A kemoterápia bevezetésének hatása a méhnyakrák kimenetelére: egy populációs alapú kohorszvizsgálat eredményei Ontarióban



Hasonló dokumentumok
Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban: szisztematikus áttekintô közlemény

Bifázisos klinikai összegzés

PUBLICATIONS. doctorandus: Júlia Vízkeleti

A sugárterápia változó szerepe és indikációi a mammográfiás szűrés bevezetése óta

Evészavarok prevalenciája fiatal magyar nők körében. Pszichoszociális háttérjellemzők, komorbiditás más mentális problémákkal

Rehabilitációs lehetőségek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél: beteg-edukációs és szelf-menedzsment programok

Kétféle antitest egyidejû alkalmazása az elôrehaladott colorectalis rák terápiájában

Epidemiológia és prevenció

ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

PARADIGMA VÁLTÁS AZ ASZTMA BRONCHIALE MEGÍTÉLÉSÉBEN ÉS KEZELÉSÉBEN. Dr. Kovács Lajos SE. I. sz. Gyermekklinika Budapest

A poliuretán-gyártás alapanyagainak és melléktermékének potenciális rákkeltő és légúti ingerlő hatásainak vizsgálata

ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

Intervenciós radiológia és sugárterápia

A tumorágy kiegészítô besugárzásának hatása a lokális daganatmentességre emlômegtartó mûtét után

A 2-es típusú diabetes szövődményeinek megelőzési lehetőségei az alapellátásban

A BELLA akkreditációs program szerepe a betegellátás biztonságának javításában, 1. rész: A fejlesztési módszertan

Az Evidence Based és a SACS TM kapcsolata a sztóma körüli bőrelváltozások területén

Döntéshozatal a klinikai gyakorlatban. Fülep Zoltán Bács-Kiskun Megyei Kórház, Szegedi Egyetem Általános Orvostudományi Kar Oktató Kórháza Kecskemét

Hazánkban fokozatosan növekszik

KLINIKAI ÉS EGÉSZSÉG- GAZDASÁGTANI EVIDENCIÁK A VASTAGBÉLSZŰRÉSBEN

Ph.D. Tézisek összefoglalója. Dr. Paulik Edit. Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Népegészségtani Intézet

Szerző:Forrai Gábor Tisztelt Főszerkesztő Úr!

A Zuprevo preventív hatékonysága a szarvasmarha légzôszervi betegségének Mannheimia haemolytica ráfertôzéssel végzett vizsgálatában

Gottsegen National Institute of Cardiology. Prof. A. JÁNOSI

Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei

A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban: véletlen besorolásos vizsgálatok áttekintése és metaanalízise

E4 A Gyermekkori szervezett lakossági emlőszűrések hatása az emlőműtétek

DR. KULISCH ÁGOTA. Témavezető: Prof. Dr. Bender Tamás, az MTA doktora

Újdonságok a krónikus urticaria területén* New aspects in the field of chronic urticara

A nyelôcsôrák szimultán radio-kemoterápiája (saját eredményeink alapján)

A GÉGE DAGANATOK ELLÁTÁSA

Válasz Prof. Dr. Horváth Örs Péter, MTA doktorának opponensi bírálatára

Az emlôrákszûrések egészség-gazdaságtani elemzése

A FOREST LABORATORIES, INC. ÉS A RICHTER GEDEON NYRT

Placebo-hatás a sportban

Fiatal férfi beteg sikeres kombinált neurointervenciós idegsebészeti-sugársebészet

A HER2-negatív emlőrák kezelési stratégiái

Szükségletre korrigált egészségügyi ellátás igénybevételének egyenlôtlenségei Magyarországon

Depresszió és életminőség krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körében

A rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon

II. melléklet. Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása

Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY

A tüdőrák hazai gyógyszeres kezelésének elemzése

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna

OncotypeDX az emlőrák kezelésében

A homeopátia - hozzáadott érték az egészségügyi ellátásban

Újdonságok a prosztatarák diagnosztikájában és kezelésében

Hogyan felelhet meg jobban egy laboratórium a vizsgálatokat kérők elvárásainak? Dr. Antal-Szalmás Péter DEOEC Laboratóriumi Medicina Intézet

A derékfájdalom következtében kialakuló funkciócsökkenés vizsgálatának lehetőségei validált, önkitöltős állapotfelmérő kérdőívek segítségével

A GYOMOR DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEI

A prosztata rosszindulatú daganata (BNO-10: C61) miatti mortalitás és morbiditás területi megoszlása Magyarországon

HALLGATÓI KÉRDŐÍV ÉS TESZT ÉRTÉKELÉSE

CISZTÁS FIBRÓZIS GYÓGYÍTHATÓ?!

Lohe mûtét hosszú távú eredményei a metatarsalgia kezelésében

A világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja

Környezeti epidemiológia II. Honnan tudjuk, hogy mikor ártalmas a környezet?

Az Adept (ikodextrin 4% oldat) laparoszkópos adhesiolysis műtéteknél alkalmazva csökkenti az adhéziókat

AZ OK-SPECIFIKUS HALÁLOZÁS TRENDJEI

Három anthelminthieum hatásosságának összehasonlító vizsgálata humán ancylostomiasisban

TOVÁBBKÉPZÉS. Az acenocumarol és a warfarin hatásossága és biztonságossága a mélyvénás trombózis kezelésében.

