A Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Ortopédiai Klinika közleménye Na Hyaluronát injekciós kúra fájdalomcsillapító hatása a térdízületi arthrosis kezelésében DR. SISÁK KRISZTIÁN, DR. GYETVAI ANDRÁS, DR. TAJTI LÁSZLÓ, DR. TÓTH KÁLMÁN Érkezett: 2010. március 16. ÖSSZEFOGLALÁS A térdízületi arthosis konzervatív kezelésének repertoárjában elfogadott alternatívát kínál a Na hyaluronát injekciós kúra. Tanulmányunk célja a szer valódi fájdalomcsillapító hatásának mérése, valamint a mellékhatás és szövődményprofil megállapítása volt. Egy fél éves időperiódusban összesen 51 beteget vizsgáltunk. Minden beteg három egymást követő héten 1 1 1 injekciót kapott. A fájdalom mértéket Vizuál Analóg Skálán (VAS) mértük, az injekció beadásakor, illetve a 6 hetes és 6 hónapos kontrollon. A kezelés szövődményeit, valamint mellékhatásait szintén feljegyeztük. Jelentős fájdalomcsökkentést észleltünk. A kezelést megelőzően észlelt VAS értékek átlaga 58,4 (35 80) (SD±12,6) volt; a 6 hónapos kontrollon ez 19,5-re (0 60) (SD±14,6) csökkent. Mindössze egy alkalommal alakult ki az injekció beadása után átmeneti enyhe térdízületi duzzanat, amely konzervatív kezelésre megszűnt. A hyaluronát injekciós kúra biztonságos, és 6 hónapos viszonylatban jó hatékonysággal, lényegében mellékhatások nélkül jelentősen csökkenti az arthrotikus fájdalmat. Kulcsszavak: Fájdalom mérés; Hyaluronsav Terápiás használat; Injekció, ízületi; Osteoarthrosis, térd Terápia; K. Sisák, A. Gyetvai, L. Tajti, K. Tóth: Pain reducing effect of the sodium hyaluronate injection course in the treatment of the knee osteoarthritis In the treatment of the knee osteoarthritis sodium hyaluronate injection course is an accepted alternative. The goal of this report was to measure the real pain reducing effect of this agent, and to establish its side effect and complication profile. 51 patients were evaluated during a half year period. Each patient received an injection for 3 consecutive weeks. The extent of the pain was assessed on a VAS scale, at the time of the injection, at 6 weeks and 6 months follow-up. The complications and side effects of the treatment were also recorded. Considerable pain reduction was recorded. The average of VAS values were 58,4 (35 80) (SD±12,6) before the treatment; this decreased at 6 months to 19,5-re (0 60) (SD ±14,6). In a single case, transitional effusion appeared after the injection, which resolved by conservative care. The sodium hyaluronate injection course is safe, and in 6 months period the osteoarthrotic pain decreases considerably essentially without side effects. Key words: Hyaluronic acid Therapeutic use; Injections, intra-articular; Osteoarthritis, knee Therapy; Pain measurement; BEVEZETÉS A térdízületi arthrosis, a nagyízületi arthrosisok közül a leggyakrabban előforduló, az életminőséget súlyosan rontó elváltozás. Az epidemiológiai vizsgálatok szerint a gonarthrosis prevalenciája a magyar populációban több mint 13% (12). A térdízületi arthrosis előrehaladott formájában szükségessé váló protetikai megoldások iránti igény világszerte fokozatosan növekszik, és további jelentős növekedés várható (5, 8), súlyos gazdasági terhet róva a társadalomra. Korrigálható prediszponáló tényező (tengelyeltérés, instabilitás, obesitas) hiányában az enyhe és közepes térdízületi arthrosis tüneti (gyógyszeres, fizioterápiás) kezelése javasolt. A korai degeneratív térdízületi eltérések artroszkópos kezelése ellentmondásos (lavage, Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1. 37
