IV. évf. oh. Belgyógyászat: Férfi hypogonadismus (tantermi előadás vázlat, dr. Szarvas Ferenc és Valkusz Zsuzsanna)
1. A HERE BETEGSÉGEINEK A DIAGNOSZTIKÁJA Az anamnézis kiemelt szempontjai: születési, fejlődési adatok, szagérzés pubertas (első pollutio stb.) gyermekkori sérvműtét, heresérülés-torsio orchitis (mumps), varicocele máj-, vesebetegségek, diabetes mellitus gyógyszerszedés, lázas állapot alkohol, dohányzás, kábítószer foglalkozás: hő, vibráció, irradiáció, kemikáliák vita sexuális, gyermekek száma A fizikális vizsgálat kiemelt szempontjai habitus (eunuchoid?), hang, szőrzet, emlők (gynaecomastia?) testisek, penis (méret) scrotum (varicokele?) rectalis vizsg. (prostata) Képalkotó eljárások Sonographia: scrotum, here prostata, ondóhólyag (Doppler echo: penis) Hagyományos térd rtg. felv. CT, MR: sella-tájék, intraabd. testis Osteodensitometria Mikroszkópos vizsgálatok ejaculatum vizsgálat kromoszóma analízis herebiopsia
5 napi carentia után, per masturbationem 2. AZ EJACULATUM VIZSGÁLATA Makroszkópos jellemzők Volumen: 2-6 ml Küllem: szín, szag, konzisztencia (ph: 7,1-7,5) Mikroszkópos jellemzők natív vizsgálat, mozgás: jól 70% ( 50%) gyengén 20% nem 10% spermium-szám: 20-120 M/ml festett kenet, kóros alakok, egyéb sejtes elemek Nomenclatura normospermia: normál volumen normozoospermia: normális spermium-szám hypospermia: volumen < 2,0 ml oligozoospermia: spermium-szám < 20 M/ml asthenozoospermia: a spermiumok mozgása elégtelen necrozoospermia: élettelen spermiumok
3. HORMONMEGHATÁROZÁSOK A VÉRSZÉRUMBAN A HERE BETEGSÉGEINEK A DIAGNOSZTIKÁJÁBAN Felnőttkori normálérték határok hagyományos SI egységben Testosteron (T) (300-750 ng/100 ml 10-26 mmol/l SHBG 1 8-25 mmol/l FAI (T/HSBG) 60-215x10-2 Oestradiol-17β* 30-80 pg/ml 100-300 pmol/l Androsten-dion* 80-270 ng/100 ml 3,0-9,5 nmol/l 17-OH-progesteron* 50-170 ng/100 ml 1,5-5,1 nmol/l Dehydroepiandrosteron* 245-1040 ng/100 ml 8,5-36,0 nmol/l 5α-dihydro-T* 40-80 ng/100 ml) 1,5-3,0 nmol/l ----------------------------------- ------------------------------------------------ LH 1-9 me/ml FSH 1-8 me/ml Prolactin 65-320 µe/ml HCG (β-alegység)* 1 sex hormone binding glublin * csak ritkán (pl. CAH, heredaganat gyanúja esetén)
4. STIMULÁCIÓS TESZTEK A HERE BETEGSÉGEINEK A DIAGNOSZTIKÁJÁBAN VIZSGÁLAT A VIZSGÁLAT NEVE KIVITELEZÉSE ÉRTÉKELÉSE HCG teszt A Leydig-sejtek testosteron 5000 E/die HCG i.m. A se-testosteron mérése szekréciójának a fokozása 2-naponta (felnőttön) a kezelés előtt és után GnRH teszt Clomiphen teszt A hypophysisben az LH és FSH szekréciójának a fokozása A hypothalamusban a GnRH termelés fokozása, ami az LH és FSH szekréciót növeli 6 napon át 25 (vagy 50) µg GnRH készítmény i.v.; vérvétel az inj. előtt és utána 30 perccel 200 mg/die clomiphen--citrat (4 tbl. Clostylbegyt) 4 napon át Az LH >5x-ére, az FSH 2x-ére emelkedik ép viszonyok esetén Az LH 2x-ére, az FSH 1,5x-ére emelkedik ép viszonyok esetén
5. HYPOGONADOTROP HYPOGONADISMUSOK (HG) A/HYPOTHALAMIKUS (TERTIAER) HG Kallmann syndroma Ok: GnRH elégtelenség (gén defektus az X chromosoma rövid karján) Congenitális totalis hypogonadismus anosmiával és egyéb defektusokkal (nystagmus, színvakság, nyúlajak, stb.) A penis kicsiny, cryptorchismus gyakori Dg.: szagézés nincs, tractus olfactorius hypoplasia (MR) GnRH teszt: pozitív válasz Idiopathiás hypogonadotrop hypogonadismus Congenitalis GnRH ( funkcionális ) elégtelenség, egyéb kísérő defektusok nélkül Obesitas, gynaecomastia, cryptorchismus gyakori Dg.: klin. kép, és hypothalamus-hypophysis, GnRH teszt: pozitív válasz
