KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Epeúti és epehólyagrák Gyermekkori mesenchymalis daganatok Mediastinalis tumorok

3. évfolyam 2. szám 2016. május MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Epeúti és epehólyagrák Gyermekkori mesenchymalis daganatok Mediastinalis tumorok Gastrooesophagealis adenocarcinoma Tumormetabolizmus Infúziós kezelések szövődményei A hospice szerepe 2016.05.18. 14:45:13

KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN 2064-5058 A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: +36-1-455-8273 Fax: +36-1-455-8107 E-mail: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: www.mkot.hu www.klinikaionkologia.hu KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):77 156. Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: Az MKOT vezetősége: Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: +36-1-316-4556 Fax: +36-1-316-9600 E-mail: litmed@lam.hu Weboldal: www.elitmed.hu Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Varga Szilárd Címlista alapján terjeszti a Magyar Posta. Al-Farhat Yousuf Bodoky György Hideghéty Katalin Lakatos Gábor Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szondy Klára Baki Márta Dank Magdolna Hornyák Lajos Landherr László Oláh Judit Pintér Tamás Szánthó András tartalom_szerk_klin_onk.indd 77 2016.05.19. 9:52:06

KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):77 156. TARTALOMJEGYZÉK Előszó............................................................... 81 Hírek a világból.................................................. 83 Gyógyszeres kezelés Epeúti és epehólyagrákban szenvedő betegek nem sebészi kezelése.......... 87 Pikó Béla, Laczó Ibolya Gyermekkori mesenchymalis daganatok kezelése.......................... 95 Csóka Monika Mediastinalis tumorok és kezelésük..................................... 103 Agócs László Vélemények külföldro l Az előrehaladott gastrooesophagealis adenocarcinoma szisztémás kezelése.... 113 Per Pfeiffer, Markus H. Moehler Molekuláris onkológia Tumormetabolizmus.................................................. 127 Sebestyén Anna, Hujber Zoltán, Jeney András, Kopper László Szupportív kezelés Az infúziós kezelések szövődményei különös tekintettel a citosztatikum-extravazációra......................................... 137 Harisi Revekka Speciális szempontok A hospice szerepe az onkológiai ellátásban............................... 149 Torgyik Pál A címlapon Paku Sándor munkája: Egér diafragma whole-mount preparátuma (hasüregi oldal). Az ereket (zöld) anti-cd31, míg a nyirokereket (piros) anti-lyve-1 antitest jelzi. A nyirokerek enyhén CD31 pozitívak is. tartalom_szerk_klin_onk.indd 79 2016.05.19. 9:52:07

81 ELŐSZÓ A visszatekintésről az az általános vélekedés, hogy a jelen, sőt a jövő szempontjából is fontos tapasztalatokat őriz, építkezhetünk belőlük, de megkímélhetnek a csalódásoktól is. A vélekedéshez csatlakozva említünk tavalyról néhány, szerintünk érdekes, sőt fontos információt. Az elmúlt év nagy slágere az immunterápia volt, és lesz még sokáig, remélhetően egyre javuló eredményekkel. Egymás után jelennek meg az új szerek. A leggyakoribb célpont a metasztatikus melanoma, de egyre több tumortípussal szemben folynak próbálkozások, így pl. az NSCLC immunterápiájában több szert is fázis III.-ban vizsgáltak PD-1-gátlók: nivolumab, pembrolizumab, PDL-1-gátlók: atezolizumab, durvalumab, avelumab. A terápiás hatás javítása érdekében megjelent a kombinált kezelés. A CTLA-4 gátlásának és a PD-1 gátlásának kombinálása metasztatikus melanomás betegeknél a válaszarányt és a progressziómentes túlélést jobban javította, mint a két szer külön (az FDA az első vonalban történő kezelést engedélyezte). Ez a vizsgálat arra is figyelmeztet, hogy az immunológiai ellenőrzőpontok gátlása lehet nagyon toxikus, a kombináció adásakor a betegek 55%-ában jelentkezett 3 4. fokú kezeléssel kapcsolatos mellékhatás. A biztató klinikai eredmények csak a betegek kis százalékában jelentkeztek, ami ismét felvetette azt az égető problémát, hogy a betegek szelekciójához, a várható hatás előrejelzéséhez megbízható biomarkerekre van szükség. Változó hatékonyságú adatokkal rendelkezünk még csupán, pl. az intratumoralis PDL-1 expressziójának mérése. Az is fontos tapasztalat, hogy az immunterápia klinikai hatása lassan jelentkezik, néha a tumortömeg még nőhet is, azaz hosszú kezelésre van szükség, magas, sokszor megfizethetetlen költségekkel. NSCLC kezelésében a szerek közül a nivolumabot és a pembrolizumabot az FDA másodvonalban engedélyezte a tüdő metasztatikus laphámrákjának vagy nem laphámrákjának kezelésére. A célzott terápiában a harmadik generációs EGFR-gátlók meggyőző válaszarányt mutattak olyan betegeknél, akiknél EGFR T900M -mutáció miatti rezisztencia alakult ki (az osimertinibet engedélyezték ebben az indikációban). Egyéb célzott kezelések is hatékonyak lehetnek tüdőrákban, mint a MET-gátlók vagy a Rova-T (az első potenciálisan hatékony célzott kezelés kissejtes tüdőrákban). Itt lehet említeni (bár nem tumorspecifikus), hogy az intratumoralis heterogenitás a rezisztencia igen gyakori oka, ezért fokozott az érdeklődés ennek jelzésére, így a kezelés tervezésére, a betegség monitorozására alkalmas módszerek iránt. Erre pedig a keringő tumorsejtek vagy tumorból származó DNS vizsgálata (likvid biopszia) látszik használhatónak. A későn felfedezett, rossz prognózisú petefészekrákoknál a klinikai hatás további javulása várható a PARP-gátlóktól és az immunterápiától. A PARP-gátlás (olaparib) BRCA1-mutációt hordozó tumoroknál a szintetikus letalitáson alapul. A pozitív eredmények platinaalapú szerrel már kezelt tumoroknál is jelentkeztek. Molekuláris szinten a petefészekrákokat genomiális káosz jellemzi, a többek között kemoterápia okozta szelekciós nyomás hatására. A keletkezett molekuláris eseményeket azonosíthatja a szekvenálás. Egyelőre csak kevés molekuláris hibát találtak, ami megnehezíti a megfelelő terápiás célpont azonosítását. Az immunterápiával kapcsolatos remények éledeznek, elég kis betegszámra alapozva. Talán az elmúlt év legnagyobb tanulsága, hogy a bizonyítottan hatékonyságot mutató, azokra alapozott irányelveket globálisan be kell(ene) tartani. Az előrehaladott, metasztatikus prosztataráknál végzett molekuláris vizsgálatok egyike során közel 200 abirateronnal vagy enzalutamiddal kezelt beteg 90%-ánál találtak olyan mutációt, amelyeket klinikailag is el lehet érni, 63%-uknál a mutációk az