debridement, chondroplasztika), de mindenesetre, konzervatív kezelésre nem szűnő panaszok esetén egy elfogadott terápiás alternatíva. Kezdeti arthrosis esetében jó és hosszú távú fájdalomcsillapító hatása lehet. A különböző hyaluronsav (HA) származékok, kezdeti, 70-es évekbeli szemészeti alkalmazását követően, a 90-es évektől kezdték szélesebb körben intraarticularisan használni ezeket a készítményeket arthrosis esetén. Arthrosis esetén a normál synovialis folyadék minősége, viscoelasticitása megváltozik, mennyisége csökken. Az intraarticularisan adott HA származék fokozza a synovialis folyadék mennyiségét, normalizálja összetételét, csökkenti a porc degenerációját, elősegíti a porc mátrix szintézisét, ezáltal javítja az ízületi funkciót és csökkenti a fájdalmat. Bár az arthrosis lefolyását nem befolyásolják, hosszantartó tünetmentességet, tünetcsökkenést érhetünk el velük. A viscosupplementatio kidolgozásának, valamint biológia hatásainak vizsgálatának fontos magyar vonatkozása van Balázs Endre professzor munkája révén (2). A HA származékok jelenleg a gyógyszeres porcvédelem részeként vesznek részt a degeneratív ízületi betegségek kezelésében (19). Napjainkban egyre több alacsony és magas molekulasúlyú készítmény áll rendelkezésre intraarticularis használatra, általában kúraszerű (3 5 injekció) alkalmazásra. Bizonyos depo készítményekből egy injekció is elegendő lehet. Számos nagy esetszámú tanulmány bizonyítja ezen készítmények hatásosságát, főleg gonarthrosis esetén (1, 10, 18), bár az effektivitást kétlő, placebóval egyenértékű hatást mutató tanulmány is létezik (13). Magyar nyelvű közleményben is vizsgálták hátasait (16). Mind extraarticularis (allergiás reakció, fejfájás, szédülés, rossz közérzet), mind intraarticularis mellékhatásai (duzzanat, fájdalom, bőrpír) ritkák. Tanulmányunk célja a három injekcióból álló HA-kúra fájdalomcsillapító hatásának vizsgálata korai és közepes arthrosis kezelésében. ANYAG ÉS MÓDSZER Egy prospektív vizsgálat részeként azokat a betegeket vizsgáltuk, akik konzervatív kezelésre nem javuló krónikus térdfájdalom miatt keresték fel ambulanciánkat. Minden beteget három egymást követő héten 1 1 1 HA injekcióval kezeltünk. A vizsgálat összidőtartama egy év volt. Minden beteget a kúra megkezdését követő 6. héten, illetve 6. hónapban vizsgáltuk újra. A vizsgálatban csak olyan 40. életévet betöltött betegek vehettek részt, akiknél az ambulanciánkon történt jelentkezést megelőző 3 hónapban nem kaptak szteroid injekciót, az ambuláns vizsgálatot megelőző 6 hónapban náluk nem történt artroszkópia. Csak egyoldali panaszokkal jelentkező betegek vettek részt a vizsgálatban. Kizáró diagnózisként értékeltünk bármilyen sokízületi gyulladásos betegséget (RA, SLE, Bechterew-kór, psoriasis), nagyfokú tengelyeltérést, valamint a condylus necrosis gyanúját vagy meglétét. Poszttraumás arthrosis, illetve meniscectomia után kialakult arthrosist nem tekintettük kizáró oknak. Minden betegnél történt terhelt röntgenfelvétel. Amennyiben az arthrosis által legjobban érintett compartmanban (medialis, lateralis, patellofemoralis) az ízületi rés mértéke 2 mm-nél kevesebb volt, a hyaluronsav kúrát nem alkalmaztuk. A vizsgálatban összesen 56 beteg vett részt. A betegeknek enyhe, illetve közepes fokú gonarthrosisa volt (Kellgren Lawrence 1 2 3 stádium) (1. a b ábra). A vizsgálatot végül 51 beteg fejezte be, 5 beteg nem jelent meg a második utánkövetésen és telefonon sem volt elérhető. A betegek nemét, korát, diagnózisát, esetleges tengelyeltérést, annak mértéket, valamint testtömeg indexét (BMI) rögzítettük. A tanulmány részeként az alábbiakat vizsgáltuk: a kezelés megkezdése előtti terheléskor jelentkező fájdalom Vizuál Analóg Skálán (VAS) mérve. A 38 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1.
