötődik az albuminhoz, ahonnan az inzulin a receptorok telítettségétől függően válik is le és kötődik a receptorokhoz A felezési idő > 25óra, a hatástartam bő 42 óra Lehetséges a napi injekciózás időpontjának akár többórás csúsztatást is anélkül hogy a hatás a következő injekcióig elfogyna Elnyújtott, egyenletes vérszint - jól kiszámítható vércukorcsökkentő hatása - szignifikánsan kevesebb hypoglykémia mind 1-es, mind 2-es típusú cukorbetegekben

106 Heise T, Hermanski L, Nosek L Diab Obes Metab 14; , 2012 Degludek vs glargin hatásprofilját összehasonlítva randomizált, kettősvak vizsgálat 54 T1DM Inzulinigény < 1.2 NE/tskg 0.4 NE/tskg degludek 0.4 NE/tskg glargin 6., 9., 12. nap euglycaemias clamp a gyorshatású inzulinanalóg szünetel A vércukorszintet glükóz infúzóval 5.0 mmol/l szinten stabilizálták A hatékonyságot annak változását a 24 órás infúzóban bevitt glükóz mennyiségével annak időbeli eloszlásával mérték

107 A degludek hatásprofilja szignifikánsan egyenletesebb volt az egymást követő napokon day-to-day variábilitás a nap 24 órájában a degludek hatékonyságának variabilitása egyenletes, a glargin hatáserőssége a beadást követően 6-8 órával növekedni kezdett, a csúcsértéket órára érte el Az egyéni variabilitás 4x kisebb a degludek, mint a glargin kezelés mellett.

108 Heise T, Nosek L, Bottcher SG Diabetes Obes Metab 14; , 2012 T2DM 26 órás hatásprofil clamp technikával 3 csoport 0.4 NE/tskg 0.6 NE/tskg 0.8 NE tskg Mind a három csoportban a glükóz felhasználás egyenletesnek bizonyult a vércukorszinteket gyakorlatilag vízszintes vonal jellemezte

109 Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators 3 x aspart+glargin vs 3 x aspart+degludek Nyílt, non-inferiority 6 ország 79 centrumában 629 beteg 157 glargin 472 degludek HbA 1 c csökkenés 12 hónap után: glargin 0.4% degludek 0.5%

110 Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial Összes hypoglakaemia gyakorisága a két csoportban egyforma volt Éjszakai hypoglykaemia a degludek mellett 25%-kal kevesebb

111 (DUAL-II) Trial InvestigatorsContribution of Liraglutide in the Fixed-Ratio Combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira) DUAL II (400 randomizált résztvevő) a 26 hetes, randomizált, kettős-vak vizsgálat IDegLira vs degludec. T2DM betegek Basalis inzulin és 1-2 per os antidiabeticum kombinációjával nem kielégítő CH egyensúlyban lévő betegek

112

113 Glykaemiás célértékek A legtöbb betegszámára HbA1c 7.0% (53 mmol/mol) ez mmol/l-es átlagos vércukorértékeket jelent éhgyomor-étkezés előtti - <7.2 mmol/l-es, étkezés után < 10 mmol/les értékekkel DE Fiatal életkor, rövid betegségtartam, szövődménymentes állapot %-os (42-48 mmol/mol) HbA1c-es érték is megfontolható lehet hypoglykaemia nélküli kezeléssel DE Idősebb életkor, szövődmények ismerte, hypoglykaemiak előfordulása- estében a HbA1c célértéke 7.5%-8.0% (58-64 mmol/mol) is lehet Fontos a személyre szabott kezelési célok megállapítása

114 Gyorshatású inzulinanalógok Lispro-inzulin, aspart-inzulin, glulisin Farmakodinámiai jellegzetességük egymáshoz igen közel esik. A postprandialis vércukor-emelkedést jelentősen mérséklik- a hypoglykaemiás epizódok száma csökkenhet Kis étkezések elhagyhatók Az inzulin dózis könnyebben adaptálható a tervezett étkezés szénhidrát tartalmához. Az étkezés megkezdésével nem kell kivárni A regularis inzulinokkal szembeni előnyeik: gyors felszívódás és gyors hatáskezdet, az inzulinhatás csúcsa egybeesik a szénhidrát felszívódás csúcsával, hatása jobban megfelel az étkezést követő fiziológiás inzulinválasznak, csökken a postprandialis vércukorérték, csökken a hypoglycaemia kockázata, szükségtelenné teszi a köztes, kisétkezéseket

