Múlt órán: Genetikai alapelvek, monogénes öröklődés Elgondolkodtató feladat Vajon miért nem halnak ki az olyan mendeli öröklődésű rendellenességek, mint a Phenylketonuria, vagy a Huntington kór? A PKU azért nem hal ki, mert gyógyítják, és ezzel növelik a mutáns allél gyakoriságát a Huntington kór pedig azért marad fenn, mert csak későn derül ki, így az érintett személynek jellemzően születnek utódai! 1 2 Milyen gyakori az albinizmus allélját hordozó heterozigóták előfordulása, ha a betegség prevalenciája Észak-Amerikában 1/20,000? 0.7% 1/20000 1/71 0.0014 Egyik sem MIT KERESÜNK?: Heterozigóta hordozók = 2pq MIT TUDUNK?: Az Albinizmus autoszomális recesszív tulajdonság, + a prevalencia 1/20,000 =.00005, ez a homozigóta recesszív genotípus gyakorisága (q 2 ) - Ebből gyököt vonva q=0.007, Az allélokra vonatkozó egyenlet alapján: a vad típus: p p=1-q p= 1-0.007 = 0.993-2pq = 2 x 0.007 x 0.993 = 0.014 (1.4%) - Aránypár: 1.4/100 és 1/x, melyből x=1x100/1.4=100/1.4=71.4 MEGOLDÁS: 1/71!!! Rajzold fel a Huntington kór családrajzát, ahol az apa homozigóta formában hordozza a mutáns allélt, az anya pedig egészséges. ++ mm +m +m +m +m 3 4 Hh,ff hh,ff Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül: A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 5 Hh,fF Hh,fF hh,ff hh,ff Huntington kór: Fenilketonúria: Hh hh ff Ff Hh Hh hh hh ff ff ff ff 6 1
Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül: Nem igaz! Nem igaz! Igaz! A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 7 8 Színtévesztés Nemhez kötött öröklődés A leggyakoribb forma: piros-zöld színtévesztés (8% a férfiaknál, 0,04% a nőknél) EGY GENERÁCIÓ ÁTLÉPÉSÉNEK JELENSÉGE: Ha a mama piros-zöld színtévesztő, de a papa nem: minden fiú érintett, de egy lány sem! Azonban: a lánygyermekek fiainak a fele valószínű színtévesztő lesz! Az átöröklés jellemző mintázata: RECESSZÍV allél az X kromoszómán! 9 Férfi: XY nő: XX X és Y NEM homológ kromoszómák! (Y mérete kb. ¼ -e az X-nek) Az olyan jellegek, melyek X kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - X-hez kapcsolt tulajdonságok Az olyan jellegek, melyek Y kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - Y-hoz kapcsolt tulajdonságok 10 X-hez kötött tulajdonságok FÉRFIAK 1 db X kromoszóma Anyjától örökli Két lehetséges genotípus X m Y X + Y A tulajdonság VAN/NINCS Hemizigócia A férfiak az X kromoszómájukat a lányaiknak adják át, az Y-t a fiaiknak NŐK Két X kromoszóma Mindkét szülőtől kapja Három lehetséges genotípus X m X m X m X + X + X + A heterozigóták hordozók. A nők a 2 X kromoszómájuk közül az egyiket random módon adják át fiaiknak vagy leányaiknak A férfiak gyakrabban érintettek az X-hez kötött recesszív betegségekben/jellegekben 11 X-hez kötött recesszív öröklődés Az X-hez kötött jelleg kialakulásához a nőkben 2 példány, a férfiakban viszont csak egy mutáns (m) változat szükséges. NŐK Férfiak cc cc CC c C érintett érintett mm m+ ++ m + 12 2
A piros-zöld színtévesztés öröklődése Férfi Nő Házasság Hogyan néz ki a család pedigréje, ha a mama piros/zöld színtévesztő, míg a papa nem az? cc C Az X-hez kötött recesszív betegségek további példái Hemofília Olyan vérfehérjék alacsony szintje vagy teljes hiánya, mely a véralvadáshoz kell Szülők Gyermekek Érintett Hordozó X-hez kapcsolt hordozó Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6) c cc c cc Autoszomális receszív jegy hordozó X-hez kapcsolt recesszív jegy hordozója 13 Duchenne izomdisztrófia fokozódó és degeneratív izomgyengeség. Lesch-Nyhan szindróma a HPRT nevű enzim hiánya (1/380 000), húgysavürítés (kristályok a pelenkán), mentális retardáció, öncsonkítás (harapós gyerek, fogait ki kell húzni) 14 Meiózis Gaméták képzése (két diploid-ból négy haploid) 15 16 Az átkereszteződés zavarai Triszómia és monoszómia a homológ kromoszómák nem válnak szét Hiba történik a meiozis során A spontán abortusz több mint felét kromoszóma abnormalitások okozzák Néhány esetben az embrió nem pusztul el, de súlyos fejlődési zavarok keletkezhetnek Leggyakoribb: Down szindróma 17 Az egyik ivarsejt mindkét homológ kromoszómát tartalmazta: Triszómia jön létre A másik ivarsejt nem tartalmazta az adott kromoszómát: Monoszómia jön létre 18 3