6. B/HYPOPHYSAER (SECUNDAER) HG Idiopathiás panhypopituitarismus Hypophysaer infantilismus nanosomiával, hypadreniával és hypothyreosissal A sella morfológiailag ép (MR) GnRH teszt: negatív válasz HCG teszt: pozitív válasz Hypohysis és környéki tumorok A hypophysis elülsőlebeny pusztulása A sella környék kóros (destruált; CT, MR) Kísérő tünetek: főfájás, látótér-kiesés, stb. A beteg sorsát nem a HG határozza meg, de első jel lehet! Hyperprolactinaemia Funcionális, mikro- vagy makroadenoma GnRH-secretio gátlás, gonadotrop hiány, Libido és potencia csökkenés, meddőség, alacsony T szint Szelektív FSH és szelektív LH hiány A spec. hatásért felelős β-alegység szintézisét kódoló gének független mutációja
A HYPOGONADOTROP FFI HG-OK THERAPIÁS LEHETŐSÉGEI 7. GONADOTROP HORMON KEZELÉS (substituio) HCG önmagában (LH hatás): heti 2x1500 E Choragon i.m.,(vagy heti 1x5000 E) 4 hetes kúrákban, u.ennyi szünettel (vagy folyamatosan) HMG és HCG együtt (FSH és LH hatás): heti 3x75 E mindkettőből, min. 3 hónapig, célszerűen HCG előkezelés után; vagy más séma sz. GnRH KEZELÉS (endogen LH és FSH stimuláció) Pulzatilis adagolás: infúziós mikropumpával (10 µg/2 ó) nasalisan (200 µg/dózis) CLOMIPHEN KEZELÉS (endogen GnRH stimuláció) Napi 25-50 mg clomiphen-citrat (1/2-1 tbl. Clostylbegyt) min. 3 hónapig BROMOCRIPTIN KEZELÉS (hyperprolactinaemia esetén) Napi 2,5-10,0, esetleg 20,0 mg p. os hónapokig Hyperprolactinaemia kezelésére jobban tolerálható a QUINAGOLID, szintén dopamin agonista Napi 75-150 µg p.os; kisebb adaggal kezdve (!)
8. TESTICULARIS (PRIMAER) HG-OK A/CONGENITALIS FORMÁK Congenitalis anorchia A here már a születés előtt tönkrement FFi phenotípus, 46,XY karyogram Eunuch fejlődés (kezelés nélkül) Klinefelter syndroma Gyakoriság: 1/500 fiú, Karyogram: 47,XXY (variánsok!) Hypogond habitus, gynaecomastia, herebiopsiás kép Noonan syndroma Testicularis HG és Turner -es stigmák ( Ffi Turner syndr., de: nem csík gonád, 46,XY) Cryptorchismus Gyakoriság: 1 é. korban 0,5% Diff. dg.: congenit. anorchia, retractilis here, ectopiás here Kezelés a 2. életévben: HCG (heti 2x500 E) GnRH (nasalisan) orchidopexia Sertoli cell only syndr. A spermatogenesist érintő szelektív komplett HG Meddőség, azoospermia, herebiopsziás kép
9. B/ SZERZETT FORMÁK Direkt hereártalmak Leginkább az érzékenyebb csírahám károsodik Fizikai behatások: vibráció, hő, ionizáló sugárzás Kémiai ártalmak: ipari és mezőgazdasági kemikáliák alkohol, dohányzás, kábítószer a vér- here gát szerepe Biológiai tényezők: here-torsio, sérülés, varicocele (!) mumps és egyéb orchitis (AIDS) autoimmun herekárosodás Konszekutív HG-ok Más betegségek és gyógyszerek által kiváltott HG A patogenezis többnyire komplex: többszintű károsodás Májcirrhosisban elsődleges a hereártalom (alkohol!) SHBG emelkedés, oestrogen:androgen eltolódás Haemochromatosis: vaslerakódás (hypothalamus, hypophysis, here) angiopathia, neuronopathia Idült veseelégtelenség: herekárosodással jár, dialízis kedvezőtlen, transzplantáció kedvező Areriosclerosis és egyéb érbetegségek: iszkémiás herekárosodás Gyógyszeres kezelés