androgénreceptorral kapcsolatosak, és 19%-ban mutattak ki a DNS-hibajavítással összefüggő, öröklött vagy szerzett génhibát. Az utóbbinál olyan gének érintettek, mint a BRCA1/2, vagy az ATM, más vizsgálatokban még a CHEK2, FANCA, HDAC2. A petefészekrákoknál már engedélyezett PARP-gátló (olaparib) is előtérbe került. A metasztatikus vastagbélrák kezelésében további javulást jelenthet a DNS-t károsító TAS-102 (trifluridin és tipiracil kombinációja). A RECOURSE vizsgálat a teljes túlélés javulását igazolta, ennek alapján a TAS-102-t, a regorafenibhez hasonlóan, a gyógyszerhatóságok engedélyezték kemorezisztens metasztatikus vastagbélrák kezelésére. Az önkényesen kiragadott példák is jelzik, hogy a klinikai onkológia nem állóvíz, hanem meg-megújuló gondolatok szövedéke, sokszor támaszkodva a múltra, máskor új teret követelve, de akkor sem előzmény nélkül. Az is igaz, hogy itt is jelen van a heterogenitás, működik a szelekció, és nincs igazi marker, amelyik a követendő utat biztonsággal mutatná. Csak rezisztencia nincs. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):81. bevezeto.indd 81 2016.05.18. 14:52:18

HÍREK A VILÁGBÓL 83 Keringő tumor-dns Nagy kihívást jelent azoknak a betegeknek az azonosítása, akiknél a legnagyobb eséllyel lép fel relapszus a primer tumor kezelését követően. Emlőrákban a ctdns (keringő cell-free DNS) jelenthet információt arra, hogy a kezelés után maradtak-e daganatsejtek a keringésben (minimális reziduális betegség, MRD). Neoadjuváns kemoterápiában részesült 55 betegnél a kezelések előtt a DNS-mintákban meghatározták az emlőrákban gyakori szomatikus mutációkat. Ezeket a mutációkat keresték a sebészi beavatkozás után, különböző időpontokban, digitális PCR-rel, amelyikkel el lehet különíteni a vérben a daganatból származó ctdns-t más keringő DNS-től. A daganat kiújulásakor a betegek 80%-ában sorozatos mintavételekkel ki lehetett mutatni a ctdns-t, ezeknek az eseteknek az 50%-ában már egy mintából is sikerült. A ctdns 7,9 hónappal (medián) előbb jelezte a valószínűsíthető kiújulást, mint a képalkotó diagnosztika. Azt meg kell jegyezni, hogy a követési idő elég rövid volt (kb. 2 év). Ez az egyik első vizsgálat, amelyik kimutatja a MRD-t a primer tumor kezelése után. További kérdés, hogy adjuváns kezelés után is alkalmazható-e ez a módszer. Garcia-Mutilia I, et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Trans Med 2015;7(302):302ra133. doi: 10.1126/scitranslmed.aab0021 STAT3 tüdőrákban Tüdőrákban a KRAS és az EGFR mutációi a leggyakoribbak. Míg számos anti-egfr kezeléssel rendelkezünk, a KRAS gyógyszeresen még nem befolyásolható. A KRASmutációt hordozó tüdőrákok kezelésének alternatív stratégiája lehet a KRAS-út következő állomásainak, vagy parallel jelátvivő utak azonos magasságban lévő tagjainak gátlása. Ennek a lehetőségnek a vizsgálata során mutatták ki a STAT3 szuppresszor jellegét KRASmutáns tüdőrákban. Egérmodellekben a szuppresszor funkció a tüdőrák keletkezésében és progressziójában is megnyilvánult. STAT3 hiányában az IL8 stimulálta a tumor növekedését neoangiogenezissel és immunsejtek infiltrációjával. Ezt a jelenséget az IL8-CXCR2 jelút gátlása megfordította STAT3-hiányos tumoroknál. Ez is felhívja a figyelmet a betegek kiválasztásának fontosságára a driver mutációk alapján. STAT3-gátlók jelenleg vizsgálat alatt állnak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy KRAS-mutáció esetén a tüdőrák egyelőre nem reagál STAT3-gátlóra. Ezzel szemben az EGFR-mutáns tumorok még érzékenyek lehetnek, mert ezekben a tumorokban a STAT3 fokozott aktivitását mutatták ki. Grabner G, et al. Disruption of STAT3 signalling promotes KRAS-induced lung tumorigenesis. Nat Commun 2015;6:6285. doi: 10.1038/ncomms7285 Új ALK-variáns ALK-átrendeződéseket és -mutációkat több tumortípusban találtak (főleg NSCLC-ben és neuroblastomában). Az ALK trunkált (csökevényes) formáját újabban melanomákban mutatták ki, és leírtak egy olyan me chanizmust is, ami eddig kevés figyelmet kapott. Amikor tirozinkináz-receptorgének eltérő expresszió ját vizsgálták melanomában és pajzsmirigyrákban, akkor alternatív transzkripciót elindító helyet (ALK ATI, intron 19) találtak. Ezt a helyet a melanomák több mint 10%-ában kimutatták, több tumortípusban pedig sporadikusan. Az ALK ATI az ALK gén mindkét alléljéről átíródik. Ezt a jelenséget az onkogén-aktiváció új mechanizmusának gondolják. Az ALK ATI három trunkált fehérjét kódol, elsősorban az ALK tirozin-kináz doménjét, amely onkogén-aktivitással rendelkezik. Fontos, hogy az ALK-gátlók, így a crizotinib és a ceritinib, gátolják az ALK ATI aktivitását. Crizotinibbel az említett genetikai hibát hordozó melanomákban a tünetek javulását, a tumortérfogat csökkenését érték el. Klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Wiesner I, et al. Alternative transcription iniciation leads to expression of a novel ALK isoform in cancer. Nature 2015;526:7573. doi: 10.1038/nature15258 BRAF vastagbélrák A BRAF-mutációt hordozó vastagbélrákos betegek prognózisa nagyon rossz. Bár melanomában a mutáns BRAF elleni vemurafenib hatékony, ezt a hatást vastagbélrákban még nem észlelték. A fázis II. alapján a melanomáknál javasolt dózisú vemurafenib monoterápiában nem mutatott klinikai aktivitást metasztatikus, BRAF-mutánst hordozó vastagbélrákban (medián PFS 2,1 hónap, OS 7,7 hónap). Az EGFR aktivitását azért vizsgálták, mert felmerült, hogy a PI3K-jelút kapcsolatban lehet a BRAF-gátlóval szembeni rezisztenciával, amely az EGFR visszacsatolás (feedback) miatti aktivitásán keresztül valósulhat meg. Nem találtak összefüggést a tumor össz-egfr-aktivitása és a klinikai válasz között. A KRAS- és NRAS-mutációk viszont ritkák voltak, ami KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):83 84. hirek_vilagbol.indd 83 2016.05.18. 15:00:32