115 Hosszú hatású inzulinanalógok Glargin A glargin molekulaszerkezete több helyen eltér a humán inzulintól: az A- lánc 21. helyén aszparagin helyett glicin szerepel, illetve a B-lánc terminális karboxilcsoportjához két további arginin kapcsolódik. Alacsony ph-oldható állapot - Neutrális ph(subcutis)-a készítmény kicsapódik és a keletkező microprecipitatumokból az inzulin csak lassan szívódik fel A glargin hatástartama eléri a 24 órát. A hatástani görbe jellemzői alapján a glargin megközelítve az élettani bázisinzulin elválasztást csúcs nélküli, lapos inzulinszintet biztosít a keringésben A glargint a nap bármelyik szakában lehet alkalmazni, de az egymást követő napokon mindig ugyanabban az időpontban adja magának a glargint.

116 Hosszú hatású inzulinanalógok Detemir Semleges vegyhatású, oldékony, a B lánc 30. poziciójából eltávolították a treonint és a 29. helyen lévő lizinhez egy 14 szénatomú zsírsavláncot kötöttek ennek következtében önasszociációra hajlamos A subcutisban dimer és hexamer detemir albuminhoz kötődik-ezzel a felszívódás elhúzódóvá válik A keringésen belül is albuminhoz kötődik-keringésben kevés szabad detemir Hatáskezdete 1-2 óránál van, óra a hatástartama, de a dózis növelésével megközelítheti a 24 órát is. Az NPH inzulinokkal szembeni előnyeik: lassú és egyenletes felszívódás, elhúzódó hatás, hatásuk a bazalis inzulin elválasztásnak jobban megfelel, csökken az éjszakai hypoglycaemia veszélye, hatása jól előrelátható, nem nő a testsúly

117 A bázis-bólus koncepció (glargin/detemir + lispro/aspart/glulisine) reggeli ebéd vacsora bedtime 1.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

118 Premix inzulinok (bifázisos humán inzulinok, bifázisos inzulinanalógok) 1.bifázisos humán inzulin: gyorshatású reguláris humán inzulint és NPH-inzulint tartalmaznak- a leggyakrabban a 30/70 keverési arányban 2.bifázisos inzulinanalógok gyorshatású inzulinanalógot és protaminizált inzulinanalógot tartalmaznak. Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspartinzulin keverékét tartalmazza Bifázisos lispro-inzulin kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 Markánsabb postprandialis inzulinszint emelkedést okoznak és ezzel jelentősebb vércukorszint csökkenést érnek el az 50/50%-os arányú keverékkel a szénhidrátban dúsabb étkezéseket követő vércukor emelkedés jobban kivédhető A bifázisos humáninzulinokkal szembeni előnyeik: gyors hatáskezdet, az inzulinadás és az étkezés megkezdése közötti idő rövidül, jelentősebben csökken a postprandialis vércukorérték

119 Javaslat az inzulinkezelés megtervezésére Osszuk két részre a napi teljes inzulin szükségletet Bázisinzulin Prandiális inzulin 70-80%-ával indítsuk a bázis terápiát A szénhidrát bevitel alapján osszuk szét a prandiális inzulint Titráljuk a bázist az utolsó 2-3 nap éhomi vc. értékei alapján az 5,6 mmol/l-es célértékig Csökkentsük a prandiális inzulin mennyiségét, ha szükséges Jackson A. et al. Insulin glargine improves hemoglobin A1C in children and adolescents with poorly controlled type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2003;4:64-69

120 Az inzulinkezelés javallatai 2-es típusú diabetesben Éhomi vércukorszint ismételten > 7,0 mmol/l Étkezés után 1 órás vércukorszint ismételten > 10 mmol/l HbA 1c > 7,5% Átmeneti inzulinadás: lázas állapotban, perioperatív időszakban - ketosissal járó hyperglykaemia (pl. intercurrens betegségnél) Fogamzóképes 2-es típusú diabeteses nő praeconcepcionalis kezelése Gestatios diabetes, ha diétával nem biztosítható a normoglykaemia Oralis antidiabeticumokra jelentkező allergia - ha a kívánt anyagcserehelyzet más orális szerrel nem biztosítható

