Újabb gyógyszerek a cukorbetegek kezelésében Belgyógyászati Kötelező Szintentartó Tanfolyam Székesfehérvár 2014. március 27. Dr Hidvégi Tibor PhD Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr Anyagcsere, endokrin és diabetologiai belgyógyászati osztály
Diabetes is a huge and growing problem, and the costs to society are high and escalating 382 million people have diabetes By 2035, this number will rise to 592 million
ADA-EASD állásfoglalás: A hiperglikémia kezelése T2DM-ben 1. Betegközpontú megközelítés...olyan kezelést biztosítani, amely tiszteletben tartja és alkalmazkodik a beteg egyéni preferenciáihoz, szükségleteihez és értékrendjéhez, így biztosítva, hogy a beteg értékrendje irányítja az összes klinikai döntést. Fel kell mérni, hogy a beteg milyen mértékben kíván részt venni ebben. Ahol lehet, fel kell tárni a terápiás lehetőségeket. A döntéshozatalt elősegítő eszközöket kell alkalmazni. Közös döntéshozatal a végső döntés tekintetében: az életmóddal kapcsolatos döntés végül a betegen múlik. Diabetes Care, Diabetologia. 19. április 2012
A glykaemiás cél (HbA 1c ) individuális meghatározása 1-es típusú diabetes Ált. kezelési cél 6,5-7,5 % gyermekek 7,0 % rel. rövid ( 10 év) betegségtartammal 6,5 % hosszabb ( 15 év) betegségtartammal 7,0 7,5 % 2-es típusú diabetes Ált. kezelési cél 6,0-8,0 % újonnan felismerve, ISZB mentesen 6,5 6,0 % hosszabb ( 10 év) betegségtartammal 7,0 % fennállástól függetlenül ISZB-vel társulva 7,0 % idősebb korban ( 80 év) 8,0 % beszűkült életkilátásokkal ( 5 év) 8,0 % Schernthaner, G: DDG Tagung 2008, EASD Vienna 2009. nyomán
1. ábra Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatásban való megjelenés előtt] (Engedéllyel módosítva: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
Szekvenciális inzulin stratégiák 2-es típusú DM-ben Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatás való megjelenés előtt]
A 2-es típusú DM antihiperglikémiás kezelése: általános ajánlások Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub nyomtatásban való megjelenés előtt]
www.diabet.hu
GLP-1-RA és DPP-4-gátló együttadása kerülendő SU és GLIN együttadása kerülendő Javasolt készítmény ZÖLD Adható készítmény SÁRGA
Inzulinszint ADA-EASD állásfoglalás: A hiperglikémia kezelése T2DMben 3. ANTIHIPERGLIKÉMIÁS KEZELÉS Terápiás lehetőségek: Inzulin Gyors (lizpro, aszpart, glulizin) Rövid hatástartamú (hagyományos) Közepes hatástartamú (NPH) Hosszú hatástartamú (detemir) Hosszú hatástartamú (glargin) Óra 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Órával az injekció után
Degludek Inzulin Egyedi molekula szerkezet DesB30 LysB29(Nε-γ-glu-hexadecandioyl) human insulin A1 S S A21 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S B1 S S B29 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr DesB30 Insulin DesB30 O NH L-g-Glu O Glutamic acid spacer HO O Hexadecandioyl N H O OH Fatty diacid side chain
Degludek egyedi hatásmechanizmusa Degludek [ Fenol; Zn 2+ ] Fenol gyorsan diffundál, és a molekulák oldalláncuknál összekapcsolódnak Ultra-hosszú multi-hexamer szerkezet
IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg T ½ =12.5h T ½ =25.4h
A degludek egyenletes csúcsnélküli profillal rendelkezik T2DM, type 2 diabetes mellitus. Nosek et al. IDF 2011:P-1452; Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S429 (1055-P); Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB14.