VAS skála a fájdalmat 0 és 100 között mérte, ahol 0 a teljes fájdalommentesség, 100 a kibírhatatlan fájdalmat jelentette. A fájdalmat a VAS skálán 6 héttel és 6 hónappal a kezelés megkezdését követően ismét mértük. A statisztikai analízishez kétmintás párosított t próbát használtunk. A vizsgálat tartama során szükségessé vált egyéb kiegészítő gyógyszeres kezeléseket szintén értékeltük (fájdalomcsillapító, NSAID, chondroprotetkív szerek, egyéb gyógyszeres kezelés, valamint a fizioterápiát, illetve a gyógytornász vezette gyógytornát). Az esetleges mellékhatásokra különös figyelmet fordítottunk, így rögzítettük az alábbiakat: fájdalom, duzzanat, gyulladásos tünetek, vérzés, extraarticularis mellékhatás: például fejfájás, rosszullét. Beteganyagunkban az átlagéletkor 62,3 év volt (43 79) (SD±7,4). A nemi eloszlás egyenletes volt, 24 férfi és 27 nőbetegünk volt. A betegek 37%-ánál (19/51) varus eltérést, 10%-ánál valgus eltérést (5/51), a 27 betegnél pedig nem észleltünk jelentős tengelyeltérést (anatómiai tengely 0 10 fok valgus között). Az átlagos BMI 30,4 (20,6 41,3) (SD±4,3) volt, ami az enyhén túlsúlyos és az elhízott csoport határának felel meg, és magasabb a 60 70 év közöttieknél a magyar populációban átlagosan észlelt 28-as értéknél (Egészség-szegmetáció kutatás Szonda Ipsos 2007). Vizsgálatunkban a kezelés fájdalomcsillapító hatására koncentráltunk, mert egyszerűen mérhető, reprodukálható, az ambuláns rendelés részeként könnyen elvégezhető. Az irodalmi adatok alapján, a HA kezelésnek elsősorban fájdalomcsillapító hatása elismert. Mivel a beteganyag rendkívül heterogén, akiknek életkörülményei és aktivitása nagymértékben eltérő, e betegszám mellett a funkcionális változást nehezebben lehetett volna értékelni az ismert értékelő skálákkal (WOMAC, AKSS). A vizsgálat során a betegek ugyanazt a Na Hyaluronát készítményt kapták három héten keresztül, hétnaponta érintett térdízületükbe aszeptikus technikával, 90 fokban hajlított térd mellett, a megszokott anterolateralis artroszkópos portálnak megfelelő behatolási pontot használva. A beavatkozást ugyanaz az ortopéd sebész végezte. Kiegészítésként néhány életmódbeli tanáccsal láttuk el a betegeket, valamint egyszerűbb tornagyakorlatok végzésének szükségességére hívtuk fel a figyelmüket. 1. ábra Kellgren Lawrence 3. stádiumú gonarthrosis. a: 52 éves nőbeteg jobb térd AP-terhelt felvétel beszűkült ízületi rés, kezdődő osteophyták. b: Lateralis felvétel a patellofemoralis rés beszűkült. Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1. 39
EREDMÉNYEK A kezelést megelőzően észlelt VAS értékek kifejezetten magasak voltak, 58,4 (35 80) (SD ± 12,6) volt az átlagos érték. Már 6 hét után, tehát a kezelés befejezését követő 3. héten jelentős javulásról számoltak be betegeink, a mért VAS fájdalomszint szignifikánsan csökkent (***p < 0,001), viszonylag nagy szórás mellett, a 6. héten 25,6-os (0 70) (SD±17,3) átlagértéket mértünk. Hat hónappal a kezelés megkezdését követően további, bár kevésbé kifejezett javulást észleltünk, ami közel szignifikáns (p=0.057). A mért értékek átlaga 6 hónap után, 19,5 (0 60) (SD±14,6) volt, és a szórásértékek is csökkentek. Ez a változás szintén szignifikáns javulást jelent a kiindulási állapothoz képest (***p < 0,001) (2.ábra). Fontosnak tartjuk kiemelni, hogy egy betegnél sem észleltünk romlást a VAS értékekben. Négy betegnél csak minimális javulást észleltünk, a VAS értékek 20 alatti értékkel csökkentek. Kiegészítő terápiaként 17 beteg folytatta a korábban megkezdett fizioterápiát, gyógytornát. Kilenc beteg szedett alkalmanként fájdalomcsillapítót, 12 pedig NSAID-ot, de a gyógyszerszedés mértéke nem emelkedett a HA kúra megkezdése előtti mennyiség fölé. A 12 NSAID-ot is szedő beteget alcsoportként értékelve; átlagéletkoruk 64,2 év volt, tehát ez a csoport kissé idősebb betegekből áll. Bár ebben az alcsoportban is megközelítőleg hasonló kezdeti fájdalomról számoltak be a betegek (átlag: 59,8), az elért eredmények valamivel szerényebbek voltak, mint a csoport egészében, 6 hét után átlagban 31,4-es VAS értéket, 6 hónap után pedig 25,3-as VAS értéket mértünk. Intraarticularisan adott HA származékok alkalmazása esetén ritkán fordultak elő mellékhatások. Három esetben említettek a betegek a beadást követő néhány órában a térdre lokalizálódó fájdalomfokozódást, de 1 2 óra hűtést követően ez a panasz megszűnt. Egy alkalommal alakult ki a 2. injekció beadása után 3 napig tartó enyhe térdízületi duzzanat, mely NSAID szedése mellett megszűnt. Három esetben az injekció beadásának helyén 1 cm-nél kisebb átmérőjű suffusiót észleltünk. Egy beteg fejfájásról tett említést az 1. és a 2. injekció beadása után, de ez a beteg neurosis miatt gondozás alatt állt. Más általános mellékhatást, vagy allergiás jelenséget nem észleltünk. 