121 Bedtime inzulin Bazalis inzulinkezelés-az orális készítmények már nem alkalmasak a hepaticus glükóztermelés megfelelő csökkentésére Az inzulinterápia bevezetésének egyik módszere megtartott orális kezelés mellett-lefekvéskor (bedtime) adjuk az elhúzódó hatású inzulint A bedtime inzulinnal elsősorban a hepaticus glükóztermelést lehet csökkenteni, kevésbé javítja az izmok glükóz felvételét - ezért kicsi a hypoglykaemia veszélye Bázis (bedtime) inzulin+orális antidiabetikum kombinációja javasolt, ha: viszonylag stabilak a nappali vércukorszintek, de emelkedett az éhomi vércukor ha a reggeli és vacsora között kevesebb mint 12 óra telik el ha a szénhidrátbevitel viszonylag egyenletes

122 Hogyan javasolt elkezdeni és folytatni? Általában 10 E-gel lehet kezdeni, de ha előzetesen szulfanylureát is kapott és leállítottuk, akkor magasabb kezdő inzulindózisra lehet szükség az inzulint addig emeljük 3 naponta 2-3 E-gel, míg az éhomi vércukor a kívánatos tartományig ( mmol/l) nem csökken.

123 Konzervatív inzulinkezelés 2-es típusú cukorbetegségben A betegek szűk körében, az orális antidiabetikus kezelés, vagy a bedtime inzulinkezelés nem megfelelő hatékonysága esetében alkalmazandó kezelési forma Olyan esetekben szokásos elkezdeni, amikor az étkezés utáni vércukorértékek jelentősen emelkedettek és a beteg csak két inzulininjekció adására beszélhető rá (idős, az inzulin adagolás és a vércukormérés technikáját elsajátítani képtelen) Általában a napi összinzulin mennyiségének kétharmadát reggeli előtt, egyharmadát vacsora előtt adagoljuk.

124 Leggyakrabban használt premix bifázisos humán inzulin forma a 30% gyors és 70% közepes hatású inzulin keveréke Ez a forma elsősorban azoknak ajánlható, akik ragaszkodnak a délelőtti és délutáni kisétkezésekhez, hogy az ilyen módon adagolt exogén inzulin minden étkezésüket lefedje Javasolt a metformin fenntartása Az előkevert humán inzulin készítmények korlátai: -humán reguláris inzulin csúcshatásához szükséges hosszú idő (1-5 óra) és a hosszú hatástartam (6-10 óra) - nem igazán jó prandiális szer A premix humán inzulint alkalmazó betegeknek az injekciót legalább 30 perccel az étkezés elnőtt be kell adniuk, viszont a lassú clearence miatt nagyobb az étkezés utáni hypoglycaemia kockázata.

125 Az újabb kiszerelési formák: Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspartinzulin keverékét tartalmazza Bifázisos lispro-inzulin kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 Előnyösebbek lehetnek, mert csökken az exogén hyperinzulinaemia, nem szükséges a főétkezések között enni, így kisebb a beteg súlynövekedésének a veszélye Nem kell az inzulin beadása és az étkezés között várni Az eddigi vizsgálatok azt igazolták, hogy bár az anyagcserét hasonló módon javítják, mint a humán inzulint tartalmazó keverékek, a hypoglykaemiák gyakorisága az analóg keverékeket használók körében kisebb A kezdő dózis általában E/tskg/nap.

126 Folyamatos Szubkután Inzulin Infúzió (CSII)

127 Összefoglalás Az inzulin az 1-es típusú cukorbetegeknél életmentő, a 2-es típusúaknál életminőséget javító szereppel bír. A 2-es típusú cukorbetegeknél ne féljünk az inzulinhoz nyúlni, időben kezdjük el az inzulin alkalmazását. Mindig egyénre szabott inzulinkezelést válasszunk (aktív élet: inzulin analógok, idős kor: bedtime inzulin).

128 Minden... 4-ik alsó végtag-amputált 5-ik akut miokardiális infarktussal 6-ik végstádiumú veseelégtelenséggel 7-ik angina pectoris-szal és stroke-kal 8-ik TIA-val kórházba került beteg 2-es típusú diabéteszben szenved Dr. Nagy J. és mtsai. Betegségteher a 2-es típusú diabetes mellitus szövődményeiben. Első hazai vizsgálat XIII. Dunántúli Diabetes Hétvége 2003