84 Hírek a világból magyarázhatja a vemurafenib elleni szekunder rezisztenciát. A PTEN-vesztés és a PIK3CA mutációi nem korreláltak a rezisztenciával. A preklinikai adatok szerint a BRAF mutációja vastagbélrákban az EGFR-visszacsatolás útján aktiválódik, és ez állandóan stimulálja a tumorsejtek proliferációját. Melanomában alacsony az EGFR aktivációja, és így nem érintett a visszacsatolásban. A MAPK-út elégtelen gátlása vemurafenibkezeléskor oka lehet a vastagbélrákban észlelt csekély klinikai aktivitásnak. A fentiek alapján felvetődik az EGFR- és a BRAF-gátlók, azaz az onkogének aktivációja alapján tervezett kombinációja. Kopetz S, et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33(34):4032 8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497 Rezisztenciamutációk EGFR-gátlókkal szemben EGFR T790M mutációt hordozó előrehaladott tüdőrák (NSCLC) gyakran rezisztens EGFR tirozinkináz-gátlókkal szemben, mint az AZD9291. Ilyen daganatok esetében három eltérő mutációs profilt találtak, amelyek magyarázhatják az AZD9291-gyel szembeni rezisztenciát. NSCLC-ben szenvedő betegek plazmájában vizsgálták a sejtmentes keringő (cf) DNS-t. A betegek egy részében kimutatták a T790M mutációt, emellett további mutációt (C797S) is találtak, más esetekben vagy megmaradt a T790M mutáció, vagy elveszett, de megmaradt az AZD9291-gyel szembeni rezisztencia. Ez arra hívja fel a figyelmet, hogy az előrehaladott NSCLC mutációs profilja bonyolultabb, mint ahogy eddig gondoltuk. Thress KS, et al. Acquired EGFR C797Smutation mediatedresistance to ADZ9291in non small cell lung cancer harboring EGFRT790M. Nat Med 2015;6:560 2. doi: 10.1038/nm.3854 Biomarker-panel (CTC, LDH) prosztatarákban Fázis III. vizsgálat keretében mutatták ki, hogy a keringő daganatsejtek (CTC) száma és az LDH szintje használható biomarkerek kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC). A vizsgálatban szerepelt a CTC, PSA, LDH, Hb, albumin, alkalikus foszfatáz. A kezelések (abirateron plusz prednizon, vagy csak prednizon) után 12 héttel történő értékelés szerint a CRC és az LDH értékei függtek össze leginkább a túléléssel. Azok a betegek, akiknél 7,5 ml vérben a CTC száma 5-nél kevesebb volt, az alacsony rizikójú kategóriába kerültek, e felett, illetve ha az LDH értéke 250U/L felett volt, a magas rizikójú kategóriába. A 2 éves teljes túlélés az alacsony, illetve a magas rizikójú csoportban 46% és 2%. Bár további vizsgálatokra van szükség, ez a biomarkerpanel (CTC és LDH) elősegítheti a CRPC-s betegek szelekcióját a várható túlélés rizikóját figyelembe véve. Sher HL, et al. Circulating tumor cell panel as an individual-level surrogate for survival in metastatic castration resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2015;33(12):1348 55. doi: 10.1200/JCO.2014.55.3487 Cetuximab és cisplatin HNSCC ellen Lokálisan előrehaladt fej-nyaki laphámrákok (HNSCC) számára standard terápiának bizonyult a cetuximab sugárterápiával (fokozott túlélés, csökkent toxicitás). Mostanáig nem volt olyan egymás melletti összehasonlítás, melyben a sugárterápiát vagy cetuximabbal, vagy cisplatinnal kombinálták volna, lokálisan előrehaladott HNSCC esetében. Ilyen típusú randomizált vizsgálatba (fázis II.) 70 beteget vontak be. A két szer a fontos klinikai paraméterekben nem különbözött (lokoregionális kontroll, metasztázismentes túlélés, teljes túlélés). A toxicitási profil azonban eltért, cisplatinnál gyakoriak a gyomor-bél rendszeri, a hematológiai és a vesét érintő mellékhatások, cetuximabnál a bőrtünetek domináltak. A súlyos melléktünetek cetuximab-kezelésnél gyakoribbak voltak. Ez a megfigyelés a szerzők szerint fontos üzenet. (A tünetek a cetuximab plusz sugárterápia esetén fordultak elő.) Igyekeznek olyan biomarkereket találni, melyek megkönnyítik a betegek kiválasztását. Magrini SM, et al. Cetuximab and radiotherapy versus cisplatin and radiotherapy for locally advanced headand-neck cancer a randomizes trial II trial. J Clin Oncol 2016;34(5):427 35. doi: 10.1200/JCO.2015.63.1671 Korai halálozás vastagbélráknál A korai halálozás okait keresik vastagbélrák esetében műtét és adjuváns kemoterápia után. A korai halálozás időpontjai: 30 60 90 nap és 6 hónap. A betegek életkora (medián) 61 év, 54% férfi, 90% fehér, stádium 29% II, 71% III, PS: 0 (79%), 1 (20%), >2 (1%). A korai halálozás gyakorisága alacsony: 30 napnál 0,3%, 60 napnál 0,6%, 90 napnál 0,8%, 6 hónapnál 1,4%. A rizikótényezők között szerepel, rossz prognosztikai tényezőként: idős kor, férfi, rossz PS (performance status), nyirokcsomóérintettség, előrehaladott stádium, differenciálatlan morfológia. A halálozás leggyakoribb oka a kiújulás. A kezelés maga nem bizonyult rizikótényezőnek. A konklúzió: oda kell figyelni jobban a rizikótényezőket hordozókra. Cheung WY, et al. Determinants of early mortality among 37 568 patients with colon cancer who participated in 25 clinical trials from the Adjuvant Colon Cancer Endpoits Database. J Clin Oncol 2016;34(11):1182 9. doi: 10.1200/ JCO.2015.65.1158. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):83 84. hirek_vilagbol.indd 84 2016.05.18. 15:00:32

GYÓGYSZERES KEZELÉS 87 EPEÚTI ÉS EPEHÓLYAGRÁKBAN SZENVEDŐ BETEGEK NEM SEBÉSZI KEZELÉSE Non-surgical treatment of the biliary tract and gallbladder cancer Pikó Béla, Laczó Ibolya Békés Megyei Pándy Kálmán Kórház, Megyei Onkológiai Központ ÖSSZEFOGLALÓ Az epeúti rákok ritkák, ezért ellátásukra kevés magas szintű evidenciát találunk. A sikeres kezelés alapja, a tartós túlélés egyetlen esélye a radikális műtét. A kemoterápia a fluorouracil alapú protokollok után egyre inkább a gemcitabinbázisú citosztatikus kombinációkat (cisplatinnal, oxaliplatinnal, kapecitabinnal), vagy a FOLFIRINOX sémát részesíti előnyben, természetesen a beteg állapotát messzemenően figyelembe véve. Egyetlen biológiailag célzott kezelés sem törzskönyvezett ebben a javallatban, a legtöbb tapasztalatot az erlotinibbel szerezték; jelenleg a molekuláris genetikai profil, és nem klinikai vizsgálatok eredménye alapján választhatunk a lehetőségek közül. A sugárkezelést és a radiokemoterápiát neoadjuváns, adjuváns és palliatív javallatban alkalmazhatjuk, a konvencionális perkután besugárzás mellett a brachyterápia, intenzitásmodulált kezelés, intraoperatív irradiáció, radioembolizáció formájában végezhetjük a műszerezettség függvényében. A palliációban a fotodinámiás terápia és a különféle ablációk mellett az intervencionális radiológiai módszereknek is nagy jelentősége lehet. Kulcsszavak: epehólyagrák, epeútrák, kemoterápia, célzott terápia, radioterápia, radiokemoterápia SUMMARY Biliary tract cancers are rare, hence only a few high level of evidences related to their treatment are available. The successful treatment and the only chance for long-term survival are based on the radical surgical resection. After the fluoropyrimidin based protocols chemotherapy regimens prefer gemcitabine combinations (cisplatin, oxaliplatin, capecitabine) or FOLFIRINOX, considering the patient performance status as well. There are no registered targeted therapy in this indication, the most experiences were acquired with