2. ábra A VAS skála átlagértékei az idő függvényében: a kezelés megkezdésekor, a 6. héten, illetve 6 hónap múlva. MEGBESZÉLÉS Az intraarticulais HA injekció ötlete már több mint 30 éves (20), és klinikai alkalmazása már a 80-as években megkezdődött. Az utóbbi 15 évben ezek a készítmények széles körben elterjedtek, a gonarthrosist kísérő nyugalomban és terhelés során jelentkező tünetek, elsősor- Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1. 41
ban a fájdalom csökkentésére. Effektivitása rheumatoid arthritis talaján kialakult térdfájdalom kezelésében is bizonyított (21). Hatásosságát számos kettős-vak randomizált több centrumban végzett tanulmány bizonyította (1, 10). Bár hatásmechanizmusának és hatásainak részletes elemzése jelenleg is intenzív kutatás tárgya, számos tulajdonságát már jól ismerjük. Az intraarticularis HA nem csak az ízületi folyadék viscoelasticus tulajdonságát javítja, hanem csökkenti a katabolikus enzimek aktivitását (21) és a citokin expressziót is modulálja, csökkenti (14), ami az arthrotikus fájdalmakra van befolyással. A fájdalomcsillapító hatás következtében a beteg térdfunkciójának javulására is számíthatunk, hiszen kisebb fájdalom esetén nőhet a beteg aktivitása. Ennek ellenére az arthrosis lefolyását nem befolyásolja, és a járásanalízisek során sem észleltek jelentős javulást (15). A kezelés első heteiben a szteroid injekcióknak megfelelő terápiás hatásosság észlelhető, de már a nyolcadik héttől azt jelentősen meghaladja a metaanalízisek alapján (3). A különböző készítmények hatása között lényeges különbség nem észlelhető (9). A betegek egy része nem, vagy csak későn reagál; és egyes tanulmányok szerint, ez a betegcsoport akár a betegek 30%-át is elérheti (4). Bár a pontos okokat nem ismerjük, a kezelés előtti, erős, a radiológiai képpel nem korreláló fájdalomszint óvatosságra int (4), ezek a páciensek nem mindig reagálnak a kezelésre. Tapasztalataink szerint, a fiatalabb (60 év alatti betegek), hasonló kiindulási VAS értékek mellett, gyorsabb (korábban jelentkező) és kifejezettebb (bár nem szignifikáns) fájdalomcsökkenés észlelhető. Bár a HA származékok, az arthrosis során létrejövő porcdegradációt nem csökkentik, az ezt mutató biomarkerek idővel emelkedést mutatnak (11), hosszú távú tapasztalatok alapján a szerek biztonságosak (7), mellékhatásai rendkívül ritkák és enyhék, placebo injekcióéval megegyeznek. HA származék adása önmagában és az egyéb terápiás lehetőségek kiegészítőjeként is kedvezően befolyásolja a gonarthrosisos betegek életminőségét. Kockázat előny aránya kedvezőbb az intraarticularisan adott szteroidokénál és a nagy mennyiségben és hosszan szedett NSAID-oknál. Hazánkban csak az utóbbi néhány évben kezdett elterjedni a HA származékok szélesebb körű használata arthrosis során. Bár a kezelés meglehetősen költséges, de feltétlenül költséghatékony, mivel biztonságos, mellékhatásainak gyakorisága elenyésző, és a meggyorsított rehabilitáció megteremtésével a mielőbbi munkába való visszatérését is elősegítheti. Várhatóan még néhány évnek el kell telnie, míg ezek a készítmények is beépülnek a kezelési protokollba, az őket megillető helyre a bizonyítékon alapuló gyógyítás részeként. IRODALOM 1. Altman R.D., Rosen J. E., Bloch D.A., Hatoum H.T., Korner P.: A double-blind, randomized, saline-controlled study of the efficacy and safety of EUFLEXXA for treatment of painful osteoarthritis of the knee, with an open-label safety extension (the FLEXX trial). Semin. Arthritis Rheum. 2009. 39: (1): 1-9. 2. Balázs E. A., Denlinger J. L.: Viscosupplementation: A new concept in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol. 1993. 20. Suppl. 39: 3-9. 3. Bannuru R. R., Natov N. S., Obadan I. E., Price L. L., Schmid C. H., McAlindon T. E.: Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. Arthritis Rheum. 2009. 61: (12): 1704-1711. 4. Birchall D., Ismail A. M., Peat G.: Clinical outcomes from a physiotherapist-led intra-articular hyaluronic acid injection clinic. Musculoskeletal Care. 2008. 6: (3): 135-149. 5. Bourne R. B., Anderson C. K., Chesworth B. M., Hornick L. E., Zaric G. S.: Predicting future need for total hip and knee replacement form now to 2015. J. Bone Joint Surg. Br. 2009. 91-B. Suppl. 2. 229. 42 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1.
