A hepatitis C vírusfertőzés Dr. Makara Mihály Balatonfüred, 2011.
Intravénás kábítószer 1992. előtti transfusio, vér-készítmény (haemophilia) Perinatális átvitel Haemodialysis, szervtranszplantáció Tűszúrás, tetoválás, piercing csere, Intranasalis kokain Családon belüli kontaktus, szexuális átvitel (?)
Intravénás kábítószer A fejlett országokban az átvitel fő módja (fertőzöttek 60%-a)
1992. előtti transzfúzió, vérkészítmény (haemofilia) Magyarországon HCV ellenanyagszűrés: 1992. júniusa óta Álpozitív eredmények lehetnek 1-3 hónapos latencia az ellenanyag megjelenéséig PCR igazolás PCR szűrés
Perinatális átvitel 4-11% HCV pozitív anyáktól (vaginális szülés 11% császármetszés 4%: nem szignifikáns a különbség, HIV pozitív anyáknál gyakoribb)
Haemodialysis, szervtranszplantáció 1992. előtt Kevésbé gyakori, mint B vírus
Tűszúrás, tetoválás, piercing, intranasalis kokain A véletlenszerű tűszúrás kockázata viszonylag alacsony, 2-3% 2 hét múlva PCR; 2-6 hónap múlva ellenanyag szűrésen kimutatható
Családon belüli kontaktus, szexuális átvitel 0,6-1% / év Egyiptomi vizsgálat szerint a legveszélyeztetettebbek a 10 év alatti gyermekek STD, HIV fertőzés fokozza az átvitel kockázatát
Kérdéses átviteli módok Endoszkópia, műtétek, elsősorban nőgyógyászati beavatkozások Homoszexualitás, promiszkuitás
Szűrés ajánlott: Kábítószer-élvezők (iv.), ismételten emelkedett GPT 1992. előtti transzfúzió, haemodialysis, szervátültetés Tetováltak, börtönlakók (börtönben tetováltak) HCV pozitív anyák gyermekei HIV pozitív személyek Aki érintkezett HCV pozitív személlyel
Szűrés börtönökben 4412 szűrés 2008-ban HBsAg: 1.5% anti-hcv ellenanyag: 4.0% HCV RNS 65%-ukban volt pozitív
HIV-HCVHCV HIV HCV Kezelt betegek száma 540/év 1000/év Fertőzöttek száma (kb.) 8000 80,000 Betegség Specifikus (AIDS) Aspecifikus (cirrhosis) Felderítetlen élethosszig Alig Gyakori
HIV-HCVHCV Terjedés HIV Incubatio (panaszok) 10 év Iv drog, vér, szexuális HCV Iv drog, vér 5-50 év Kezelési költség 12.000 Euro 20.000 Euro Gyógyulás % 0 50% SVR
Anti HCV pozitív lelet (véradáskor) Hepatológiai konzílium Májfunkció Rutin labor HCV PCR Felvilágosítás Családtagok: GOT, GPT Átviteli módok (szúró, vágó eszközök)
Honnan származik? HCV eredete: Közép-Afrika STD asszociált Hagyományok, szakrális beavatkozások: circumscisio
Fertőzőképesség 100.000 vírusparticula Csak a vér fertőz Környezetben elpusztul
Quo vadis HCV? Az előfordulás gyakorisága Magyarországon (PCR pozitív betegek!): 4 ezrelék = 40000 ember Hordozó chr. hepa cirrhosis (HCC) Sziget fesztivál: 800 fiatal szűrése: 0 HCV A vírus kipusztul?
HCV genotípusok 1a, 1b 2a, 2b, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 4 4 1b, 3a 2a 1b, 6 1b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 3b 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis. 1997.