erlotinib; nowadays the optimal treatment can be selected by the molecular genetic profile of the tumour and not by the results of the clinical studies. The radiotherapy and the radiochemotherapy can be administered preoperatively, postoperatively and for palliation as well, in addition to the conventional percutaneous radiotherapy, brachytherapy, intensity-modulated radiotherapy, intraoperative irradiation, radioembolization can also be administered depending on the technical equipments. Besides the photodynamic therapy and several ablation therapies, even interventional radiological procedures can play a significant role. Key words: gallbladder cancer, bile ducts cancer, chemotherapy, targeted therapy, radiotherapy, radiochemotherapy Az alábbiakban tárgyalt daganatok (epehólyagrák, ext ra hepaticus epeutak és a Vater-papilla tumorai, valamint az intrahepaticus epeúti rákok) ritkák, bár gyakoriságuk földrajzi területenként változó, hazánkban az összes malignus tumorok 1,3 2,0%-át teszik ki Levelező szerző: dr. Laczó Ibolya, Békés Megyei Pándy Kálmán Kórház, Megyei Onkológiai Központ; 5700 Gyula, Semmelweis u. 1. Telefon: +36 (66) 526-526, +36 (70) 453-3531, fax: +36 (66) 526-662, e-mail: laczoibolya@gmail.com (1 4). A más okból végzett cholecystectomiák szövettani feldolgozása során észlelt különböző kiterjedésű incidentális rákoktól eltekintve, általában előrehaladott stádiumban és többnyire idős, gyakran multimorbid betegeken kerülnek felismerésre (1, 2, 5). A gyógyulás egyetlen bár az 5% körüli ötéves túlélést alapul véve csekély esélyét a radikális műtét jelenti, a gyógyszeres és sugaras kezelések vagy ennek eredményén igyekszenek javítani, vagy palliatív értékűek (1, 2, 5 8). A TNM besorolás ezekben a kórképekben is a tumorterjedést veszi alapul (1. táblázat). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 87 2016.05.18. 15:04:24

88 Gyógyszeres kezelés Kemoterápia Citosztatikus kezelés Jóllehet számos közlemény jelent meg különböző sze reket és kombinációkat bemutatva, nem ismerjük az ideális hatóanyagot vagy hatóanyagokat. A különféle általában kis betegcsoporton végzett és többnyire nem randomizált vizsgálatok alapján a tumorválasz 0% (pl. taxánok) és 36% (pl. gem citabin+cisplatin) kö zött váltakozott. A medián teljes túlélés a tumor választ nem mutató, és emiatt értékelhetetlen vizs gálatok eredményeitől eltekintve 2,5 hónaptól (orális 5-fluo rouracil+metil-ccnu) 15,4 hónapig (oxa li pla tin+gem citabin, első vonalban, jó állapotú és megfelelő szervi funkciójú betegeken) terjedt (1, 3, 10, 11). A megfelelő protokoll kiválasztásánál figyelembe kell venni a beteg biológiai korát, általános állapotát, előző betegségeit és laboratóriumi leleteit éppúgy, mint az egyéb kezelési lehetőségeket (radikális műtét, sebészi vagy endoszkópos palliáció, sugárkezelés, radiokemoterápia, esetleg intervenciós radiológiai beavatkozások). Ebből következően ezekben a tumorféleségekben is csak az onkoteam javaslata biztosíthatja a betegnek a többnyire szerény eredményeket adó lehetőségek optimális kihasználását (1, 2, 5, 6, 12 14). * Különbséget kell tenni ebből a szempontból is az epehólyag, az extrahepaticus epeutak, valamint az intrahepaticus epeutak daganatai között. Előbbiek nemcsak hamarabb kerülhetnek felismerésre és így a sebészi kezelés, valamint a sugárkezelés és radiokemoterápia lehetőségei jobbak, hanem a kezelés alkalmazásának adminisztrációja is eltérő. Az Egészségbiztosítási Alapból a 959A-L, valamint 9511-9515 homogén betegségcsoportok szerint finanszírozott daganatellenes terápiák körében szereplő protokollokat a 2. táblázatban adjuk meg, ezek intrahepaticus epeúti rákok esetében mind indikáción túliak. ** Legfontosabb megállapítások A gyógyulás egyetlen esélye a radikális műtét, a különféle gyógyszeres és sugaras kezelések ennek eredményén igyekeznek javítani, vagy palliatív értékűek. A kemoterápia intrahepaticus rákokban, a célzott kezelés valamennyi lokalizációban indikáción túli keze lésnek minősül; a gyógyszerügyi hatósághoz történő kérelembenyújtás előtt mérlegelni kell a várható hatás és mellékhatások arányát, a beteg egyedi teherbíró képességét. A sugárkezelés, valamint a radiokemoterápia alkal mazá sát magas szintű evidencia nem támasztja alá, multi diszciplináris, individuális javaslat alapján, különböző indikációkban és technikákkal végezhetők. A finanszírozott protokollok általában 5-fluorouracilra épülnek, melyet többnyire antraciklinnel és mitomicinnel kombinálnak, esetleg cisplatin is szerepel bennük. A nemzetközi gyakorlatban a fluorouracil alapú kezeléseket a gemcitabin, kapecitabin, cisplatin (egyes ajánlások szerint ennek helyettesítésére oxaliplatin) váltotta fel, jobb eredményekkel, ugyan nagyobb, de megfelelő betegkiválasztás mellett elfogadható toxicitással (1 3, 5, 8, 11, 13, 15 18). Fit patient esetén érdemes gemcitabin alapú kezeléseket választani (kapecitabinnal, cisplatinnal, oxaliplatinnal kombinálva), esetleg a FOLFIRINOX protokoll (fluorouracil, leukovorin, irinotekan, oxaliplatin) adását megkísérelni (3. táblázat). *** Molekuláris célpontokra ható szerek A daganatok relatív ritkasága, molekuláris heterogenitása miatt a molekuláris célpontokra várhatóan hatásos szerek tényleges effektivitásának prospektív randomizált klinikai vizsgálatokban történő meghatározása igen nehéz. Kevés kivételtől eltekintve a molekuláris genetikai profil ismerete alapján feltételezett érzékenységet figyelembe véve választjuk ki a célzott terápiát (1 3, 5 8, 13, 15, 17, 19 21). Jelenleg egyetlen szer sem jutott el a törzskönyvezésig, általában fázis II. vizsgálatok zajlanak. A legtöbb adat az epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) gátlásának alkalmazásával kapcsolatban ismert; az epehólyag- és epeúti rákokban különböző gyakorisággal kimutatható EGFR-expresszió, míg a (nem minden esetben vizsgált) KRAS-mutáció egyes közlemények szerint ritkább (15, 19, 21, 22). A hasnyálmirigyrákban törzskönyvezett erlotinib ezekben a daganatokban is kipróbálásra került. Lee és munkatársai 2012-ben számoltak be egy fázis III. randomizált klinikai vizsgálat eredményéről, melyben gemcitabin és oxaliplatin (GEMOX) kombinációt alkalmaztak erlotinibbel (135 fő) vagy placebóval (133 fő) (23, 24). A tirozinkináz-gátlót is kapók esetében nagyobb volt az objektív tumorválasz (40 versus 21 beteg; p=0,005), és hosszabb volt a medián progressziómentes túlélés (PFS) (5,9 vs. 4,2 hónap; p=0,087). A teljes túlélés (OS) mediánjában 9,5 hónap viszont nem találtak a két csoportban különbséget. Az erlotinibet is kapók között 1,5 és 11,4 hónap közt változott a tumorválasz időtartama. A GEMOX protokoll és cetuximab kombinációja esetén a medián 5,0 hónapos PFS 7,0 hónapra nőtt, az EGFR- és a KRAS-vizsgálat eredménye nem befolyásolta az eredményeket. A közleményben kiemelték a kezelés jól tolerálható voltát (23). Panitumumab és gemcitabin+irinotekán kemoterápia kombinálása esetén a progressziómentes túlélés 9,7, a teljes túlélés 12,9 hónapnak bizonyult (22). Az angiogenezis-gátlás is kedvező eredményeket adott. Sorafenib monoterápia adásakor fázis II. vizsgálatokban a tumorválasz 2% és 6%, a medián PFS KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 88 2016.05.18. 15:04:24