129 OEP adatok Az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázisának elemzése cukorbeteg adatait dolgozták fel- Orális antidiabeticum Ft 5.0% Inzulin Ft 8.9% Egyéb gyógyszer Ft 39.4% Aktív fekvőbeteg-ellátás Ft 26.94% Chr fekvébeteg ellátás Ft 0.4% Házi szakápolás Ft 0.4% Járóbeteg-szakellátás Ft 5.6% Laborvizsgálatok Ft 1.5% CT és MRI Ft 0.8% Művesekezelés Ft 3.5% Vesetranszplantáció Ft 0.1% Gógy. segédeszközök Ft 7.6% Összesen Ft teljes bruttó hazai össztermék 0.65% A cukorbetegség társadalmi terhe és egészségügyi prioritásának indokai Diabetologia Hungarica XIX. Évf. 3.szám

130 Framingham A hosszútávú követéses vizsgálatok közül a legelső az 1948-ban indult Framingham Heart Study, melynek célja a kardiovaszkuláris betegségek közös jellemzőit, illetve háttértényezőit vizsgálja. Az eredeti, 5209 fős vizsgálati csoportot a Massachusetts állam Framingham nevő kisvárosának lakói, év közötti férfiak és nők alkották. Orvosi vizsgálat-kérdőív-labor kétévente. Kapcsolatot keresnek a keringési betegségek előfordulása, az életmódi és egyéb tényezők között.

131 A Framingham study több mint 20 éves betegkövetéssel bizonyította, hogy: - cukorbeteg férfiakon kétszer, cukorbeteg nőkön háromszor gyakoribb a cardiovascularis betegség, mint nem cukorbetegeken. -bár a cukorbetegség önmagában rizikófaktor, de társulása más rizikófaktorokkal a beteg cardiovascularis megbetegedésének kockázatát nagyban emeli. -ha összehasonlítjuk, a cukorbeteg férfiakon kétszer, a cukorbeteg hipertóniás férfiakon négyszer gyakoribbak a cardiovascularis történések, mint a nem cukorbetegeken.

132 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Krónikus szövődmények: - Makrovaszkuláris: kardiovaszkuláris - Mikrovaszkuláris: - nephropathia, retinopathia, neuropathia Akut szövődmények - Hypoglykaemia - Hyperglykaemia

133 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Makrovaszkuláris Framingham vizsgálat szignifikáns összefüggés van a a cukorbetegek morbiditása és mortalitása, valamint a kardiovaszkuláris események kialakulása között. Nő a mind a coronaria-, mind a strokeesemények a perifériás érbetegségek száma 2-4-szer nagyobb eséllyel A cukorbetegek korspecifikus mortalitása szer nagyobb, mint a nem cukorbetegeké

134 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Makrovaszkuláris A fokozott kardiovaszkuláris halálozásnak nem kizárólag az események száma a felelős Gyakoribbak a szövődmények gyakoribb a szívelégteneség, nagyobb az infarcerálódott terület rosszabb az infarctus túlélése

135 A micro- és macroangiopathias szövődmények kilakulása Polyol anyagcsereút glukóz (aldóz-reduktáz)- szorbitol (szorbitol-dehidrogenáz)-fruktóz = ozmotikus hatás-szöveti károsodás Fehérjék nem enzimatikus glikációja fehérjék strukturális és funkcionalis változása- AGE Szabad gyökök, oxidatív stressz Genetikai tényezők (ACE gén polimorfizmusa) Immunologiai folyamatok Egyéb sejtszintű folyamatok hő shock fehérjékchaperonok károsodása, protein-kináz-c (PKC) géncsalád

136 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Mikrovaszkuláris - Retinopathia diabetica 1. Nem proliferativ retinopathia Enyhe: microaneurysmák, pontszerű vérzések, kemény exsudátumok pericyták száma csökken, a a kapillarisok fala meggyengül, permeabilitása fokozódik, endothel sejt proliferáció macula oedema Súlyos: dilatált kapillárisok, telt pangásos vénák, a retina oxigén ellátása romlik

137 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Mikrovaszkuláris - Retinopathia diabetica 2. Proliferativ retinopathia diabetica Látásromlás, vörös foltok, gomolygó homályok. Érújdonképződés a retina bármely területéről, kötöszöveti proliferáció zsugorodás tractios ablatio retinae, a retina leszakadhat. Gyakran a papilla felszínéről indul az üvegtest felé- abba bele is törhet