Egészséges életmód kontra alkoholfogyasztás, - egy empirikus kutatás eredménye a bécsi (WU 1 ) és a győri (SZE 2 ) egyetemen II.

Placebo-hatás a sportban

AZ ÁLTALÁNOS ISKOLÁSOK IDEGENNYELV-TANULÁSI ATTITŰDJEI ÉS MOTIVÁCIÓJA

Audit{l{si folyamat az infekciókontrollban

Mikrobiális biomassza és a humuszminőség alakulása trágyázási tartamkísérletben

A kemoterápiás kezelések új, költséghatékony ellátást támogató finanszírozási rendszerének kialakítása Magyarországon

A BETEGSÉGREPREZENTÁCIÓ ÉS ÉLETMINŐSÉG KAPCSOLATÁNAK VIZSGÁLATA SZTÓMÁVAL ÉLŐK KÖRÉBEN

MEDTRONIC CARELINK. Műszaki leírás

Alkalmazás engedély jogosultja. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril.

A típusos áttöréses daganatos fájdalom és kezelésének kihívásai

Sepsis management state-of-art

TUDOMÁNYOS ÉLETMÓDTANÁCSOK I. ÉVFOLYAM 52. SZÁM

Ólom a mérgező elem II.

Bevezetés. 2. Rhinitises/asthmás betegek kiemelése 880 dolgozót (695 beköltözot és 185 oslakost) kérdoív alapján emeltem ki ipari populációból Pakson.

Rhinitis allergica elterjedésének vizsgálata hazánk gyermekpopulációjában között

Modellpontok szerepe a nyugdíj-hatásvizsgálatban

AZ ONKOLÓGIAI ELLÁTÁS EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTANI VONATKOZÁSAI: KÓRHÁZI ÁGYKAPACITÁSOK VÁLTOZÁSA

A szívizom perfúzió számítógépes mérése koszorúér angiogramokon

BIOMETRIA_ANOVA_2 1 1

In situ ductalis emlőcarcinoma (DCIS) kombinált sebészi- és sugárkezelése: Multicentrikus prospektív randomizált vizsgálat

A tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül

Tapasztalataink súlyos pikkelysömör adalimumab kezelésével* Adalimumab treatment of severe psoriasis

KISTERV2_ANOVA_

Docetaxel kombinációs kezeléssel (TAC) szerzett tapasztalataink az emlôrák adjuváns kemoterápiájában

adjuváns endokrin kezelések kezdeni, váltani, kiterjeszteni?

VÉNÁK BETEGSÉGEI. Írta: DR. SZABÓ ÉVA, DR. PÁLDEÁK LÁSZLó, DR. KÓSA ÁGNES, DR. HUNYADI JÁNOS

Természetgyógyászok és a kártérítési felelősség

1. az erőforrások szűkössége 2. az egészségügyi kiadások növekedési üteme jelentősen és tartósan meghaladta a GDP növekedési ütemét

dr Holló Péter Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Budapest, 2005.

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja

ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

Én adok HES-t - PRO. Nardai Gábor Péterfy Kórház és Baleseti Központ SZINT 2013

A zoledronsav klinikai és preklinikai. Dr. Nagykálnai Tamás Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred október

Daganatellenes kezelésben részesült gyermekek késői pulmonalis toxicitásának vizsgálata

Heveny myeloid leukaemiás betegeink kezelésével szerzett tapasztalataink ( )

Megbeszélés. 1. Hozzá tud-e járulni a projekt a combnyaktáji töréstípusok európai megoszlásának megértéséhez?

Szövettan kérdései Ami a terápiát meghatározza és ami segíti Dr. Sápi Zoltán

A MESOPHARYNXTUMOROK DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE

A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása

Stomato-onkológiai szûrôvizsgálatok: a korai diagnózis lehetôségei

Átírás:

3. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM 27. AUGUSZTUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Division of Cancer Care and Epidemiology, Queen s University Cancer Research Institute, Kingston, Ontario; Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada. Közlésre benyújtva: 2. október 3-án; elfogadva: 27. március 19-én. A közlemény megjelenéséhez az Ontario Cancer Research Network (W. J. M.) nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: W. J. Mackillop, MD, Division of Cancer Care and Epidemiology, Queen s University Cancer Research Institute, 1 Stuart St, Level 2, Kingston, Ontario K7L 3N Canada; e-mail: william.mackillop@krcc.on.ca. 27 American Society of Clinical Oncology 732-183X/7/2517-2383/$2. DOI: 1.12/JCO.2.9.192 A kemoterápia bevezetésének hatása a méhnyakrák kimenetelére: egy populációs alapú kohorszvizsgálat eredményei Ontarióban Robert Pearcey, Qun Miao, Weidong Kong, Jina Zhang-Salomons és William J. Mackillop ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Ismertetjük a radioterápiával egy idôben végzett cisplatin alapú kemoterápiás kezelés (C-CRT, cisplatin-based chemoradiotherapy) bevezetésének folyamatát Ontarióban, valamint vázoljuk ennek hatását a méhnyakrák kimenetelére. Módszerek Egy populációs alapú rákregisztert alkalmaztunk annak érdekében, hogy az 1992 és 21 között diagnosztizált invazív méhnyakrákban szenvedô 49 ontariói beteg mindegyikét bevonhassuk a vizsgálatba. A regisztert és a kezelés adatait tartalmazó elektronikus adatbázisokat összekapcsoltuk. Leírtuk, hogyan változott idôben a C-CRT alkalmazásával kapcsolatos tendencia, illetve összehasonlítottuk a C-CRT széles körû bevezetése elôtt és után regisztrált túlélést. Eredmények A vizsgált idôszakban az elsôdlegesen radikális besugárzással (RT, radical radiotherapy) kezelt betegek aránya állandó, körülbelül 42% volt. A vizsgált idôszak kezdetétôl 1998-ig RT mellett a betegek kevesebb mint 1%-a részesült kemoterápiában. A C-CRT alkalmazása 1999 elején gyors ütemû terjedésnek indult; 1999 és 21 között a radikális radioterápiával kezelt betegek több mint %-ánál történt C-CRT. Ezzel egy idôben a hároméves összegzett túlélés meghosszabbodását regisztráltuk: az 1995 1998 közötti kohorszban észlelt 71,1%-ról az 1999 21 idôszakban 75,9%-ra emelkedett (p =,3). A csak mûtéttel kezelt betegek túlélése nem változott. Mindazonáltal a hároméves túlélés az 1995 1998 közötti kohorszban észlelt 5,8%-ról szignifikánsan emelkedett és az 1999 21 közötti idôszakra 9,8%-ot ért el (p <,1) a betegek azon alcsoportjánál, melyet elsôdlegesen RT ± kemoterápia révén kezeltek. Következtetés A C-CRT bevezetésével a méhnyakrákban szenvedô betegek összegzett túlélése populációs szinten szignifikáns mértékben javult. A C-CRT átlagos betegcsoportban észlelt kedvezô hatásának mértéke megfelelt a releváns klinikai vizsgálatok során kapott eredményeknek. J Clin Oncol 25:2383-2388. 27 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Hosszú ideje alkalmazzák a méhnyakrák kezelésére a mûtétet és a besugárzást (RT, radiotherapy) önmagukban vagy kombinációban. A megavolt-rt három évtizeddel ezelôtti bevezetése alig módosította a terápia sikerességét. 1 Az RT hatékonyságát többször kísérelték meg egyidejû kemoterápia alkalmazásával fokozni. 2 Nyolc olyan vizsgálatot közöltek 1989 és 22 között, melyek során az önmagában alkalmazott 1