Pikó B, Laczó I Epeúti és epehólyagrákban szenvedő betegek nem sebészi kezelése 89 1. táblázat. Az epehólyag, az extrahepaticus epeutak és a Vater-papilla tumorainak TNM-beosztása (1, 2, 6, 7) Besorolás Epehólyag Extrahepatikus epeutak Vater papilla T primer tumor Tx Elsődleges daganat nem értékelhető. Elsődleges daganat nem értékelhető. Elsődleges daganat nem értékelhető. T0 Elsődleges daganat nem bizonyítható. Elsődleges daganat nem bizonyítható. Elsődleges daganat nem bizonyítható. Tis In situ carcinoma. In situ carcinoma. In situ carcinoma. T1 A tumor beterjed a lamina propriába vagy az izomrétegbe. A tumor beterjed a subepithelialis kötőszövetbe vagy a fibromuscularis rétegbe. T1a A tumor beterjed a lamina propriába. A tumor beterjed a subepithelialis kötőszövetbe. T1b A tumor beterjed az izomrétegbe. A tumor beterjed a fibromuscularis rétegbe. A tumor a Vater-papillára vagy az Oddi-sphincterre korlátozódik. T2 T3 T4 A tumor beterjed az izom körüli kötőszövetbe, de nem érinti a serosát vagy a májat. A tumor áttöri a serosát (zsigeri peritoneumot), vagy közvetlenül ráterjed valamelyik szomszédos szövetre, vagy mindkettőre (a májban 2 centiméternél kisebb a terjedés). A tumor 2 centiméternél mélyebben terjed a májba és/vagy két vagy több szomszédos szervre (gyomor, patkóbél, vastagbél, hasnyálmirigy, cseplesz, extrahepaticus epeutak a máj bármely mértékű érintettségével). N regionális nyirokcsomók A tumor beterjed a perifibromuscularis kötőszövetbe. A tumor beterjed a szomszédos szövetekbe: máj, hasnyálmirigy, patkóbél, epehólyag, vastagbél, gyomor. A tumor beterjed a patkóbél falába. A tumor beterjed a hasnyálmirigybe (2 centiméternél kisebb a daganatos invázió). A tumor 2 centiméternél mélyebbre terjed a hasnyálmirigybe és/ vagy más szomszédos szervbe. Nx N0 N1 N2 M távoli metasztázis Regionális nyirokcsomók nem értékelhetők. Nincs áttét a regionális nyirokcsomókban. Áttét a ductus cysticus, a choledochus körül és/vagy a hilaris nyirokcsomókban (ligamentum hepatoduodenaléban). Áttét a pancreasfej, a duodenum, a vena portae körüli, az arteria coeliaca és/ vagy a mesenterica superior környéki nyirokcsomókban. Regionális nyirokcsomók nem értékelhetők. Nincs áttét a regionális nyirokcsomókban. Áttét a ductus cysticus körüli, a duodenum körüli és/vagy a hiláris nyirokcsomókban (ligamentum hepatoduodenaléban). Áttét a pancreas-fej körüli, a periduodenalis, a periportalis, az arteria coeliaca, a mesenteria superior környéki, a hátsó peripancreaticus-duodenalis nyirokcsomókban. Regionális nyirokcsomók nem értékelhetők. Nincs áttét a regionális nyirokcsomókban. Áttét a regionális nyirokcsomókban. Mx Távoli metasztázis nem értékelhető. Távoli metasztázis nem értékelhető. Távoli metasztázis nem értékelhető. M0 Nincs távoli áttét. Nincs távoli áttét. Nincs távoli áttét M1 Távoli áttét(ek) van(nak). Távoli áttét(ek) van(nak). Távoli áttét(ek) van(nak). Regionális nyirokcsomók (9) epehólyag-daganatai: ductus cysticus nyirokcsomója, choledochus körüli, hilaris, peripancreaticus (csak a fej körüli), periduodenalis, periportalis, coeliacalis és a vena mesenterica superior körüli nyirokcsomók. Extrahepaticus epeutak daganatai: ductus cysticus nyirokcsomója, choledochus körüli, hilaris, peripancreaticus (csak a fej körüli), periduodenalis, periportalis, coeliacalis és a vena mesenterica superior körüli nyirokcsomók. Vater-papilla daganatai: felső (superior): a pancreas fejétől és testétől felfelé elhelyezkedő nyirokcsomók, alsó (inferior): a pancreas fejétől és testétől lefelé elhelyezkedő nyirokcsomók, elülső (anterior): elülső pancreaticoduodenalis, pyloricus és proximális mesenterialis nyirokcsomók, hátsó (posterior): hátulsó pancreaticoduodenalis, ductus choledochus körüli és proximális mesenterialis nyirokcsomók. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 89 2016.05.18. 15:04:24

90 Gyógyszeres kezelés 2,0 és 2,3 hónap, az OS 4,4 és 6,0 hónap volt (22, 23). A GEMOX+bevacizumab kombináció esetében (szintén fázis II. vizsgálat) a medián PFS 7,0 hónap, az OS 12,7 hónap eredményt mutatott (15, 23). Számos más hatóanyaggal (lapatinib, trastuzumab, sunitinib, selumetinib, vandetanib stb.) is végeztek vizsgálatokat, melyek eredményei a korábban említettekhez hasonlóak voltak (15, 17, 19, 23, 25). Különböző hatásmechanizmusú célzott kezelések kombinálása (erlotinib+bevacizumab) sem hozott a 49 beteg esetében átütő sikert, a progresszióig eltelt idő 4,4, az OS 9,9 hónapot mutatott (26). Az adatok azt sugallják, hogy a célzott terápiát kemoterápiával kombinálva, és egy molekuláris célpontot választva célszerű alkalmazni. Sugárkezelés és radiokemoterápia Az epehólyag tumorainak sugárkezelése Az epehólyag daganatainak kezelése során a sugárkezelés szerepe kérdéses, mindenképpen egyéni elbírálást igényel. Egyes szerzők jobbnak találták a medián ötéves túlélést (8,9 vs. 2,9%; p=0,002), valamint a lokális kontrollt is (36 vs. 59%; p=0,05) abban az esetben, ha a műtétet posztoperatív sugárkezeléssel egészítették ki (8, 13, 15, 27). Lokálisan előrehaladott epehólyagtumorok esetén fájdalomcsillapító célzattal (a plexus coeliacus kompressziója esetén), ritkán vérzés miatt, esetleg az epeelfolyást akadályozó daganat megkisebbítésére palliatív célkitűzéssel is alkalmazhatunk sugárkezelést, sőt egyes vizsgálatok alapján a kiegészítő sugárkezeléssel jobb túlélés érhető el, mint a csak palliatív reszekciók után (1, 5, 13, 28). Jogszabályok és egyéb előírások * 1/2012. (V. 31.) EMMI-rendelet az egészségügyi szolgál tatások nyújtásához szükséges szakmai mini mumfeltételekről szóló 60/2003. (X. 20.) ESZCSM-ren delet és az egészségügyi szolgáltatók és működési en ge délyük nyilvántartásáról, valamint