Ultra-hosszú hatású bázis inzulin, ahol egyedi mechanizmus felelős az elhúzódó felszívódásért Ultra hosszú, >42 órás hatástartam Egyenletes profil Rugalmas/flexibilis adagolás, a beadás ideje változtatható a napon belül Hatékony HbA 1c kontroll Alacsonyabb éjszakai hipoglikémia ráta vs. glargin
A -, ill. - sejt diszfunkció fő klinikai jellemzői -sejt diszfunkció -sejt diszfunkció Prandialis secretio korai Az éhomi plasma glukafázisának károsodása gon szint emelkedése Prandialis secretio késői A hyperglykaemia glukafázisának elhúzódása gon suppr. hat.csökken. Proinzulin:inzulin konver- Az inzulin glukagonostazió károsodása (a se pro- tikus hatásának csökken. inz. tartalom emelkedése) Arginin glukagon secre- A glukóz sensor funkció tagog hatásának fokoz. zavara Relatív hyperglukago - A -sejt tömeg csökkenése naemia
Béta sejt dysfunctio Inzulin hatás Csökkenő sejtszám és romló funkció sejt Hypertrophia Excessive Glucagon termelés Glukóz felvétel Glukóz glukóz kiáramlás HGO=hepatic glucose output Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: 504 510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6: 191 198.
ß-sejt tömeg 2-es típusú diabetes mellitusban OBES SOVÁNY
Több, mint 100 éve történt. 1902. Bayliss és Starling: Egy bélben keletkező anyag stimulálni képes a pancreas secretioját. (Bayliss WM, Starling EH: The mechanism of pancreas secretion. J Physiol. 1902. 28:325-363.) 1932. La Barre használta először az incretin kifejezést. Az incretin a bélben termelődő hormonhatású anyag, mely képes a pancreas endocrin funkcióját fokozni. (La Barre J: Sur les possibilités d un traitement du diabéte par l incrétine. Bull Acad R Med Belg 1932 12: 620-634.) 1964. Az incretin hatás demonstrálása a gyakorlatban. Két, egymástól független kutatócsoport (McIntyre, Elrick) bizonyította, hogy a per os alkalmazott glucose nagyobb inzulinválaszt vált ki, mint az iv. infusio. A kettő közötti különbséget incretin hatás -nak nevezték. (McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS: New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet 1964. 41: 20-21. ; Elrick H: Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab 1964. 1076-1082.)
IR Insulin, mu/l IR Insulin, mu/l Az incretin hatás csökkent 2-es típusú diabetes esetén Egészséges egyén (n=8) 2-es típusú diabétesz(n=14) 80 Normális incretin hatás 80 Csökkent incretin hatás 60 60 40 40 20 20 0 0 0 60 120 180 0 60 120 180 Time, min Time, min Per os glükóz Intravénás glükóz-infúzió Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46 52. Copyright 1986 Springer-Verlag.
1973. GIP (gastric inhibitory peptide) az első humán incretin felfedezése. A GIP inzulin stimuláló szerepe bizonyítást nyert, az első incretin hormon újabb elnevezése: glucose dependent insulinotropic polypeptide (Creutzfeldt W: The (pre-) history of the incretin concept. Regul Pept 2005. 128: 87-91.) 1986. Bizonyítást nyert, hogy az incretin hatás 2-es típusú diabéteszes betegek esetében csökkent. (Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W: Reduced incretin effect in type 2 /non insulin dependent/ diabetes. Diabetologia 1986. 29: 46-52.) 1987. A második incretin hormon, GLP-1 (glucagon like peptide 1) felfedezése. (Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR: Glucagon like polypeptide 1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987. 2: 1300-1304.)
1995. A felfedezés, hogy a GLP 1 és GIP gyorsan degradálódik - mert egy enzym, a dipeptidyl- peptidase (DPP IV) bontja új, korszerű készítmények előállításához vezetett: DPP IV inhibítorok felfedezése, melyek az endogén incretin szintjét növelik (Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M: Both subcutaneously and intravenously administered glucagon like peptid 1are rapidly degraded from the NH2-terminus in type 2 diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995. 44: 1126-1131.) Incretin mimeticumok, melyek DPP IV rezisztensek - GLP -1 analógok (Deacon CF, Holst JJ: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new promising new therapeutic approach for the management of type diabetes. Int J Biochem Cell Biol 2006. 38: 831-844.