6. Briem K., Axe M. J., Snyder-Mackler L.: Functional and perceived response to intra-articular hyaluronan injection in patients with knee osteoarthritis: persistence of treatment effects over 5 months. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2009. 17: (7): 763-769. 7. Conrozier T., Chevalier X.: Long-term experience with hylan GF-20 in the treatment of knee osteoarthritis. Expert Opin. Pharmacother. 2008. 9: (10): 1797-1804. 8. Culliford D. J., Maskell J., Beard D. J., Murray D. W., Price A. J., Arden N. K.: Temporal trends in hip and knee replacement in the United Kingdom: 1991 to 2006. J. Bone Joint Surg. Br. 2010. 92: (1): 130-135. 9. Das A., Neher J. O., Safranek S.: Clinical inquiries. Do hyaluronic acid injections relieve OA knee pain? J. Fam. Pract.. 2009. 58: (5): 281 c-e. 10. Frampton J. E.: Hylan G-F 20 single-injection formulation. Drugs Aging. 2010. 27: (1): 77-85. 11. Gonzalez-Fuentes A. M., Green D. M., Rossen R. D. Ng. B.: Intra-articular hyaluronic acid increases cartilage breakdown biomarker in patients with knee osteoarthritis. Clin. Rheumatol. 2010. 29. (6): 619-624. 12. Horváth G., Koroknai G., Acs B., Than P., Bellyei A., Illés T.: Térdízületi arthrosis hazai előfordulása a déldunántúli betegpopuláción történt felmérés alapján. Orv. Hetil. 2010. 151: (4): 140-143. 13. Kul-Panza E., Berker N. Is hyaluronate sodium effective in the management of knee osteoarthritis? A placebocontrolled double-blind study. Minerva Med. 2010. 101(2):63-72. 14. Lee Y.T., Shao H.J., Wang J.H., Liu H.C., Hou S.M., Young T.H.: Hyaluronic acid modulates gene expression of connective tissue growth factor (CTGF), transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1), and vascular endothelial growth factor (VEGF) in human fibroblast-like synovial cells from advanced-stage osteoarthritis in vitro. J. Orthop Res. 2010. (4): 492-496. 15. Lester D. K., Zhang K.: Gait Analysis of Knee Arthritis Treated With Hyaluronic Acid. J. Arthroplasty. 2010. 25. (8): 1290-1294. 16. Nyiri P., Bartha L.: Arthrosisos térdpanaszok kezelése Na-hyaluronat intraarticularis adagolásával. Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet, 1996. 39. (3): 221-226. 17. Saito S., Kotake S.: Is there evidence in support of the use of intra-articular hyaluronate in treating rheumatoid arthritis of the knee? A meta-analysis of the published literature. Mod. Rheumatol. 2009. 19: (5): 493-501. 18. Skwara A., Ponelis R., Tibesku C.O., Rosenbaum D., Fuchs-Winkelmann S.: Gait patterns after intraarticular treatment of patients with osteoarthritis of the knee--hyaluronan versus triamcinolone: a prospective, randomized, doubleblind, monocentric study. Eur. J. Med Res. 2009. 14: (4): 157-164. 19. Szerb I.: Gyógyszeres porcvédelem 2009. Osteologiai Közlemények. 2009. 17. (1): 8-14. 20. Wigren A., Wik O., Falk J.: Intra-articular injection of high-molecular hyaluronic acid. An experimental study on normal adult rabbit knee joints. Acta Orthop. Scand. 1976. 47: (5): 480-485. 21. Yasuda T.: Progress of research in osteoarthritis. Pharmacological effects of hyaluronan Clin. Calcium. 2009. 11: 1644-1652. Dr. Sisák Krisztián Szegedi Tudományegyetem, Ortopédiai Klinika 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2011. 54. 1. 43