az egészségügyi szakmai jegyzékről szóló 2/2004. (XI. 17.) EüM-rendelet módosításáról. ** 11/2012. (II. 28.) NEFMI-rendelet az Egészségbiztosítási Alapból a 959A-L, valamint 9511-9515 homogén betegségcsoportok szerint finanszírozott daganatellenes terápiákról. *** 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról. 2. táblázat. Az Egészségbiztosítási Alapból a 959A-L, valamint 9511-9515 homogén betegségcsoportok szerint finanszírozott daganatellenes terápiák (18 éves kor felett) Protokoll száma Megnevezés 7037 Kemoterápia, FEM/B protokoll szerint 7141J 7725J 7731J Kemoterápia, FAM/C protokoll szerint Kemoterápia, FEM/C + dexrazoxane protokoll szerint Kemoterápia, FEM/B + dexrazoxane protokoll szerint 7926 Kemoterápia, FEM/A protokoll szerint 7928 Kemoterápia, FEM/C protokoll szerint 7528J 7583J 7036J 7579J Kemoterápia, ECF/A protokoll szerint Kemoterápia, ECF/B protokoll szerint Kemoterápia, FAP/A protokoll szerint Kemoterápia, MMC + nagy dózisú 5FU protokoll szerint A protokollok az epehólyag és extrahepaticus epeutak daganatai esetén a szerek indikációinak megfelelnek, de az intrahepaticus tumorok esetében indikáción túli ( off label use ) minősítésűek. Extrahepaticus epeúti daganatok sugárkezelése A legtöbb tanulmány epeúti daganatok esetén az adjuváns céllal végzett sugárkezelést előnyösnek tartja. Az EORTC jobb túlélésről számolt be Klatskin-tumor esetén akkor, ha a sebészi reszekciót sugárkezelés követte mind perkután kezelés, mind brachyterápia formájában (medián 19 vs. 8,3 hónap; p=0,0005) (29, 30). A klinikai daganatmentesség állapotában alkalmazott, 5-fluorouracillal érzékenyített radiokemoterápiát hatásosnak találták a nagyobb kockázatú (pozitív reszekciós széllel, patológiailag pozitív nyirokcsomókkal járó) extrahepaticus epeútrákok kezelése során, mind a túlélés, mind a lokális kiújulás tekintetében (22). Bár rutineljárásként nem javasolják a módszert, alkalmazása nem az épben történt daganateltávolítás és nyirokcsomóáttétek esetén, egyedi mérlegelés alapján, megfontolandó (1, 13, 20, 31). Kim és munkatársai 2016-ban számoltak be 158, műtét után daganatmentes (R0 reszekció utáni) beteg adjuváns kezelésének eredményeiről (kemoterápia és radiokemoterápia). A relapszusmentes túlélés a kiegészítő kezelést kapott betegeknél szignifikánsan jobb volt (medián 36,3 vs. 22,6 hónap; p=0,017), a medián teljes túlélés is hosszabb volt az adjuváns kezelés után (72,9 vs. 51,1 hónap), de a különbség nem bizonyult szignifikánsnak (p=0,172). Az eredmények mind a nyirokcsomóáttét nélküli, mind a nyirokcsomóáttéttel járó esetekben KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 90 2016.05.18. 15:04:24

Pikó B, Laczó I Epeúti és epehólyagrákban szenvedő betegek nem sebészi kezelése 91 3. táblázat. Az egyes kemoterápiás protokollok eredményei (cit: [1, 17, 23]) Szerző (év) Protokoll RR (%) PFS vagy TTP (hónap) OS (hónap) Falkson (1984) Orális FU Orális FU+STZ Orális FU+meCCNU Lee (2004) EPI+CDDP+FU 10 Rao (2005) EPI+CDDP+FU 19 9 Choi (2000) FU+LV 32 6 Hong (2007) CDDP+CAP 41 12,4 Jones (1966) TAX 0 Pazdur (1999) TXT 0 Papakostas (2001) TXT 20 8 Gallardo (2001) GEM 36 6,9 Penz (2001) GEM 21,9 5,6 11,5 Okusaka (2006) GEM 17,5 2,6 7,5 Doval (2004) GEM+CDDP 37 4,1 4,6 Kim (2006) GEM+CDDP 35 3,0 11,0 Andre (2004) GEM+OXA 35,5 5,7 15,4 Harder (2006) GEM+OXA 26 6,4 11,0 Andre (2008) GEM+OXA 14.9 3,4 8,8 Knox (2005) GEM+CAP 31 7,0 14,0 Cho (2005) GEM+OXA 32 6,0 14,0 Riechelmann (2007) GEM+OXA 29 6,2 12,7 10 8 10 5,2 3 2 6,5 3,5 2,5 Burris (1997) FU GEM 0,92 2,33 4,41 5,65 Valle (2010) GEM GEM+CDDP 15,5 26,1 5,0 8,0 8,3 11,7 Okusaka (2010) GEM GEM+CDDP 11,9 19,5 3,7 5,8 7,7 11,2 Sharma (2010) BSC FU+LV GEM+OXA 0 14,3 30,7 2,8 3,5 8,5 4,5 4,6 9,5 Cunningham (2009) GEM GEM+CAP 3,8 5,3 6,8 7,1 Conroy (2011) GEM FOLFIRINOX 3,3 6,4 6,8 11,1 Magyarázat: Csak az első szerző neve szerepel, normál betűtípussal fázis II., dőlt betűvel fázis III. vizsgálat publikálása esetén, zárójelben a közlés éve. Protokollok rövidítése: FU=5-fluorouracil, STZ=streptozotocin, me-ccnu=metil-ccnu (metil-1-2-klóretil-1-nitrozo-3-cyclohexilkarbamid), EPI=epi-adriamicin, CDDP=cisplatin, LV=leukovorin, CAP=capecitabin, TAX=paclitaxel, TXT=docetaxel, GEM=gemcitabin, OXA=oxaliplatin, BSC=legjobb tüneti kezelés ( best supportive care ), FOLFIRINOX=FU+LV+irinotekán+OXA Egyéb rövidétesek: RR=kezelésre adott tumorválasz aránya ( response rate ), PFS=progressziómentes túlélés ( progression-free survival ), TTP=progresszióig eltelt idő ( time to progression ), OS=teljes túlélés (overall survival) KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 91 2016.05.18. 15:04:24

92 Gyógyszeres kezelés kedvező hatást mutattak (32). Régebbről ismert, és azóta is többször igazolt, hogy kérdésesen reszekábilis daganatok ( borderline resectable cancer ) esetén a neoadjuvánsan végzett sugárkezelés (kü lönösen annak kemoterápiával kombinált formája) után műtött daganatoknál nagyobb arányban fordult elő negatív reszekciós szél, mint a csak műtéti kezelésben részesülő betegeknél (8, 13, 28, 32). Palliatív céllal végzett alacsony dózisú sugárkezelés oldhatja a daganat vagy annak nyirokcsomóáttétei által okozott epeúti obstrukciót és a következményes sárgaságot. Figyelembe véve, hogy maga a sugárkezelés is ödémát (és ezzel további elfolyási akadályt) idézhet elő, célszerű stentbeültetést, vagy ma már ritkábban epeúti áthidaló műtétet követően végezni (12, 14). Pal lia tív sugárkezelés esetén az egyéves túlélési eredmények jobbnak bizonyultak (38% vs. 9%; p<0,05), mint csak a perkután stent behelyezése után (1, 6, 8, 14 16, 27, 28, 32). Brachyterápia alkalmazható nem reszekálható, hilaris epeútrák esetén, ahol a besugarazni kívánt szegmens legalább 2 centiméterre van a duodenumtól (a helyi nagy dózis következtében a cholangitis, duodenalis fekély és stenosis kialakulásának kockázata fokozott); ezeket a brachyterápiát követően fémstent behelyezésével megelőzhetjük. A hatás doxofluridine és paclitaxel adásával fokozható (33). Intraoperatív 10 25 Gy összgóc dózisú sugárkezelés alkalmazható boost formájában a nagy kockázatú területekre (1, 6, 8, 13, 28, 34). Az intenzitásmodulált radioterápia (IMRT) új lehetőséget jelent számos daganat kezelésében: a speciális besugárzástervezést, megfelelő sugárforrást és pontos betegrögzítést igénylő módszer nagy dózis leadását teszi lehetővé szabálytalan alakú célterületre a környező ép szervek lehető legjobb védelmével. Az IMRT az