Pearcey és mtsai RT és az egyidejû cisplatin-kezelés mellett végzett RT kapcsán elért eredményeket hasonlították össze. Az egyes vizsgálatokban eltérô stádiumú alcsoportok vettek részt, a cisplatin adásának protokollja különbözött (egyéb gyógyszerekkel együtt vagy azok nélkül adták), és eltérô RT-protokollokat alkalmaztak. 3 1 Öt tanulmány arról számolt be, hogy C- CRT mellett a túlélés szignifikánsan hosszabb lett, mint csak RT esetén. 5 9 Három vizsgálat negatív eredménnyel zárult, 3,4,1 ezek közül az egyiket 22-ben a National Cancer Institute of Canada (NCIC; Toronto, Ontario) folytatta le. 1 Nem tisztázott, hogy ez utóbbi kutatás eredményei miért térnek el az öt, pozitív eredményt hozó vizsgálatétól; 11,12 talán egyszerûen csak csekély volt a statisztikai erô, ezért nem lehetett statisztikai szignifikanciát elérni. A C-CRT kedvezô hatásait két metaanalízis is megerôsítette. 13,14 A National Cancer Institute (NCI; Bethesda, MD) 1999- ben egy klinikai körlevelet jelentetett meg, mely öt pozitív eredményû vizsgálat eredményeire hivatkozva azt javasolja, hogy az invazív méhnyakrák kezelésekor kifejezetten mérlegelni kell a radioterápia kemoterápiával való kiegészítését. 15 Az Ontario állambeli, bizonyítékokon alapuló onkoterápiás program (CCO, Program in Evidence-Based Care of Cancer Care Ontario) kapcsán késôbb szintén olyan ajánlást fogalmaztak meg, amely válogatott esetekben javasolja a C-CRT-t, annak ellenére, hogy a több központ bevonásával végzett kanadai vizsgálat negatív eredménnyel zárult. 1 Bár jelenleg a klinikai vizsgálatok szintjén csak kismértékben vitatott, hogy hatékony-e a C-CRT, nincs arra garancia, hogy az onkológiai klinikai vizsgálatok eredményeit populációs szinten is megnyilvánulnának. 17 Egyéb összefüggések alapján nyilvánvaló, hogy az ajánlások önmagukban nem feltétlenül változtatják meg a gyakorlatot, 18,19 és arra vonatkozóan sincs információ, hogy méhnyakrák esetében milyen arányban kerül sor a CRT alkalmazására. Egy új kezelés bevezetéséhez nemcsak az szükséges, hogy az orvosok készek legyenek azt alkalmazni, hanem az is, hogy a kezelés széles körben elérhetô legyen, a betegeket megfelelôen válogassák, a kezelést pontosan elôírják és alkalmazzák. 19 Ezen túlmenôen be kell vezetni azt a klinikai rutinba, de nem csak az általános alkalmazhatóság szempontjából kell vizsgálni, mivel a véletlen besorolásos tanulmányban részt vevô betegek alcsoportja esetleg nem reprezentálja az egész populációt. 2,21 Populációs alapú, IV. fázisú kohorszvizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy leírjuk, mennyire elfogadott a C-CRT, illetve az általános populációban elemezzük a C-CRT hatását a méhnyakrák kimenetelére. MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése A kanadai Ontario államban retrospektív, populációs alapú kohorszvizsgálatot indítottunk a méhnyakrák kezelésének és kimenetelének megítélésére. Adatok forrása Az ontariói rákregiszter (OCR, Ontario Cancer Registry) egy olyan populációs alapú nyilvántartás, mely lefedi az állam teljes népességét (körülbelül 11, millió embert). 22 Az OCR a következô információt szolgáltatta: Betegségek Nemzetközi Osztályozása (BNO), 9. verzió (ICD-9, International Classification of Disease) szerinti kód; BNO szerinti onkológiai szövettani kód (ICD-O); diagnózis idôpontja; születési dátum; lakhely a diagnózis idején; beteg vitális státusa; halál idôpontja; halálok. Csak 22 végéig állt rendelkezésre teljes információ azzal kapcsolatban, hogy a beteg életben van-e. Az OCR nem gyûjt a betegség idôtartamára vagy a kezelésre vonatkozó adatokat. Az OCR-hez a kezelésre vonatkozó további elektronikus adatbázisokat kapcsoltunk. A kanadai egészségügyi információs intézet, a Canadian Institute of Health Information (CIHI) a mûtéti beavatkozásokról és a kórházi felvételekrôl adott információt. A vizsgált idôszak során az ontariói kórházak egységesen és teljes mértékben részt vettek a különbözô adatbázisok feltöltésében. 23 Ontarióban csak nyolc regionális rákközpontban és a torontói Princess Margaret Hospitalban (PMH) volt mód sugárkezelésre; a felsorolt intézmények szolgáltatták az RT-adatbázist (az alábbi adatokkal: kezelésre használt készülék típusa, összes dózis, sugárfrakciók száma, elsô és utolsó kezelés ideje, besugárzott testtájék, terápia célja). E változók tekintetében az adatbázis 95%-ban teljes és 99%-ban pontos. 24 A részletes kemoterápiás adatokat nyolc tartományi regionális rákközpont biztosította. A kemoterápiára vonatkozó adatok zömét automatikusan, a felírás idôpontjában rögzítették a rákközpont információs rendszerén keresztül, ezért minôségük igen jó volt. A kemoterápiás kezelés többségét az RT-tôl eltérôen a regionális rákközpontoktól függetlenül végzik az ontariói onkológus szakorvosok, amikor azonban besugárzással együtt kerül sor kemoterápiára, akkor annak helyszíne mindig egy CCO regionális rákközpont vagy a PMH. Az OCR-t a korábban leírtak szerint összekapcsoltuk a beteg társadalmi közegének szocio-ökonómiai állapotát jelzô indikátorokkal. 25 Vizsgált populáció Az 1992. január 1. és 21. december 31. között Ontarióban kórismézett invazív méhnyakrákban szenvedô összes beteget azonosítottuk az OCR révén. A vizsgálatba nem vontuk be a mikroinvazív carcinoma eseteit. 