Dipeptidil-peptidáz- 4 (DPP- 4) gyorsan lebontja GLP-1- et Oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó szerin-proteáz. Megjelenési formái - Membránhoz kötött (expresszált forma) - Szolubilis
Az inkretin hormonok kulcsfontosságú szerepet játszanak a glükóz homeosztázisában GLP-1 Az ileum és a colon L-sejtjeiből szabadul fel 1,2 A béta-sejtek inzulinválaszát glukózdependens módon serkenti 1 Az alfa-sejtek glukagon szekrécióját glukóz-dependens módon gátolja 1 GIP A duodenum K-sejtjeiből szabadul fel 1,2 A béta-sejtek inzulinválaszát glukóz - dependens módon serkenti 1 Gátolja a gyomorürítést a,1,2 Csökkenti a táplálékbevitelt és a testsúlyt a,2 Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát GIP=glükózdependens inzulinotróp peptid; GLP-1=glükagonszerű peptid-1. a A hatás csak farmakológiai GLP-1 szint mellett jelentkezik. 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 26: 2929 2940. 2003. 2. Meier JJ et al: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 18: 587 606. 2003.
A GLP-1 nek nagyobb klinikai jelentősége van 2-es típusú diabetes kezelésében, mint GIP esetében Mindkét hormon kulcsfontosságú Az incretin hatás csökkent 2-es típusú diabetesben: GIP secretio normális, de a hatás csökkent GLP-1 secretio csökkent, de a hatás megmarad A GLP-1 hatásra épülő kezelés ígéretes lehetőség Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Incretin mimetikumok és DPP-4 inhibitorok: fő különbségek Tulajdonság Incretin mimetic. DPP-4 inhibitorok Az inzulin szekréció stimulálása kizárólag a GLP- 1 hatáson keresztül megy végbe Igen Inzulinszekréció visszaállás (2 fázis) Igen (Exenatid) Igen Hypoglykaemia Nem Nem Megtartott glukagon ellenreguláció hypoglykaemia esetén Igen Nem ismert Nem vizsgált A gyomorürülés gátlása Igen Marginalis Hatás a testsúlyra Súlycsökkenés Nincs hatással Mellékhatás Nausea Nem jelentős Adagolás Subcutan Orális GallHétitz. Eur Endocr Dis. 2006
Az inkretin alapú terápia T2D-ben: GLP-1 receptor mimetikumok és DPP-4 inhibitorok Hatás GLP-1 Receptor mimetikumok 1,2 DPP-4 inhibitorok 1,2 Inzulintermelés Első fázisú inzulinválasz +++ ++ +++ ++ Glukagon; glukózkiáramlás +++ + Gyomorürülés Késik Nincs hatás Táplálékfelvétel Csökkent Nincs hatás 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2943-2952. 2. Drucker DJ és Nauck MA. Lancet 2006;368:1696-1705.
Metformin és DPP4-gátlók: egymást kiegészítő hatásmechanizmus Célszerv Hatás Metformin DPP4-gátlók Pancreas β-sejt Pancreas α-sejt Glukóz-dependens inzulinszekréció fokozása Glukagonszekréció glukózdependens gátlása Hepatikus glukóztermelés csökkenése Inzulinrezisztencia csökkenése Biztonságosság és tolerabilitás Hypoglykaemia alacsony kockázata Testsúlygyarapodás hiánya Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696 1705 Del Prato S és mtsai. l. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360 372.
A GLP-1 receptor agonisták különböznek egymástól A GLP-1 receptor agonisták csoportosítása több szempont szerint lehetséges szerkezet: GLP-1 alapú exendin-4 alapú farmakokinetika: rövid hatású hosszú hatású hatás a gyomorürülésre, az éhomi és a postprandialis vércukorra: nem prandialis mérsékelt hatás a gyomorürülés lassulásra az éhomi vércukorszintet csökkenti prandialis jelentős hatás a gyomorürülés lassulásra a postprandialis vércukorszintet csökkenti.