epeútrák kezelésében is alkalmazható (1, 13, 27, 28, 35). Intrahepaticus cholangiocarcinoma Az epeúti daganatok nem reszekábilis eseteiben radiokemoterápia alkalmazható (1, 8, 13, 15, 28, 36). A hosszú távú túlélés szempontjából ígéretesnek tűnő eredmények mutatkoznak a CT-vezérelt high dose rate (HDR) intraluminális brachyterápiával, melynek so rán a perkután transhepaticus epeúti dréncsövét használják fel a brachyterápia során (36). Új megközelítést jelent a fotodinámiás kezelés, mely nemcsak szignifikáns túlélési előnyt biztosít, de segítséget nyújt a biliaris stenosis és cholestasis kezelésében is. Randomizált vizsgálat során az egyedüli stenteléssel szemben a fotodinámiás kezeléssel kiegészített stenteléssel hosszabb túlélés és jobb életminőség volt elérhető. Intrahepaticus epeúti carcinomák esetén rádiófrekvenciás vagy mikrohullámokkal végzett ablációról is beszámoltak, azonban a tapasztalat kevés, szerepük előrehaladott esetben kérdéses (1, 5, 8, 20, 27, 36). Intervenciós radiológiai kezelések Az epeúti rákok kezelésében intraarteriális kezelések is szóba jönnek. A konvencionális TACE kezelést leggyak rabban cisplatinnal, doxorubicinnel és mitomicinnel végzik, melyet általában polivinil alkohollal (vagy más szerrel) történő embolizáció követ. Leírtak próbálkozásokat gemcitabinnal, gemcitabin és cisplatin, valamint gemcitabin és oxaliplatin kombinációkkal is. TACI (transz katéteres artériás kemoinfúzió) során legalábbis eleinte, a keringésben történő eloszlá sig nagy gyógyszerkoncentráció érhető el a tumorban. Az utóbbi időben elterjedt gyógyszertartalmú embolizációs gyöngyökkel végzett transzkatéteres kemoembolizáció (DEB [Drug eluting bead]-tace) is új terápiás lehetőséget jelent. Napjainkban előtérbe került az ittrium-90 ( 90 Y) izotóppal végzett radioembolizáció mint intraarterialis brachyterápia is (18, 20, 37, 38). A rádiófrekvenciás tumorabláció (RFA vagy RFTA) az intrahepaticusan elhelyezkedő, nem nagyszámú, körülírt daganatok kezelésében alkalmazható, bár jóval kevesebb tapasztalat áll rendelkezésre, mint hepatocellularis carcinoma esetében (18, 37, 38). A peritonealis áttétek következtében kialakult as cites lebocsátása után, a visszatelődés lassítása ér dekében intraperitonealis kemoterápia végezhető, mely a citosztatikumnak az ascites lebocsátását követő befecskendezésétől a lavázzsal való kombináláson át a citoreduktív sebészi beavatkozást követő hipertermiás hasűri kemoterápiáig (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) terjedhet a beteg állapota, a munkacsoport tapasztalata és felszereltsége függvényében (20, 39, 40). Irodalom 1. Bartlett DI, Ramanhathan RK, Ben-Josef E. Cancer of the Biliary Tree. In: DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA (Eds.). Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011. p. 1019 44. 2. Herszényi L, Tulassay Z. Az epehólyag tumorai. Az epeutak tumorai. In: Tulassay Z, Matolcsy A. (szerk.) Az onkológia tankönyve. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2011. p. 353 62. 3. Petrányi Á. Klinikai onkológiai kezelés (Az epeutak és az epehólyag daganatai). In: Bodoky G, Kopper L. (szerk.) Gasztroenterológiai onkológia. Budapest Semmelweis Kiadó; 2009. p. 330 4. 4. A Magyar Nemzeti Rákregiszter adatai (Országos Onkológiai Intézet) 2007 2014. (dr. Szilágyi István szívességéből.) 5. Benson AB, D Angelica MI, Abrams TA, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Hepatobiliary Cancers. Version 1.2016. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf 6. Kupcsulik P, Köves I, Döbrönte Z, et al. A máj, az epeutak és az epehólyag elsődleges daganatai. In: Kásler M (szerk.) Az onkológia alapjai. Egyetemi tankönyv. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2011. p. 463 80. 7. Boutros C, Gary M, Baldwin K, et al. Gallbladder cancer: Past, present and an uncertain future. Surg Oncol 2012;21:e183 91. 8. Wagman LD, Robertson JM, Raftery L, et al. Liver, Gallbladder and Biliary Tract Cancers. Cancernetwork. May 01, 2014. http://www.cancernetwork.com/cancer-management/livergallbladder-and-biliary-tract-cancers KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 92 2016.05.18. 15:04:24

Pikó B, Laczó I Epeúti és epehólyagrákban szenvedő betegek nem sebészi kezelése 93 9. Sobin LH, Wittekind C. (szerk.) A rosszindulatú daganatok TNM klasszifikációja TNM klasszifikáció. Budapest: Panem Kiadó; 2004. 10. Falkson G, MacIntyre JM, Moertel CG. Eastern Cooperative Oncology Group experience with chemotherapy for inoperable gallbladder and bile duct cancer. Cancer 1984;54:965 9. 11. Andre T, Tournigand C, Rosmorduc O, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol 2004;15:1339 43. 12. Kupcsulik P. Sebészi kezelés (Az epeutak és az epehólyag daganatai). In: Bodoky G, Kopper L. (szerk.) Gasztroenterológiai onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2009. p. 322 8. 13. Cleary SP, Knox J, Dawson LA. Carcinoma of the Biliary Tract. In: Blanke CD, Rödel C, Talamonti MS (Eds.) Gastrointestinal Oncology. A Practical Guide. Berlin, Heidelberg: Springer- Verlag; 2011. p. 251 999. 14. Takács T. Endoszkópos kezelés (Az epeutak és az epehólyag daganatai). In: Bodoky G, Kopper L. (szerk.) Gasztroenterológiai onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2009. p. 328 30. 15. Ciombor KK, Goff LW. Advances in the Management of Biliary Tract Cancers. Clin Adv Hematol Oncol 2013;11(1):28 34. 16. Eckel F, Brunner T, Jelic S. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22(Suppl6):vi40 4. 17. Halfdanarson TR, Haraldsdottir S, Borad MJ. Advances in systemic therapy for advanced pancreatobiliary malignancies. F1000Research 2013;2:105. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3752657/pdf/ f1000research-2-1002.pdf 18. VanDeusen JB. Biliary Tract Cancer Treatment Protocols. Emedicine, Dec 30, 2015 http://emedicine.medscape.com/ article/2003836-overview 19. Schweitzer N, Vogel A. Systemic therapy of cholangiocarcinoma: From chemotherapy to targeted therapies. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2015;29:345 53. 20. Kuhlmann JB. Treatment of Advanced Cholangiocarcinoma: Current Status and Future Perspectives. Eur Med J Gastroenterol 2012;1:63 7. 21. Yoshikawa D, Ojima H, Iwasaki M, et al. Clinicopathological and prognostic significance of EGFR, VEGF, and HER2 expression in cholangiocarcinoma. Br J Cancer 2008;98:418 25. 22. Huang Y, Li X, Zhao Y. Progression of targeted therapy in advanced cholangiocarcinoma. Chin J Cancer Res 2015;27(2):122 7. 