Statisztika > Years lived in ill health > Férfi (OECD) # 1 Hungary: 9.3 years # 2 Mexico: 9 years = 3 Portugal: 8.5 years = 3 Turkey: 8.5 years # 5 Canada: 8.4 years # 6 Czech Republic: 8.1 years # 7 United States: 8 years # 8 Poland: 7.8 years # 9 Slovakia: 7.7 years # 10 Iceland: 7.5 years # 11 Australia: 7.3 years # 12 Sweden: 7.2 years = 13 Belgium: 7.1 years = 13 Netherlands: 7.1 years = 15 Italy: : 7 years = 15 Austria: : 7 years # 17 New Zealand: : 6.9 years = 18 Norway: : 6.8 years = 18 Finland: : 6.8 years = 18 Germany: : 6.8 years = 21 France: : 6.6 years = 21 Spain: : 6.6 years = 21 United Kingdom: : 6.6 years = 24 Greece: : 6.5 years = 24 Japan: : 6.5 years # 26 Luxembourg: : 6.4 years # 27 Switzerland: : 6.2 years # 28 Ireland: : 6.1 years # 29 Denmark: : 5.5 years
Becsült halálozás, májcirrhosis, 100.000000 lakos/év, WHO, 2002. Czech Republic: 17.7 Germany: 21.8 Hungary: 57.0 Poland: 14.5 Romania: 49.1 Russia: 26.0 Slovakia: 24.3
Hepatitis C Magyarország: prevalencia 0,8 % = 80.000 anti-hcv pozitiv kezelendő: 50 % = 40.000 beteg cirrhosisba átmegy: 10-30% = 4000 12.000 ezek 10 %-ában HCC = 400 1200 beteg
Hepatitis C természetes lefolyása acut hepatitis icterussal 10-20% anicterus acut hepatitis 10-20% (lappangási idő: 6-7 hét, seroconversio 8-9 hét) Spontán vírus-clearence 15-20% Anti-HCV pozitív személyek 50-85%-a HCV RNS pozitív
HCV Infectio: Extrahepaticus manifesztációk Haematologiai: Kevert cryoglobulinemia Aplasticus anaemia Thrombocytopenia Non-Hodgkin B-sejt lymphoma Dermatologiai: Porphyria cutanea tarda Lichen planus Cutan necrotizáló vasculitis Vese: Glomerulonephritis Nephrosis syndr. Endokrin: Autoimmun thyreoiditis Diabetes mellitus Ocularis Cornea fekély Uveitis Vascularis Necrotizáló vasculitis Polyarteritis nodosa Neuromuscularis gyengeség/myalgia Perif. neuropathia Arthritis/arthralgia Autoimmun CREST szindróma syaloadenitis Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
3 65 éves beteg Kinél mérlegelendő az antivirális kezelés? Ismételten emelkedett GPT, vagy normális GPT, de krónikus hepatitis Szövettan: gyulladás + hegesedés = progresszió Anti-HCV + HCV PCR pozitivitás Nincs súlyos kísérő betegsége ellenjavallatok Nincs klinikailag manifeszt cirrhosis a kezelés rontja, sok veszélyes mellékhatás, nonresponder Vállalja a kezelést
Differenciál diagnosztikai vizsgálatok HIV, egyéb hepatitisek: A, B, (Delta), Kísérő betegségek vizsgálata: diabetes mellitus, autoimmun betegségek, cardiorespiratoricus státusz, immunsuppressio, cryoglobulinaemia, fokozott Fe terhelés, hyperuricaemia, vesebetegségek, alkoholizmus, obesitas steatosis Hasi ultrahang: HCC? IL 28B polimorfizmus vizsgálata: a legerősebb és legszignifikánsabb humán genetikai tényező, mely befolyásolja az interferon által kiváltott gyógyulási készséget. A vizsgálat elvégzése javasolt: - új antivirális gyógyszer terápiába történő beépítéséhez, - cirrhosis (Child A) kezelésének eldöntéséhez, - újrakezelések szükségességének megítélésekor.
IL28B C és T allelok megoszlása IL28B = interleukin 28B. Thomas DL et al. Nature. 2009;461:798 801.
Log 10 HCV RNA A virologiai válaszok típusai 7 6 5 Null Non-Response 4 3 Partial Relapse 2 1 Undetectable RVR EVR ETR SVR 0-8 -4-2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Weeks After Start of Therapy ETR = end of treatment response; EVR = early virologic response; RVR = rapid virologic response; SVR = sustained virologic response. Adapted from Ghany MG et al. Hepatology. 2009;49(4):1335 1374.