2 Kizártuk azokat a betegeket is, akiknek diagnózisa sarcoma, melanoma, neuroendokrin carcinoma vagy kissejtes carcinoma volt. Nem kerülhetett be néhány olyan beteg sem, akiknél mikroszkópos vizsgálat nélkül, csak a halotti bizonyítvány alapján állították fel a diagnózist. A többi beteget négy csoportba osztottuk: laphámsejtes carcinoma, adenocarcinoma, gyengén differenciált carcinoma és nem pontosan karakterizálható carcinoma. Az adenosquamosus carcinomát az adenocarcinoma csoportjába soroltuk. 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia bevezetésének hatása a méhnyakrák kimenetelére A kezdeti kezelés meghatározása Az elsô kezelést az alábbiak szerint klasszifikáltuk: mûtét, mûtét és RT kombinációja (a mûtéti beavatkozás és az RT közti idôtartam a sorrendtôl függetlenül 3 hónap), terápiás célú RT és kuratív kezelés nélküli ellátás. A terápiás célú RT-csoporton belül az összes olyan beteg, aki az RT elvégzését követô három hónapon belül kemoterápiában is részesült, a CRT csoportba került. Amennyiben az RT és a kemoterápiás kezelések ideje átfedte egymást, a terápiát egyidejûnek vettük. Az RT kezdete elôtt befejezett kemoterápiát neoadjuvánsként, míg az RT befejezése után kezdett kemoterápiát adjuvánsként jelöltük. Túlélés Mindhárom kohorsz esetében meghatároztuk a hároméves összegzett túlélést (a diagnózis idôpontjától számítva). Statisztikai elemzés A statisztikai elemzéseket SAS 8.2 (SAS Institute, Cary, NC) for Sun Solaris (Sun Microsystems, Santa Clara, CA) és S-Plus 7. (Insightful Corp, Seattle, WA) for Windows (Microsoft Corp, Redmond, WA) programcsomagokkal végeztük. A Mantel-Haenszel χ2 tesztet használtuk akkor, amikor az invazív méhnyakrákban szenvedô betegek arányaiban történt változásokat hasonlítottuk össze az életkor, a szövettani csoport és a szocio-ökonómiai státus függvényében. A betegek összegzett túlélését Kaplan Meier-módszerrel elemeztük, a különbözô idôtartamokig számított túlélést logaritmikus rangsorpróbával vetettük össze. Az RT minôségét befolyásoló tényezôk Több tényezôrôl ismert, hogy befolyásolja a terápiás célú radioterápiával kezelt betegek további sorsát. A csoportok ilyen szempontú összehasonlításához e faktorokat is vizsgáltuk. Az analízisben figyelembe vettük a besugárzás dózisát (akár külsô sugárforrásból, akár brachyterápiával történt), a brachyterápiával kezelt betegek arányát, az összes kezelési idôt, valamint a kezelés megkezdéséig eltelt idôtartamot. EREDMÉNYEK Betegek Az 1. táblázat az Ontarióban 1992 és 21 között diagnosztizált 49 méhnyakrákos eset jellemzôit foglalja össze. Mûtét és RT alkalmazása A 2. táblázat azt mutatja, hogy az esetek 41,7%-ában az RT-t önmagában vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazták. Csak mûtétre vagy mûtét és RT kombinációjára az esetek 45%-ában került sor (± kemoterápia). A definitív beavatkozások közé tartozott a radikális hasi hysterectomia (53,%), a teljes hasi hysterectomia (19,4%), a méhnyak konizációja (13,7%), a hüvelyi úton végzett hysterectomia (,9%), a cervixamputáció (3,8%), a radikális hüvelyi hysterectomia (2,5%) és 1. táblázat. Invazív méhnyakrákban szenvedô betegek jellemzôi Ontario államban 1992 és 21 között % Összes 1992 1994 1995 1998 1999 21 Jellemzô (n = 49) (n = 131) (n = 1) (n = 173) Életkor, év 29 5,8 5,8 5,, 3 39 22,5 24,9 22,3 2, 4 49 24,9 22, 2,3 25,7 5 59 15,8 15,4 15,1 17,2 9 14,9 15, 14, 14,5 7 79 11,2 11, 1,7 11,7 4,9 4,3 5,4 4,9 Szövettani diagnózis Laphámsejtes carcinoma 8,3 9,4 8,, Adenocarcinoma 29,3 27,7 29,2 31,2 Egyéb 2,4 3, 2,2 2,1 SES, quintilis 1 24,5 2,4 22, 25,1 2 21, 2,7 25,1 17,2 3 19, 17,9 2,2 2,9 4 18,5 19,8 1,8 19,7 5 15,5 15, 15,2 1,5 FIGYELEM. Mantel Haenszel χ 2 -teszt p-értékei: életkor, p =,31; szövettan, p =,9; SES, p =,13. Rövidítés: SES (socioeconomic status), szocioökonómiai állapot. a pelvis-exenteratio (,4%). A legfeljebb 5 éves betegek között nagyobb volt a mûtéttel kezeltek aránya (p =,1). A 2. táblázat szerint a mûtéttel és a terápiás célú RT-vel kezelt betegek egymáshoz viszonyított aránya az 1995 1998, illetve az 1999 21 közötti idôszakban állandónak bizonyult. A CRT alkalmazása A CRT bevezetésének hatását csak a nyolc CCO rákközpont egyikében kezelt betegeknél elemeztük. A PMH esetében nem álltak rendelkezésre a kemoterápiára vonatkozó adatok. A CCO központok egyikében terápiás célú RT-vel kezelt 1297 beteg közül 3-an kemoterápiában is részesültek. Közülük 2-an (93,3%) egyidejû CRT-t, míg 11-en (3,7%) adjuváns, 9-en (3%) pedig neoadjuváns kemoterápiát kaptak. Az 1. ábra az 1992 és 21 közötti legfontosabb közlemények megjelenésének, az NCI klinikai felhívásának, valamint a CRT alkalmazásának idôbeli sorrendjét mutatja. Az 1992 és 1998 közötti idôszakban a terápiás célú besugárzással kezelt betegek kevesebb mint 1%-a kapott egyidejûleg kemoterápiát; 1999 elején a CRT alkalmazása gyors ütemben terjedt, és 1999 21-ben a terápiás céllal RT mellett betegek több mint %-a kapott CRT-t. Az 1999 januárját követôen CRT-ben részesülô betegek közül 193 beteg (91,9%) csak cisplatint kapott (az esetek zömében öt héten át hetente egyszer 7 mg-ot). Öt beteget (2,4%) a cisplatin mellett fluorouracillal (FU) vagy egyéb gyógyszerekkel, 12 beteget (5,7%) csak fluorouracillal kezeltek. A terápiás RT minôségét meghatározó tényezôk A terápiás RT alkalmazásának módjában nem volt szignifikáns eltérés 1999 elôtt és után. A legtöbb beteg (88%) külsô www.jco.org 3