23. Furuse J, Okusaka T. Targeted Therapy for Biliary Tract Cancer. Cancers 2011;3:2243 54. 24. Lee J, Park SH, Chang H-M, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:181 8. 25. Cherry-Bohannann J, Baker K, Francis H. VEGF and cholangiocarcinoma: Feeding the tumor. Transl Gastrointest Cancer 2012;1:95 102. 26. Lubner SJ, Mahoney MR, Kolesar JL, et al. Report of a multicenter phase II trial testing a combination of biweekly bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable biliary cancer: a phase II Consortium study. J Clin Oncol 2010;28:3491 7. 27. Zhu AZ, Hong TS, Hezel AF, et al. Current Management of Gallbladder Carcinoma. Oncologist 2010;15:168 81. 28. Chen CP, Huang K, Mack R. III. Hepatobiliary Cancer. In: Hansen EK, Roach M III (Eds.) Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology. New York, Heidelberg, Dordrecht, London: Springer Science + Business Media; 2010. p. 359 79. 29. González GD, Gerard JP, Maners AW, et al. Results of radiation therapy in carcinoma of the proximal bile duct (Klatskin tumor). Semin Liver Dis 1990;10:131 41. 30. Gerhards MF, van Gulik TM, de Wit LT, et al. Evaluation of morbidity and mortality after resection for hilar cholangiocarcinoma a single center experience. Surgery 2000;127:395 404. 31. Cihan S, Demirci NS, Odabas H, et al. Adjuvant Therapy in Patients with Gallbladder Carcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology Research 2015;4:1439 43. 32. Kim YS, Hwang G, Park S-E, et al. Role of adjuvant therapy after R0 resection for patients with distal cholangiocarcinoma. Cancer Chemother Pharmacol Published online 26 March 2016. DOI 10.1007/s00280-016-3014-x 33. McMasters KM, Tuttle TM, Leach SD, et al. Neoadjuvant chemoradiation for extrahepatic cholangiocarcinoma. Ann J Surg 1997;174:605 8. 34. Horváth Á. Sugárterápia (Az epeutak és az epehólyag daganatai). In: Bodoky G, Kopper L. (szerk.) Gasztroenterológiai onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2009. p. 334 5. 35. Petera J, Papik Z, Zouhar M, et al. The technique of intensitymodulated radiotherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Tumori 2007;93:257 63. 36. Czito BG, Anscher MS, Willett CG. Radiation Therapy in the Treatment of Cholangiocarcinoma. cancernetwork. July 01, 2006. http://www.cancernetwork.com/liver-gallbladder-biliarytract-cancers/radiation-therapy-treatment-cholangiocarcinoma 37. Zechlinski JJ, Rilling WS. Transarterial Therapies for the Treatment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Semin Intervent Radiol 2013;30:21 7. 38. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet 2014; 383:2168 79. 39. Pikó B, Vadon G. Első tapasztalataink intraperitonealis chemotherapiával. Orv Hetilap 1991;132:1199 201. 40. Golse N, Bakrin N, Passot G, et al. Iterative procedures combining cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal recurrence: postoperative and long-term results. J Surg Oncol 2012;106:197 203. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):87 93. gyogyszeres_laczo.indd 93 2016.05.18. 15:04:25

GYÓGYSZERES KEZELÉS 95 GYERMEKKORI MESENCHYMALIS DAGANATOK KEZELÉSE Treatment of childhood tumors of mesenchymal origin Csóka Monika Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika ÖSSZEFOGLALÓ A mesenchymalis sejtek normális elérésük során vázizom, simaizom, zsír, kötőszövet, csont és porc irányába differenciálódhatnak. A mesenchymalis eredetű benignus tumorok csoportjába tartoznak; fibroma, lipoma, osteoma, chondroma, haemangioma, myoma stb. A rosszindulatú daganatok közül gyermekkorban lágyrész- és csontsarcomák fordulnak elő; rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, Ewing-sarcoma, ritkábban fibrosarcoma, liposarcoma stb. A terápiás lehetőségek (sebészi, sugár-, kemoterápia/célzott terápia) kombinált alkalmazásának eredményeképpen a gyermekek gyógyulási esélyei lényegesen javultak az elmúlt évtizedekben. Ennek azonban előfeltétele a daganatok korai felismerése és gyermekonkológiai központokban nemzetközi protokollok alapján történő kezelése. Kulcsszavak: gyermekonkológia, rhabdomyosarcoma (RMS), alveolaris RMS, embrionális RMS, nem rhabdomyosarcoma, lágyrész-sarcoma (non-rms), osteosarcoma, kemoterápia, sebészi kezelés, sugárterápia SUMMARY Mesenchymal cells can be differentiated into skeletal muscle, smooth muscle, adipose tissue, fibrous tissue, bone and cartilage. Tumors can be originated from these tissues as benign tumors fibroma, lipoma, osteoma, chondroma, haemangioma, myoma, etc. or as malignant tumors in childhood, most commonly rhabdomyosarcomas, osteosarcoma, Ewing sarcoma, less often fibrosarcoma, liposarcoma or other rare types. Clinically, the outcome of these tumors have improved significantly in the last decade due to the use of multi-modality treatment (chemotherapy, surgery, irradiation, in some cases targeted therapy). The better treatment results are based on early diagnosis and adequate management according to international treatment protocols in pediatric oncology centers. Key words: pediatric oncology, rhabdomyosarcoma (RMS), alveolar RMS, embryonal RMS, non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma (non-rms), osteosarcoma, chemotherapy, surgery, irradiation Magyarországon évente mintegy 250 gyermeknél diagnosztizálunk rosszindulatú daganatos betegséget. A betegek közel harmadának leukémiája, kicsit kevesebb, mint harmadának központi idegrendszeri daganata van. Lágyrész-sarcomát a betegek 6%-ánál diagnosztizálunk, csontsarcomát pedig mintegy 8%-uknál. Levelező szerző: Dr. Csóka Monika, Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika; 1094 Budapest, Tűzoltó u. 7 9. Telefon/fax: +36 (1) 215-1381 E-mail: csoka.monika@med.semmelweis-univ.hu Rhabdomyosarcoma Epidemiológia A lágyrész-sarcomák közel fele rhabdomyosarcoma (RMS), a többi nem-rms lágyrész-sarcoma. A két csoport epidemiológiája, biológiája és terápiája eltérő. Az RMS incidenciája 20 éves kor alatt 4,3 eset egymillió gyermekre számolva (1). RMS bármely szervből kiindulhat: 30 40%-a a fej-nyaki régióból, 25%-a a genitourinalis traktusból, 20%-a a végtagokról és a fennmaradó 10% a törzs egyéb részeiből. Az RMS-es betegek 15 25%-ánál találunk áttéteket (tüdőben, csontvelőben, csontokban és a regionális nyirokcsomókban) a diagnóziskor (2). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(2):95 100. gyogyszeres_csoka.indd 95 2016.05.19. 10:00:14