GLP-1 RA-k osztályozása farmakokinetikai tulajdonságok alapján Naponta 2-szer Naponta 1-szer Hetente 1-szer Engedélyezett Exenatid Lixiszenatid Liraglutid Exenatid LAR Kutatási Albiglutid Hatástartam Rövid hatású Hosszú hatású Prandialis Non prandialis
Gyomor Rövid hatású, prandialis GLP-1 receptor agonisták: hatás a glykaemiára Prandialis GLP-1 RA Agy Pancreas Nem prandialis GLP-1 RA Gyomor Gyomorürülés Pancreas: Inzulinszintézis és szekréció -sejt proliferáció -sejtapoptosis glukagonszekréció Gyomor-bélrendszer Nausea Étvágy Nem prandialis GLP-1 RA: mérsékelten csökkenti a gyomorürülést éhomi vércukor, postprandialis vércukor Prandialis GLP-1 RA: jelentősen csökkenti a gyomorürülést éhomi vércukor, postprandialis vércukor A jelentős gyomorürülés lassulás = kedvező hatás a postprandialis vércukorszintre Adapted from Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165. Meier JJ. Nature RevieHéts Endocrinology 2012;8:728-742.
A szabadalmaztatott Medisorb mikrogömbök biológiailag lebomló polimerből állnak, amelyek szén-dioxiddá és vízzé metabolizálódnak 1 Heti egyszer alkalmazott injekció révén a mikrogömbök az exenatid folyamatos jelenlétét biztosítják 1 Hozzávetőlegesen 2 hétig tart, amíg a koncentrációértékek elérik a terápiás tartományt 2 Az exenatid egyensúlyi koncentrációja a 6-7. hétre alakul ki 2 Az exenatid szubkután alkalmazott, mikrogömb szuszpenziója 1 A különálló mikrogömbök összecsapzódnak és megkezdődik az exenatid kezdeti felszabadulása 1 Megkezdődik a mikrogömbök lebomlása, míg az exenatid felszabadulása folytatódik 1 A mikrogömb polimerjének további lebomlása és metabolizmusa biztosítja a tartós exenatidszintet 1 Medisorb az Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13:1145-1154. 2. Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
Exenatid plazmaszintje (pg/ml) A heti egyszeri exenatid folyamatos glikémiás kontrollt biztosít Az exenatid egyensúlyi koncentrációjának elérése Heti egyszeri exenatid injekció Az exenatid átlagos plazmaszintje 450 400 Az egyensúlyi koncentráció a hetente alkalmazott adagokkal tartható fent 350 300 250 Az elért egyensúlyi koncentráció biztosítja a folyamatos glikémiás kontrollt 200 150 100 50 N=15 Hét 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Mikrogömbökből történő diffúzió az idő függvényében Egyensúlyi állapotban az exenatid plazmakoncentrációjának ingadozása minimális Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
Az éhomi plazmaglükózszint (mmol/) változásának átlaga Plazmaglükózszint (mmol/l) A heti egyszeri exenatid megfelelő glikémiás kontrollt biztosít emelkedett vércukorszint esetén Az éhomi vércukorszint változása az idő függvényében a kiinduláshoz képest * (n=148) Étkezés utáni vércukorszint terheléses vizsgalatot követően (n=27) 0,0-0,5-1,0 Az éhomi plazmaglükózszint változása a heti egyszeri exenatidot alkalmazó betegeknél Kiindulás érték: 9,6 mmol/l 15,0 12,5 Kiindulási glükózszint A heti egyszeri exenatid kezelés 14. hetében mért glükózszint -1,5-2,0-2,5-3,0-2,3 mmol/l 0 6 10 14 18 22 26 30 10,0 7,5 5,0-1 0 1 2 3 4 5 Idő (hét) Idő (óra) *(Intent-to-treat (ITT) populáció. Az étkezési tolerancia tesztet elvégző betegek alcsoportja. Az alábbi közlemény nyomán: Drucker DJ et al. Lancet. 2008;372:1240-1250.
Erőteljes hatékonyság: 1,3% és 1,9% közötti átlagos HbA1c-szint csökkenés Tartós fogyás* és a hipoglikémia alacsony kockázatának lehetőségével 52 hét alatt* A kezelés megszakítása <1%, ez hányinger és hányás miatt történt Olyan egyszerű alkalmazás, amelyre a betegek egyedül is képesek Heti egyszeri adagolás mely könnyen beilleszthető a betegek életébe A leggyakoribb mellékhatások (a heti egyszeri exenatiddal kezelt betegek 5%-a) főleg a gasztrointesztinális mellékhatások voltak (hányinger, hányás, hasmenés és székrekedés) A minor hipoglikémia a meghatározás szerint az, hogy a beteg hipoglikémiának megfelelő tünetekről számol be, továbbá a plazma glükózkoncentrációja <3,0 mmol/l. *A heti egyszeri exenatid nem javallt az elhízás kezelésére, és a testtömegváltozás egy másodlagos végpont volt a klinikai vizsgálatok során. ** A hipoglikémia szulfonilureához társuló kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea adagjának csökkentése megfontolandó.