Pearcey és mtsai 2. táblázat. Mûtét és RT alkalmazása 1992 és 21 között Diagnózis éve (%) Betegcsoport 1992 1994 1995 1998 1999 21 1992 21 Életkor 5 év Csak mûtét 5,2 43,5 43,9 45,7 Mûtét + RT 1,8 13,1 11,7 12, RT 3,7 34,5 34,5 33,2 Terápiás célú kezelést 8,3 9, 9,9 9, nem azonosítottak Életkor > 5 év Csak mûtét 19,3 18,8 21,2 19, Mûtét + RT 8, 1, 9,8 9,7 RT 52,3 53,3 5,3 52,1 Terápiás célú kezelést 19,8 17,3 18, 18,5 nem azonosítottak Összes eset Csak mûtét 3,3 32,7 33,4 34, Mûtét + RT 9,8 12, 1,8 11, RT 4,4 42,7 41,9 41,7 Terápiás célú kezelést 13,5 12, 14, 13,3 nem azonosítottak Rövidítés: RT (radiotherapy), sugárkezelés. forrásból leadott besugárzásban és brachyterápiában is részesült. Az elôbbi módszert nagy energiájú fotonok formájában alkalmazták, a betegek többsége 2 28 frakcióban 4 5 Gy-t kapott. Az átlagos sugárdózis 1999 elôtt 45,752 Gy, 1999 után 4,95 Gy volt (p =,74). A brachyterápián átesett betegek 83,3%-ánál egy sugárforrást helyeztek be; az A ponton a sugárdózis középértéke kis dózisarány (LDR, low-dose rate) mellett 35 Gy volt. A betegek 7,8%-ánál két sugárforrás behelyezésére került sor, a sugárzás középértéke LDR mellett 4 Gy-nek adódott; az esetek 8,4%-ában három sugárforrásbehelyezés történt, a sugárzás középértéke nagy dózisarány (HDR, high-dose rate) mellett 24 Gy volt. A brachyterápiával kezelt betegek aránya nem különbözött szignifikáns mértékben 1999 elôtt (88,4%) és 1999 után (89,3%; p =,7). Az átlagos brachyterápiás dózis 1999 elôtt 32,94 Gy, míg 1999 után 33,253 Gy volt (p =,74). Az RT átlagos összes idôtartama 1999 elôtt 45,5 napnak, 1999 után 44,8 napnak bizonyult (p =,27). A diagnózis felállítása és az RT kezdete között várakozási idô középértéke kismértékben nôtt: 1999 elôtt 43 nap, 1999 után 49 nap volt (p,1). A terápiás RT alkalmazása a csak RT-vel, illetve a CRT-vel kezelt csoportok esetében sem különbözött szignifikánsan 1999 és 21 között. A külsô sugárforrásból történô RT átlagos dózisa 45,4 Gy volt abban az esetben, amikor kemoterápiát nem alkalmaztak, míg 4,21 Gy volt akkor, amikor kemoterápia is történt (p =,2). A brachyterápia átlagos dózisa kemoterápia nélkül 32,87 Gy-nek, kemoterápiával 32,974 Gy-nek adódott. Eredmények Túlélés. A 2. ábra az összes beteg, illetve a fôbb kezelési csoportok esetében mutatja a túlélés idôbeli tendenciáját. Ebben a populációban a hároméves összegzett túlélés 1992 és 1998 között stabilnak mutatkozott, az 1999 és 21 közti Egyidejû chemort aránya (%) 7 5 4 3 2 1 Rose, Morris, Keys, 1999 NCI klinikai jelentése, 1999 Tseng 1997 Whitney, 1999 Peters, 2 1992 1993 1994 1995 199 1997 1998 1999 2 21 Diagnózis éve 1. ábra. A kemoradioterápia alkalmazásának a bevezetése a méhnyakrák kezelésébe Ontario államban. A hisztogram a besugárzáson átesett betegek azon hányadát mutatja, akik az adott naptári évben (1992 és 21 között) kemoterápiában is részesültek. Az alapvetôen fontos közlemények idôpontját nyilak jelzik. NCI, National Cancer Institute; ChemoRT, egyidejû kemoradioterápia. kohorsznál azonban az 1995 és 1998 közötti 71,1%-ról szignifikáns mértékben, 75,9%-ra nôtt (p =,3). A túlélés a mûtéttel kezelt csoportban nem változott jelentôsen (p =,9), míg kuratív RT alkalmazásakor az 1995 és 1998 közti kohorszban észlelt 58,%-ról az 1999 21-es idôszakra szignifikáns mértékben, 9,8%-ra emelkedett (p <,1). Azon betegek hároméves túlélése is meghosszabbodott, akiket mûtéttel és besugárzással is kezeltek (83,% [1995 1998], illetve 94,4% [1999 21]), bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (p =,2). Kórházi felvételek száma. Az RT kezdete és a terápiás célú RT befejezése utáni 3 hónap közötti idôszakban értékeltük a kórházi kezelés iránti igényt, melynek alapján meghatároztuk a csak RT-vel, illetve a CRT-vel kezelt betegeknél jelentkezô akut toxicitást. A kórházban töltött átlagos összes idô kismértékben nôtt: az 1997 1998-as kohorszban észlelt, napról az 1999 és 2 közötti idôszakban regisztrált 7,5 napra. A különbség azonban nem volt statisztikailag szignifikáns (p =,19). Mindazonáltal a további 21 hónap során (azaz a kezelés befejezését követô 3. hónap és 2. év között) a kórházba