10. Gyógyszerek által kiváltott hereártalom Elsősorban a csírahám károsodik (többnyire reverzibilisen) Schirren: minden gyógyszer káros lehet a psermatogenesisre A vér- here gát védő szerepe fontos, de nem abszolút Néhány kiemelhető gyógyszercsoport citosztatikumok: Sertoli cell only syndr. képét utánzó csírahám aplázia jöhet létre oestrogenek: negatív feed back hatás, gynaecomastia spironolacton: antiandrogen hatás (Verospiron) antiandrogen szerek: ketoconazol (Nizoral) cyproteronacetat (Androcur) flutamid (Fugerel) cimetidin: antiandrogen ahtás (Histodil) salazosulphopyridin: csírahám károsodás (Salazopyrin)
11. TESTOSTERON (T) TERÁPIA (A ffi hypogonadismus substitutiós kezelése) BEVITELI LEHETŐSÉGEK: Per os: sublingualis és lenyelt tabletta, capsula (mikropartikulált T-ester) I.m.: T-esterek, olajos injekcióban S.c.: implantatumban (silastic) Transdermalisan: T-nal átitatott film a scrotum bőrére; unguentum (krém) a bőrre Orrcsepp Végbélkúp kivételes próbálkozások TESTOSTERON KÉSZÍTMÉNYEK Hazai forgalomban: Andriol capsula â 40 mg T-undecanoat (Andriol Testocaps) D: 3x1 caps/die, később: 1-2 caps/die Proviron tbl. â 25 mg mesterolon D: 3x1 tbl/die Nebido inj â 1000 mg T-undecanoat D: 1 amp. i.m. 3 havonta, a 2. inj. 6 hét után Tostran 2%-os testosteron-gél D: 40-80 mg/die a has v. combok bőrére Androgel, 1%-os testosteron-gél D: 50- max. 100 mg/die, a vállak, karok v. has bőrére
12. AZ ANDROGÉN KEZELÉS KONTRAINDIKÁCIÓI Prostata-cc. (előtte: kizárás, közben: követés) Férfi emlő-cc. (előtte: kizárás, közben: követés) Máj-tumor (anamnesticusan is) Prostata hyperplasia (vizelet obstr.) Oedema képződés: szívelégtelenség (máj- és) veseelégtelenség Terhesség (!)
13. AZ ANDROGÉN KEZELÉS LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSAI Gyakori, tartós erectio (fiatalokon) Ingerlékenység (cave: epilepsia) Epiphysis fúgák korai záródása (!) Pubertas praecox (fiúgyermekeken) Haematocrit emelkedés Gynaecomastia (fiatalokon, májbetegeken) (kivétel: 5α-redukált származékok) Virilisatio: acne, hirsutismus, clitoris (nőkön) Máj-laesio: cholostasis, peliosis, hepatoma (oralis androgenek) Latens prostata-cc. manifesztálódása Na és víz retenció, súlynövekedés HDL-cholesterin csökkenés (17α-alkyl származékok) Gastrointestinalis panaszok (p.os th.) Localis infiltráció (olajos inj. helyén) AZ ANDROGÉN KEZELÉS SAJÁTOS ESETEI Osteporosis Férfi anticoncepció Gyermek- és serdülő-kor Férfi climax
14. FÉRFI KLIMAX Klinikai tünetek: fizikai és szellemi fáradékonyság, libido, és potencia csökkenés, hőhullámok, depressio, ingerlékenység, alvászavar, szívdobogás Hereelváltozások: konzisztencia csökkenés, kevesebb Leydig-sejt, tubulus-fal vastagodás Ejaculatum: hypospermia, a spermiumok mozgása romlik, a fructose szint csökken Hormonok (vérszérum): testosteron: csökken v. változatlan SHBG: emelkedik FAI: csökken LH: emelkedik FSH: emelkedik v. változatlan Diff. diagnosztika: arteriosclerosis, invol. depressio, diab. mell., chr. májbetegség, chr. vesebetegség, malignus tumor, BPH, hyperprolactinaemia Terápia: életmód, táplálkozás; psychés vezetés; egyéb betegségek kezelése; Ca; androgen kis D-ban, ha nincsen kontraindikáció (pl. 50, majd 25 mg, mesterolon/die); 3-6 havonta ellenőrzés (prostata!, emlő).