138 Retinopathia diabetica terápiája Gyógyszeres kezelés: - Ca-dobesilat, pentoxifyllin, thrombocytaaggregatio gátlás hatásossága kérdéses (ticlopidin?) - Növekedési faktorok ellenes antitestek Lézercoagulatio Vitrectomia

139 Retinopathia diabetica szűrése T1DM a diagnózistól számított 5 év múlva, majd évente, graviditásban a terhesség elején, majd 3 havonta T2DM felfedezéskor, majd évente - Nem proliferativ esetben 9 havonta - Nem prolif.-progredialó esetben 6 havonta - Rizikó faktorok esetén 4 havonta - Proliferativ retinopatia, maculaoedema estén 2-3 havonta

140 A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Mikrovaszkuláris - Nephropathia diabetica Egyre nő a végállapotú vesebetegségben szenvedő diabeteses betegek száma- nő a diabetes okozta vesekárosodás miatt dyalisis kezeltek száma. Diffúz glomerulosclerosis, fibrin sapkák, capsularis cseppek, hyalinos arteriosclerosis Nem minden cukorbetegben alakul ki valószínű genetikai okokra vezethető vissza Elsősorban a glomerulusok károsodnak basalis membrán megvastagodik a mesangium kiszélesedik nodularis glomerulosclerosis Kimmelstiel- Wilson-syndroma

141 A diabeteses nephropathia természetes lefolyása - Mogensen I. Stádium: hypertrophia és hyperfiltrátio GFR nő, hystologia: glomeruláris hypertrophia II. Stádium: klinikai tünet nincs, 2-5 évvel a dg után, átmenti microalbuminuria, hystologia: diffuz glomeruláris bazál-membrán megvastagodás glomeruláris mátrix kiszélesedés III. Stádium: kezdődő diabeteses nephropathia: 5-15 évvel a dg után, tartós microalbuminuria, GFR fokozatosan csökken, vérnyomás nő még megállítható!!!

142 A diabeteses nephropathia természetes lefolyása - Mogensen IV. Stádium: klinikai nephropathia, a dg után évvel, nephrosis syndroma, hystologia: glomerulosclerosis, hyalinos arteriolosclerosis, interstitialis fibrosis folyamatos progressio- csak lassítható. V. Stádium: végstádiumú veselégtelenség uraemia

143 A diabeteses nephropathia - laboratóriumi diagnosztika GFR: Cockroft-Gault képlet- {(140-életkor(év)) x testsúly(kg)} / plazma kreatinin (mg/dl) x 72 {(140-életkor(év)) x testsúly(kg)} / (plazma kreatinin (mg/dl) x 72) x 0.85 Albuminuria: mg/nap > microalbuminuria < macrolabuminuria

144 A diabeteses nephropathia terápiája I. 1. A szisztémás és az intraglumeruláris vérnyomásemelkedés kezelése: ACE-inhibitorok (teljes dózis) és/vagy ARB-k Diureticum thiazid max 25 mg hidrochlorotiazid, - indapamid Β-blokkoló carvedilol, nebivolol Kalciumcsatorna blokkolók hoszúhatású dihydropiridinek és a nem dihydropiridin készítmények 2. Diétás fehérje megszorítás korai stádiumban 0.8 g/kg/24 óra, de nem kevesebb mint 0.5 g/kg/24 óra

145 A diabeteses nephropathia terápiája II. 3. Haemodialysis - Peritonealis dialysis 4. Transplantácio Hyperlipidaemia kezelése

146 Neuropathia diabetica A diabeteses perifériás neuropathia a diabetes leggyakoribb késői szövődménye. A kórházi ellátásben részesülő diabeteses betegek 30%-át érinti A típusos diabeteses neuropathia szinte mindig szimmetrikus és kesztyű-illetve harisnyaszerű elrendeződést mutat.

147 Neuropathia diabetica A hyperglycaemia az axon fokozott ingerlékenységéhez és a refrakter periódus lerövidüléséhez vezet. A degenerálódó, csökkent regenerációs képességű idegrostok fájdalomként és paraesthesiaként érzékelt, fals exctitatios imulzusokat generálhatnak.