felvett betegek aránya szignifikánsan csökkent; az 1997 1998-as kohorszban 42,7%-nak, míg az 1999 és 2 közötti periódusban 34,1%-nak adódott (p =,3). A kórházban töltött átlagos idô a statisztikai szignifikancia határát éppen elérô mértékben csökkent: 1997 1998-ban 12,8 nap, 1999 2-ben pedig 8,9 nap volt (p =,). Kezdetben úgy gondoltuk, hogy az említett idôszakban bekövetkezett kórházi felvételek alapján jellemezzük a késôi toxicitást, azonban a felvételi diagnózisok elemzése alapján a kórházi felvételek többségére inkább a daganat újbóli megjelenése vagy progressziója miatt, mintsem toxikus hatás miatt került sor (az adatokat nem mutatjuk). 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia bevezetésének hatása a méhnyakrák kimenetelére A 1 9 B 1 9 Definitív RT (n = 198) p =,1 7 Mûtét (n = 1384) p =,9 7 1999-21 1999-21 5 12 18 24 3 3 5 12 18 24 3 3 C 1 D 1 9 9 Összes eset (n = 49) p =,3 7 Mûtét + RT (n = 447) p =,2 7 1999-21 1999-21 5 12 18 24 3 3 5 12 18 24 3 3 2. ábra. A méhnyakrákos betegek túlélése Ontario államban a radiokemoterápia széles körû bevezetése elôtt és után. A négy grafikon az újonnan diagnosztizált esetek három kohorszában mutatja az összegzett túlélést: (A) mûtéttel kezelt betegek; (B) besugárzással (RT) kezelt betegek; és (C) RT-vel és mûtéttel egyaránt kezelt betegek. (D) Az összes újonnan diagnosztizált beteg túlélése, tekintet nélkül a kezelésre. MEGBESZÉLÉS Az NCI felhívása, valamint öt fontos klinikai vizsgálat eredményének széles körû ismertetése után Ontarióban a C-CRT gyorsan bekerült a méhnyakrák elleni küzdelem fegyvertárába. 5 9,15 A terápiás célú RT mellett kemoterápiában részesülôk aránya 1%-ról %-ra emelkedett, ami a méhnyakrák összes esetére vonatkoztatva a hároméves túlélés statisztikailag szignifikáns, 4,8%-os növekedését eredményezte. Eredményeink határozottan arra utalnak, hogy a túlélésben észlelt javulás a CRT bevezetésének egyik következménye volt. Tisztában vagyunk azzal, hogy egy retrospektív, történeti kontrollokon alapuló tanulmány eredményei alapján a kimenetelben észlelt változást igen nehéz a gyakorlatban bekövetkezett specifikus változásnak tulajdonítani. 2 Az elsô gond, hogy a kezelési csoportok összehasonlíthatóságát a kezelés kiválasztása és/vagy a beteg beutalása miatti torzítás veszélyezteti. 2 Nem zárható ki az sem, hogy a kevert betegpopulációban mutatkozó nyilvánvaló különbségek többváltozós analízissel történô kontrollálására irányuló próbálkozások nem oldják meg e problémát. Lehet, hogy a csoportok között észrevehetetlen különbségek vannak, illetve fennállhat a stádiummigráció jelensége is (a különbözô stádiumú betegek egyirányú vándorlása a csoportok között). 27 Mindazonáltal e vizsgálat alapvetôen eltér a szokásos retrospektív elemzésektôl abban, hogy nem a kezelt alcsoport esetében fókuszáltunk a kimenetelre, hanem a teljes populáció szintjén hasonlítottuk össze a kimenetelt az új kezelés bevezetése elôtti és utáni idôszakok között. Ilyen típusú tanulmányokban csak akkor változhat a betegek heterogenitása, ha populációs szinten valódi változás következik be a betegek összetételében. 28,29 Jóllehet ennek kizárására nem rendelkeztünk a szükséges információkkal, a kezelés bevezetése elôtti és utáni betegcsoportok minden ismert kórjóslati tényezô tekintetében hasonlók voltak. Ezért igen valószínûtlen, hogy a betegek heterogenitása változott volna abban a nagyon rövid idôszakban, ami alatt a terápiában és a kimenetelben bekövetkezô változást megfigyeltük. Nincs tudomásunk arról, hogy Ontarióban a szûrési vagy diagnosztikai gyakorlat terén olyan változás történt volna, ami ebben az idôszakban módosíthatta a diagnózis idôpontjában fennálló stádiumok megoszlását. Ontarióban az 197-es évek óta általánosan alkalmazzák a nôgyógyászati rákszûrést, és az invazív méhnyakrák elôfordulási gyakorisága az 199-es években folyamatosan csökkent. 3 A szûrés elterjedése visszaszorítja az invazív méhnyakrák elôfordulási gyakoriságát, ennek ellenére nem igazolták, hogy a szûrés befolyásolná az invazív rákban szenvedô betegek túlélését. 31,32 Korábban kimutattuk, hogy a szegényebb ontariói www.jco.org 5