Down szindróma A 21-es kromoszóma triszómiája Down szindróma Klinikai tünetek: lemaradás a növekedésben, mentális retardáció, jellemző arc és fejforma, szív rendellenességek, korai öregedés Az esetek 95%-ban a homológ kromoszómák a mamában maradnak együtt 1/1000 Az anya korának növekedésével egyre nagyobb az esélye (>35) Az idősebb anyában olyan éretlen petesejtek is aktiválódhatnak, melyek évtizedekig szunnyadtak 19 20 Egyéb rendellenességek Kromoszómán belül Deléció Duplikáció Inverzió Áthelyeződés 2 kromoszóma közt Transzlokáció Mutáció vagy polimorfizmus? Nagy DNS darabok polimorfizmusa News Feature Nature 437, 1084-1086 (20 October 2005) Human genome: Patchwork people Erika Check 21 22 Polimorfizmus: Normál variációk GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC GAGGGAGCGC GAGGGTGCGC GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC Nem rokonok közt: hasonlóság - 99.9% (3 millió bp különbség) SNP VNTR Polimorfizmusok hasonlóság???% (jelentős strukturális eltérések) CNV (gén kópiaszám) Polimorfizmus 23 Kékszeműek barnaszemű gyermekei?! Davenport modellje (1907): a barna szemszínt kódoló génváltozat domináns (kék recesszív) Mai nézet: a szemszín komplex, több(poli)génes Pl. a 15. kromoszóma OCA2 génjének (mely általában meghatározza a barna/kék színt) KIFEJEZŐDÉSE különböző erősségű lehet, és más génekkel is interakcióban áll! 24 4
Ismétlési polimorfizmusok - Apaság Ki az apa? Markerek, pl.: 7x/7x 1 Marker: 2x/7x 16/20 17/20 10/10 26/26 10/12 12/12 Marker, pl.: 4x/7x 2 Marker: 4x/4x 17/18 17/17 8/9 24/28 12/14 10/16 25 26 Ki az apa? Genetikai anticipáció Huntington kór 16/20 10/10 10/12 A Huntington kór kromoszómáján található egy kiterjedő triplet ismétlődés: 17/20 26/26 12/12 CAG ismétlődés a Huntingtin génben 11-34 normális, de 40 fölött beteg!!! Maga a betegség dominánsan öröklődik 17/18 17/17 8/9 24/28 12/14 10/16 Minél több ismétlődés, annál korábban, és annál súlyosabb formája alakul ki a betegségnek (genetikai anticipáció) 27 28 Ismétlődések száma Betegség kialakulásának becsült életkora Komplex fenotípus (depresszió, intelligencia) családi halmozódás, Nem egyértelmű az öröklésmenet Brinkman et al. 1997 29 30 5
A skizofrénia előfordulása Prevalencia: 1/100 Nem mutatható ki egyértelmű öröklésmenet: Rizikó nő a fokozódó genetikai rokonsággal Kognitív képességek (IQ) Nincs konzisztens öröklésmenet: A genetikai rokonsággal nő a korreláció 31 32 A komplex, kvantitatív jellegek öröklődése nem mond ellent a mendeli törvényeknek! Egy-lókuszos Teljesen additív modell (intermedier) Genotípus: A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 fenotípus: 160cm 170cm 180cm IQ magasság borsó mérete skizofrénia vérnyomás 33 Egy-lokuszos fenotípusos eloszlás A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 160cm 170cm 180cm 34 2 lokuszos fenotípusos eloszlás 3-lókuszos fenotípusos eloszlás A 1 A 2 B 1 B 2 A 1 A 1 B 1 B 2 A 1 A 1 B 2 B 2 A 2 A 2 B 1 B 2 A 1 A 1 B 1 B 1 A1 A 2 B 2 B 2 A2A2B1B1 A 1 A 2 B 2 B 2 A2A2B2B2 160cm 165cm 170cm 175cm 180cm 35 160 163 167 170 173 177 180 36 6
Végtelen számú lókusz modellje 37 Kvantitatív genetika Poligénes modell: a kvantitatív jellegű fenotípust igen sok lókusz (gén) befolyásolja, melyek mindegyike kicsi, de nagyjából egyenlő, hatással járul hozzá a fenotípus kialakulásához. A genetikai hatások típusai: Monogénes (Mendeli) Autoszomális domináns (pl. Huntington) Autoszomális recesszív (pl. PKU) X-hez kapcsolt recesszív (pl. Színtévesztés) Poligénes (Sok faktoros) Kromoszomális rendellenességek Egyéb hatások Változó expresszivitás (kifejeződés) Új mutációk (ivarsejtek) Gén-gén kölcsönhatás 38 Szakirodalom X-hez kötött öröklődés: (pl. piros-zöld színtévesztés) Más, nem-mendeli öröklődő jellegek: rekombináció, mutáció, kromoszóma abberációk (Down szindróma), mutáció és polimorfizmus, apaság, genetikai anticipáció Komplex öröklésmenet: Skizofrénia, kognitív képességek (borsó méret), Plomin (2001) Behavioral Genetics: Ch 3. (angolul) Lénárd Gábor (2003) Biológia III. Nemhez kötött öröklődés 15-17. A mennyiségi jellegek öröklődése 22-23 Elgondolkodtató feladat Miért pont a 21 kromoszóma esetében leggyakoribb a triszómia (Down kór)? poligénes rendszerek 39 40 Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan? Hogyan néz ki a családrajz, ha az anya nem, az apa viszont rendelkezik egy, a piros-zöld színtévesztésért felelős alléllal. Miért van sokkal kevesebb színtévesztő nő? 41 42 7