15. ANTIANDROGÉNEK A) Tágabb értelemben: az androgen szintézis, szekréció vagy hatás bármilyen felfüggesztése - oestrogenek (LHRH, SHBG ) - progestagenek (LH ) - LHRH analógok (a gonadotrop sejtek érzékenysége ) - glycocorticoidok (ACTH ) - ketoconazol (17-hidroxiláz és 12,20-liáz gátlás) - finasterid (5α-reduktáz gátlás) B) Szoros értelemben: az androgen receptorok kompetitív gátlása - cyproteronacetat (CPA) - flutamid - nilutamid - spironolacton - cimetidin
16. POTENCIAZAVAROK; ERECTILIS DYSFUNCTIO (ED) AZ IMPOTENCIA FOGALMA, GYAKORISÁGA KLIN. MEGNYILV.-I FORMÁK: libidocsökkenés, - hiány erectilis dysfunctio (leggyakoribb!) ejakuláció praecox retrográd ejakuláció priapismus (tartós, fájdalmas erectio) KÓROKI BEOSZTÁS: 1. Nem organikus: psychogen, gyógyszer m.hatás 2. Organikus: férfi hypogonadismusok penis abnormalitások penis vérellátási zavar (arteriás, vénás) idegrendszeri károsodások idült betegségek (diabetes!) DIAGNOSZTIKA: Anamnézis (négyszemközt!): ébredési erectio, kérdőív! Fizik. vizsg.: aa. dors. penis, alsó vt.-i arteriák, cremaster rfl., sph. ani tónusa, érzészavar? gynaecomast.? Hormonmérés: testosteron, SHBG, LH, prolactin Képalkotó vizsg. (ritkán): Doppler UH, sella MR Fontos: célorientáltan, nincs szükség mindig minden vizsg.-ra! TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK ED ESETÉN: 1. Konzervatív, psychiatriai kezelés 15-20%-ban sikeres (?) gyógyszeres: - sildenafil (és más phosphodiesterase-5 gátló) 80%-ban eredményes: D: 25,50 v. 100 mg. ellenjav.: nitrát, NO-donor egyidejű szedése. instabil angina, súlyos szív-, máj- és vesebet., hypotensio, retinitis pigmentosa - androgen, csak hypogonadismus esetén - dopamin agonista magas prolactin esetén - i. cavernosus értágító inj., urológus végezze - localisan gél, ígéretes lehet vákuum kezelés: ritkán 2. Műtét: csak végső esetben, revascularisatio vagy a vénás leakage megszüntetése semirigid vagy hydraulikus implantatum
17. FÉRFI INFERTILITÁS, SZUBFERTILITÁS Infertilis házaspár: 1 év után védekezés nélkül nincs terhesség A házasságok 15%-a infertilis A férfi infertilitás oki megoszlása Endocrin eredetű HG kb 8% Varicokele kb 40% Ondóút elzáródás kb 4% Egyéb ismert ok kb 8% Idiopathiás kb 40% Az infertilitás oka partnerek szerint: Feleség, női partner kb 40% Férj, férfi partner kb 20% Mindkettő együtt kb 25% Nincs kimutatható ok kb 15% Diagnosztika: Fizik. Vizsg.: herék, varicokele (fontos!) Ejukulatum, ha kóros: 2x ismétlés (1-1 hó után) Hormonmérések: ritkán adnak érdemi információt - bazális FSH (leghasznosabb), PRL, LH, testosteron - stimul. tesztek: hcg, GnRH, clomiphen teszt Herebiopszia: nem rutinszerűen Deferentographia: obstrukció gyanújakor, ha opus szóbajön Terápiás lehetőségek: I. Gyógyszeres th. (min. 3 hó) - Clomiphen citrat 50 mg/die p.os; Tamoxifen, 2x10 mg, p.os - GnRH, pulzatilis adagolás (s.c. pumpa, orrspray, inj.) - FSH-LH kombinált inj. kúra - Testosteron: subst. és rebound kiváltása - Bromocriptin, quinagolid (hyperprolactinaemiában) - Egyéb: arginin, kallikrein, E- és C-vit. II. Műtét - orchidopexia (megelőzés, a 2. életévtől, mielőbb) - varicokele, sclerotisatio is - ondóúti rekonstrukció, spermium rezervoár III. Inseminatio: homolog (AIH), donor (AID)
IV. In vitro fertilizáció (IVF)