148 Neuropathia diabetica pathogenesise Metabolikus 1. Polyol út sorbitol és fruktóz feszaporodás 2. Myoinozitol csökken 3. AGE RAGE expresszálódik a monocytákon és endothelsejteken 4. Oxidatív stressz 5. Hyperglycaemia Vascularis endothel dysfunctio 1. ACE gátlók kedvező hatása 2. Hydroximetilglutaril CoA-reduktáz inhibitor kedvező hatása

149 Neuropathia diabetica Somaticus 1. Distális szimmetrikus sensomotoros polyneuropathia (hypaesthesia) 2. Fájdalmas neuropathia 3. Proximális aszimerikus polyneuropathia 4. Fokális neuropathiak Autonom 1. Posturalis hypotonia 2. Perzisztáló tachycardia-fixált szívfrekvencia 3. Fájdalmatlan myocardialis ischemia infarctus 4. Bal kamra funkcionalis károsodás 5. Hirtelen halál 6. A szívfrekvencia cirkadián ritmusának eltérése 7. A tensio cirkadián értékeinek változása 8. Gastrointestinalis traktus motilitás zavarai 9. Urogenitalis rendszer funkcionalis zavarai 10. Sudomotor-funkcio zavara gustatory sweating

150 Neuropathia diabetica diagnosztikája I. 1. Mk. láb megtekintése (száraz bőr, ulceratio, callusok, deformitások 2. Perifériás érzékelés vizsgálat: 128 Hz hangvilla a nagylábujj hegyére helyezve, hideg/meleg elkülönítése, bokareflexek g-os monofilamentum I- III-V metatarsus fejen, hallux distalis részén

151 Neuropathia diabetica diagnosztikája II. AUTONOM NEUROPATHIA 1. Szívfrekvencia felálláskor: (>1.04) < Szívfrekvencia változás mély belégzésben: (> 15) <10 3. Szívfrekvencia változás Valsalva manőverre: (>1.21) < Vérnyomás esés felálláskor: (< 10 Hgmm) > 30 Hgmm 5. Vérnyomásválasz tartós kézszorításra: (>16 Hgmm) < 10 Hgmm

152 Diabeteses láb- komplex szövődmény

153 Akut szövődmények Hypoglyacemia Hyperglycaemia

154 Coma diabeticum Évente 5-12,5/1000 diabeteses beteg Az ismeretlen betegekben 19%-ban comával indul a diabetes Diabeteses ketoacidosis: Kezeletlen 1-es típus (abszolút inzulinhiány), ritkábban 2-es típus (inzulinrezisztencia + kimerült inzulin termelő kapacitás) hyperlycaemia+ hyperosmolaritás+ ketoacidosis Hyperosmolaris, nem ketoacidoticus coma: Főleg 2-es típusú DM hyperlycaemia+hyperosmolaritás Ketoacidosis nincs

155 A diabeteses ketoacidosis háttere Fő lényege az inzulin hiánya, de nem mellékes a glucagon szint és katekolaminok emelkedése sem hyperglycaemia metabolikus acidosis Fő színterek: 1. MÁJ 2. IZOM 3. ZSÍRSZÖVET

156 A diabeteses ketoacidosis háttere Kortizol szint nő fokozódik a fehérje katabolizmus aminósavszint nő glukoneogenesiben felhasználható hyperglycaemia ozmotikus diuresis hypovolaemia, GFR csökken tovább fokozza a hyperglycaemiat Fokozott ketontest képződés okai: inzulin hiány adrenalin emelkedés nő a zsírszöveti hormonszenzitív lipáz aktivitás, a lipolizis FFA emelkedik ketontestek képződnek (β-oh-vajsav, acetecetsav) ezek lebontása is csökken HCO 3 csökkent metabolikus acidósis

157 Tünetek Polyuria Súlyvesztés Gyengeség, adynamia, fáradékonyság Fejfájás Acetonos lehelet Kipirulás (vasodilatatio) Légszomj, Kussmaul-típusú légzés Exsiccosis, másodlagos oligo-anuriával, hypotensioval A dehydráció jelei (nyálkahártyák, izomgörcsök, pseudoperitonitis) Neurológiai góctünetek, csökkent reflexek és izomtónus Tudatzavar: a plasma osmolaritással korrelál

158 Laboratóriumi jelek Vércukor > 13.9 mmol/ ph < 7.3 HCO 3 - < 15 mmol/l Ketonuria ketonaemia Anionrés > mmol/l Na + - (Cl - + HCO 3 - ) = 7-9 Leukocytosis Se Na + csökken, se K + nő

159 Diabeteses ketoacidosis kezelése I. Folyadék pótlás elektroliháztartás rendezés II. Inzulin pótlás III. Acidózis rendezése Folyamatos ellenőrzés: Óránként vércukor mml/l-ig 2 óránként Na, K, Cl, PO 4, BUN, kreatinin, ph