HCV kezelés ismételt kezelés Genotípustól és vírusszámtól függetlenül ismételt kezelés Korábbi non-peg-if sikertelen volt 48 hetes kezelés Negatív Korábbi peg-if sikertelen volt 12. héten PCR Pozitív, 2 log csökk. és/vagy norm. GPT, relapser Pozitív, nincs 2 log csökk. és emelkedett GPT vagy korábbi nonresponder STOP-1 72 hetes kezelés A kezelés vége után 6 hónappal minőségi HCV PCR 24. héten PCR Negatív (50 IU/ml alatt) Pozitív (50 IU/ml felett) STOP-2
Mi a pegiláció? Pegiláció = a hatóanyag molekulához etilénoxid polimer láncot (PEG) kapcsolnak Lassult kiürülés Megnyúlt életidő Tartós vérszint Lassult lebomlás Csökkent immunológiai hatás PEG = polietilénglikol Youngster et al., Curr Pharm Des., 2002.; Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet., 2001; Bailon et al., Bioconjugate Chemistry, 2001
Interferon kezelés ellenjavallatai Cytopenia (fvs < 3,0 thr < 75) Dekompenzált cirrhosis Depressio, major psychiatria Epilepsia Card. decomp., cerebrovasc. laesio Nem megfelelően beállított pajzsmirigybet. Autoimmun betegség (hepatitis is) Idős kor Együttműködés hiánya (pl. pozitív drogteszt)
Ribavirin ellenjavallatai Anaemia (Hgb 100 g/l alatt) Ischaemiás szivbetegség Cerebrovascularis betegség Terhesség, szoptatás
% A jelen: IDEAL study 80% feletti adherencia jelentősége PEG-IFN alfa-2b 1.5 + RBV PEG-IFN alfa-2a + RBV 80,0 70,0 60,0 50,0 70,0 61,4 44,7 51,0 40,0 30,0 28,9 32,8 20,0 10,0 0,0 80% adherence: SVR rate <80% adherence: SVR rate Rate of adherence Lisa M. Nyberg, Mitchell L. Shiffman, Hector Bonilla, Ke-Qin Hu, Timothy R. Morgan, Robert A. Levine, Eric J. Lawitz, John G. McHutchison, Andrew J. Muir, Greg Wayne Galler, Jonathan McCone, William M. Lee, Reem H. Ghalib, Eugene R. Schiff, Joseph S. Galati, Bruce R. Bacon, Mitchell Davis, Steven K. Herrine, Alexandra L. Gibas, Bradley Freilich, John W. King, Lorenzo Rossaro, Mark S. Sulkowski, Pabak Mukhopadhyay, Stephanie Noviello, Janice K. Albrecht, and Fred Poordad on Behalf of the IDEAL Study Team Predicting the Ability to Achieve a Sustained Virologic Response (SVR) in the First 12 Weeks: Results From the IDEAL Study Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, October 31 November 4, 2008, San Francisco, California
A jelen: IDEAL study A 4. heti vírusszám jelentősége
Közvetlenül a vírusra ható gyógyszerek fő csoportjai Gyógyszercsoport A csoport általános tulajdonságai Vegyületek Kísérleti fázis Protase inhibitorok Az enzimműködést bénítja Néhány vegyület genotípus specifikus Rezisztencia kialakulása gyors Polymerase inhibitorok Ciluprevir ITMN-191/R-7227 Telaprevir Boceprevir GS-9132/ACH-806 TMC-435350 IDX 184, IDX 320 Fázis I Fázis I Beadva Beadva Fázis II Fázis II Felfüggesztve - Nukleosid analógok A vírus RNS összetevőinek analógjai Hatékonyságukhoz a szervezeten belül átalakulás (foszforiláció) szükséges A természetes vegyületek kompetitorai Az RNS lánc képződését leállítják A különféle genotípusokra egyformán hatnak Rezisztencia kialakulásának esélye kicsi Valopicitabine R-1626/R-1479 R-7128-PSI-6130 MK-0608 Felfüggesztve Felfüggesztve/Fázis II Fázis II Felfüggesztve - Nonnukleosid inhibitorok A polimerase enzim több helyére hatva gátolják a működését Genotípus specifikusak Rezisztencia kialakulása gyors HCV-796 PF-00868554 VHC-759 Felfüggesztve Fázis II. Fázis I.
Elvárások és gondok Elvárások (eredmények) Hatékonyság (70% új betegen) Gondok a fázis 3 szerekkel Valódi non-responderekben 40% alatti (hármas kombináció) Mellékhatások csökkenése NEM: Hármas kombináció + erythropoietin használat Rövidebb kezelés (24 hét betegek 50-70 %-ában) Költséghatékonyság (Ár:?) 24 hét (olykor) 4-es kombináció
Megelőzés Védőoltás egyelőre nincs Hygiénés rendszabályok betartása a munkahelyen Tűsérülés esetén teendők (HCV PCR poz. beteg): Baleseti jegyzőkönyv felvétele sérült vizsgálata anti-hcv 2 hét múlva HCV PCR, ha pozitív, ismétlés 8-12. hét Ha pozitív: 3-6 hónapos Peginterferon monoterápia (?)