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.2 pontja alapján (különleges betegcsoportok) Károsodott veseműködés sitagliptin vildagliptin szaxagliptin linagliptin Enyhe vesekárosodás Dózismódosításra nincs szükség Dózismódosításra nincs szükség Dózismódosításra nincs szükség Dózismódosításra nincs szükség (kreatinin Clearance 50 ml/perc) középsúlyos vagy Súlyos vesekárosodás Középsúlyos veseműködés (30 ml/perc kreatinin clearance <50 ml/perc) esetén napi 50 mg** Javasolt adagja naponta egyszer 50 mg Dózis csökkentése (napi 1x2,5 mg**) javasolt Károsodott veseműködésű betegeknél dózismódosításra nincs szükség (kreatinin Clearance <50 ml/perc) Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc), hemovagy peritoneális dialízis esetén 25 mg** Haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek nem javasolt. Az alkalmazási előírások 4.1 és 4.2 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) ** Magyarországon nincs forgalomban ez a ki-
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.2 pontja alapján (különleges betegcsoportok) Májkárosodás sitagliptin vildagliptin szaxagliptin linagliptin Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására Nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén. *Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására *Farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy károsodott májműködés esetén nincs szük-ség dózis módosításra *Betegen szerzett klinikai tapasztalat nem áll rendelkezésre Súlyos májkárosodás Súlyos májkárosodás esetén nem vizsgálták. Nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén. Súlyos májkárosodás esetén alkalmazása nem ajánlott. *Farmakokinetikai vizsgá-latok arra utalnak, hogy károsodott májműködés esetén nincs szükség dózis módosításra * Az alkalmazási előírások 4.1 és 4.2 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) *Betegen szerzett klinikai tapasztalat nem áll rendelkezésre
A DPP4-gátlók összehasonlítása az alkalmazási előírások 4.4 pontja alapján (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) Szívelégtelenség sitagliptin vildagliptin szaxagliptin linagliptin A NYHA osztályozás* szerinti I-II besorolású betegek esetében A NYHA osztályozás* szerinti III-IV besorolású betegek Esetében Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA III -IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptinkezeléséről, így alkalma-zása ezen betegeknél nem ajánlott. Kevés tapasztalat áll rendelkezésre Nincs klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat a szaxagliptinre vonatkozóan. *New York Heart Association Funkcionális Osztályozás * Az alkalmazási előírások 4.4 pontjai alapján (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) 2012.05.22.
1. Linagliptin EU alkalmazási előírás 2. Sitagliptin EU alkalmazási előírás 3. Vildagliptin EU alkalmazási előírás 4. Saxagliptin EU alkalmazási előírás 5. Christopher R és mtsai. Clin Ther. 2008;30(3):513 527. A linagliptin az egyetlen DPP4-gátló, mely döntően az epén és a bélrendszeren keresztül ürül* A vesén keresztül történő kiválasztódás aránya Linagliptin 1 % Dózismódosítás és/vagy egyéb gyógyszer-monitorozás nem szükséges. 1 Sitagliptin 2 87 % Elsősorban a vesén keresztül ürülnek. Vildagliptin 3 % Vesefunkció romlás esetén dózismódosítás szükséges, vagy bizonyos egfr alatt nem adhatók. Saxagliptin 4 Alogliptin 5 % 60-71% Vesefunkció romlás esetén szoros vesefunkció monitorozás javasolt. * A jelenleg törzskönyvezett DPP-4-gátlók közül. Az eredmények összetett vizsgálatokból származnak, a metabolitokat és a változatlan formájú gyógyszert is figyelembe véve, a vesén történő kiválasztás aránya egyszeri, [14C] jelölt gyógyszer adása után.