160 Diabeteses ketoacidosis kezelése Folyadék pótlás: - Az első órában 1000 ml 0.9%-os NaCl - Óránként 500 ml - Az első 12 órában 6-8 l mml/l-es vércukorérték alatt Rindex 5 (5%.os glukóz+0.45% NaCl)

161 Inzulinkezelés I. Az inzulin kezelést csak a se K + ismeretében kezdjük el ha az > 3.3 mmol/l ellenkező esetben előbb azt kell rendezni Általánosságban: - Nagyobb, hirtelen eséseket (> 3mmol/l/h) kerülni! - Iv. inzulin (sc. nem szívódik fel) - Önmagában a folyadékbevitel is csökkenti a VC-t (2-3,8 mmol/l/h) - Utána az inzulinnal szembeni érzékenység nő-egyre kevesebb kell mert alacsony inzulindózis (5-10 E/h) is 4-7 mmol/l/h-val csökkentheti a vércukrot

162 Inzulinkezelés II. Normális inzulin igény: 1 E/h Ketoacidózisban: 0,1 E/kg/h a ketoacidózis megszünéséig és 14 mmol/l-es vércukor eléréséig 0.1 E/kg bolusban, majd 1 E/h körüli (0,5-4 E/h) úgy, hogy a maximális vércukorcsökkenés csökkenés 2,7 mmol/l/h legyen

163 Bikarbonát 100 ml NaHCO 3 ha a ph < ml NaHCO 3 ha a ph A rutin bikarbonát jótékony hatása nem igazolódott

164 Elektrolitok K + hypokalaemia veszélye az inzulinkezelés közben A ph 0,1-gyel emelkedése 0,4-1,2 mmol/l-es K + -csökkenést okoz 5 mmol/l alatti K + -érték esetén az inzulinnal és folyadékkal együtt K-t is pótolni kell Óránként K + - kontroll

165 Diabeteses nem ketoacidoticus comahyperglycaemias hyperosmolaris syndroma Idősebb, 2-es típusú diabetesesekben Gyakran infekció váltja ki Relativ inzulinhiány - Ketoacidosis nincs Súlyos hyperglycaemia > 33.3 mmol/ Súlyos dehydratio Súlyos plazma osmolaritás emelkedés Letalitása 20-25%

166 Kezelés Cél a vércukor lassú csökkentése mmol/l/h A plazma osmolaritás folyamatos ellenőrzése, a csökkenés nem haladhatja meg az 5 mosm/kg/h-t Kezdeti volumenkezelés (mint előbb) 0.45% NaCl órán át K + -pótlás

167 Szövődmény Agyodema - az osmolaritás túl gyors csökkenése (hypotoniásoldat, bikarbonát) Hypernatraemia excessiv NaCl bevitel károsodott vesefunkció mellett Hypoglycaemia - Inzulin túladagolás Kp-i idegrendszeri acidosis, agyoedema - Bikarbonát túladagolás Hypokalaemia - Túl gyors inzulinbevitel, nem kielégítő pótlás

168 Szövődmény Foszfátvesztés - Károsodott vesefunkció Hypocalcaemia - Túl sok foszfátbevitel Thrombosis Heparin adásának elmulasztása

169 A mortalitás Életkorfüggő 50 év alatt: 2-5% Efölött nő Gyermekekben: 1% alatt Kísérő betegség függő: Sepsis Pancreatitis Myocardialis infarctus A nem ketoacidoticus coma rosszabb prognózisú 50 év alatt is 20%-os mortalitás efölött 25-30%

170 Teophrastus Bombastus von Hohenheim - Paragranum című művében az orvosi gyógyító tevékenység leírásában négy alappillérről ír: I. a klasszikus értelemben vett filozófia- a bölcsesség szeretete, a látható és a láthatatlan természet egységben történő kutatása. II. az asztrológia: az ókori hagyományokhoz hasonlóan Paracelsus a Naprendszer bolygói és az emberi test szervei, szervrendszerei között összefüggést talált III. az alkímia - Sokan mondták már, hogy az alkímia csupán arany- és ezüstcsinálásra való. Számomra nem ez a cél, hanem megfigyelni minden erényt és erőt a gyógyítás szolgálatában. IV. az orvos jelleme: önzetlensége és erkölcsi tisztasága, ami minden gyógyszernél hatásosabb. Paracelsus