Biztonságos e az incretin alapú kezelés? Schwartz S, DeFronzo RA: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? The time has come for GLP-1 receptor agonists! Diabetes Care 36: 2107-2011, 2013. Umpierrez GE, Korytkowski M: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? Insulin therapy has proven itself and is considered the mainstay of treatment. Diabetes Care 36: 2012-2017, 2013. Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 36: 2118-2125, 2013. Pancreas cc, pancreatitis Nauck MA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care 36: 2126-2132, 2013. Az előnyök messze felülmúlják az esetleges hátrányokat.
N. England J MED 2014 febr. 27
Már alkalmazott és új mechanizmusok a 2-es típusú diabéteszben előforduló hyperglykaemia csökkentésére 1 4 1 2 3 Inzulinfüggő mechanizmusok Inzulinhatás Tiazolidindionok Metformin Inzulin-felszabadítás Sulfanylureák GLP-1R-agonisták* DPP4-gátlók* Meglitinidek Inzulinpótlás Inzulin Zsírszövet, izom és máj Hasnyálmirigy Inzulin független mechanizmusok SGLT2-gátlás Glükózfelhasználás Glükózürítés/kalóriavesztés DPP4, dipeptidil-peptidáz-4; GLP-1R, glukagonszerű peptid-1 receptor;. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785 94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360 7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524 31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139 47.
A két vese napi 180 g glükózt filtrál és reabszorbeál A nátrium-glükóz ko-transzporterek (SGLT) felelősek a vesében történő reabszorpcióért 180 g glükóz filtrációja minden nap Glomerulus Proximális csatorna Disztális csatorna Gyűjtőcsatorna S1 S2 Glükózfiltráció SGLT2 90% SGLT1 10% S3 Glükózreabszorpció Akár a glükóz ~90%-a is reabszorbeálódhat az S1/S2 szegmentumokból A glükóz ~10%-a az S3 szegmentumból reabszorbeálódik Henlekacs Minimális glükóz ürítés 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42. 45
A dapagliflozin javasolt 2-es típusú diabéteszes, felnőtt betegek esetében a glykaemiás kontroll javítására, mint kiegészítő, kombinációs kezelés Metformin vagy sulfanylurea monoterápiával vagy inzulinnal (± orális antidiabetikum) kombinációban, ha ezek a diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glikémiás kontrollt Hármas kombinációban, fentiek mellé adva monoterápia Ha a diéta és a testmozgás önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt azon betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia miatt nem tartják megfelelőnek. Dapagliflozin pioglitazonnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. A dapagliflozin DPP4-gátlókkal vagy GLP-1-analógokkal történő kombinációját még nem vizsgálták. Dapagliflozin. Alkalmazási előírás. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
A dapagliflozin egyedi hatásmechanizmusának előnyei A dapagliflozin SGLT2-re kifejtett gátlásának eredményeképpen a napi glükózürítés ~70 g lesz, amelynek következménye: 1 a HBA 1c -érték szignifikáns csökkenése 2,3 A testtömegcsökkenésből fakadó járulékos előnyök és a vérnyomáscsökkenés 2 A dapagliflozin az inzulintól függetlenül fejti ki hatását 2 A β-sejtfunkciótól függetlenül hat Kiegészíti az inzulinfüggő mechanizmusokat Kis valószínűséggel okoz hipoglikémiát 1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650 7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Az antidiabeticum kombináció választásának hagyományos mérlegelési szempontjai A vércukor emelkedés természete (pp., vs. éh. és pp.) Az inz.hatás vagy az -elválasztás javítása fontosabb-e A 2DM kórismézésétől (manifesztációjától) eltelt idő (a -sejtműködés potenciális állapota) A készítmény átlagos anyagcsere javító hatása A beteg életkora Tápláltsági állapot (BMI, haskörfogat) Társbetegségek fennállása (különös jelentőséggel a keringés állapotát illetően) Szövődmények fennállása, stádiuma A beteg (család) anyagi tehervállaló képessége
Személyre szabott terápia Ralph A. DeFronzo at al. Diabetes Care 36: Suppl. 2. 127-138. 2013 A Age B Body weight C Complications (micro/macrovascular) D Duration of diabetes E Life Expectancy E Expense