Pearcey és mtsai közösségekben élô méhnyakrákos betegek túlélése lényegesen rövidebb, 25 ugyanakkor nem találtunk különbséget a C- CRT bevezetése elôtti és utáni kohorszok szocio-ökonómiai státusa között. A történeti kontrollok alkalmazásával kapcsolatban nagyobb gond, hogy a kimenetelben megfigyelt változások hátterében valamilyen egyéb, a betegellátásban az értékelt beavatkozástól eltérô változás áll. Ezért azt is vizsgáltuk, hogy a kemoterápiát leszámítva bekövetkezett-e a terápiában olyan változás, ami módosíthatta a túlélést. Tapasztalataink szerint csak a besugárzással kezelt betegek eredményei javultak, illetve az RT mellett mûtéten is átesett betegek aránya a tanulmány ideje alatt nem változott. Külön elemeztük a besugárzásra vonatkozó adatokat 1999 elôtt és után, kifejezetten az RT azon jellemzôire összpontosítva, melyekrôl ismert, hogy összefüggnek a lokális tumorkontrollal és a túléléssel. A brachyterápia javíthatja a méhnyakrák miatt végzett terápiás célú RT eredményét, 33 az 1999 elôtt és után brachyterápiával kezelt betegek arányában azonban nem találtunk különbséget. A nagyobb kumulatív RT-dózis is meghosszabbíthatja a túlélést, a CRT bevezetése elôtti és utáni kohorszok esetében azonban nem különböztek a külsô sugárforrásból vagy a brachyterápia során leadott dózisok. Az elnyújtott séma szerint besugárzott betegeknél rosszabb kimenetelre számíthatunk, mint megszakítás nélküli terápia mellett, 34 és felvetôdött, hogy a CRT leginkább az elôbbi csoport számára kedvezô. 35 Mindazonáltal az összes kezelési idô tekintetében nem találtunk különbséget 1999 elôtt és után; az egész vizsgálati idôszakban kapcsolat mutatkozott az RT idôtartama és a megfelelô ellátás között. A hemoglobinszint RT alatt bekövetkezô csökkenése rosszabb túlélést vetít elôre, 3 azonban nem tudunk arról, hogy a transzfúziós irányelvek vagy a jobb kimenetelt ígérô erythropoietin adásának gyakorlata között eltérés lett volna 1999 elôtt és után. Az utóbbi két évtizedben ismételten problémát jelentettek az ontariói onkológiai ellátásban kialakult várólisták; kimutatták, hogy a méhnyakrák miatti RT várólistájának megnyúlása kedvezôtlenül befolyásolja a betegek kilátásait. 37 Figyelembe vettük azt a lehetôséget, hogy a CRT általános elfogadását követô idôszakban a túlélésben észlelt javulás esetleg a rövidebb túlélési várakozási idô eredménye lehet, azonban azt találtuk, hogy 1999 után a várakozási idô még valamelyest hosszabb is volt. Vizsgáltuk azt is, hogy a CRT alkalmazása kapcsán regisztrált jobb túlélés ára talán a toxicitás fokozódása. A toxikus hatás közvetlen mérésére nem volt módunk, ezért annak becslésekor a kórházi felvételekre kellett hagyatkoznunk. A kemoterápia ambuláns keretek között történt, a kezelés alatt és közvetlenül utána leginkább a mûtét, a brachyterápia vagy a kezelés heveny szövôdményei miatt került sor kórházi felvételre. A CRT bevezetése után volt egy olyan tendencia, hogy a betegek valamivel hosszabb idôt töltöttek kórházban a kezelés kapcsán, illetve a következô három hónapban. Úgy gondoljuk, hogy ez talán a heveny toxicitás fokozódásának eredménye. A kórházban töltött idô növekedését ellensúlyozta a további 21 hónapban szükségessé váló kórházi felvételek számának szignifikáns csökkenése. Nem találtunk arra utaló bizonyítékot, hogy a CRT bevezetése emelné a késôi szövôdmények arányát. A leginkább adminisztrációs adatokon alapuló vizsgálatokhoz 38 hasonlóan tanulmányunkra is igaz, hogy az információk nem teljes volta behatárolta a megválaszolható kérdések számát. A CRT bevezetésének hatását nyolc regionális rákközpontban értékeltük, az egyik nagy onkológiai központ esetében ugyanakkor nem álltak rendelkezésünkre kemoterápiás adatok, melyek lehetôvé tették volna a hatás populációs szintû megítélését. Az OCR nem tartalmazott naprakész információkat a betegek vitális státusáról sem, ennél fogva csak a hároméves túlélést tudtuk elemezni. A C-CRT hosszú távú elônyeinek felmérése csak további utánkövetés alapján lehetséges. Nem tudtuk meghatározni azt sem, hogy megfelelôen sorolták-e be a betegeket a C-CRT-re jelölt csoportba, mivel nem rendelkeztünk a betegség kiterjedésére és a társbetegségekre vonatkozó adatokkal. A korlátok ellenére kutatásunk egyértelmûen bizonyítja, hogy a C-CRT a rutin klinikai gyakorlat hatékony eleme, és utat mutathat az onkológiai kezelés hatékonyságának elemzésére indított IV. fázisú tanulmányok számára. Ezt a típusú elemzést egyre gyakrabban alkalmazzák egyéb kérdések kapcsán is. 39 A jövôben talán különösen hasznosnak bizonyul a társadalmi szinten kifejtett hatások értékelésére olyan rákellenes kezelések esetében, melyek a III. fázisú vizsgálatok során csak csekély hatékonyságot mutattak. Eredményeink talán az utolsó kétségeket is eloszlatják arra vonatkozóan, hogy a C-CRT kevésbé hatékony-e a kanadai RT terápiás gyakorlat viszonylatában. 29 Érdekes és dicséretre méltó, hogy a jelek szerint inkább a releváns klinikai vizsgálatok általános pozitív eredményei, mintsem a NCIC tanulmány negatív adatai vezérelték a kanadai orvosok terápiás gyakorlatát. Következtetésként elmondhatjuk, hogy a C-CRT bevezetése lényegesen javította a méhnyakrák összegzett túlélését populációs szinten. A hatás mértéke megfelelt a klinikai gyakorlatot megváltoztató kutatások alapján várható szintnek. SZERZÔK POTENCIÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: William J. Mackillop Adatgyûjtés és rendszerezés: Weidong Kong, Jina Zhang-Salomons Adatelemzés és az eredmények értékelése: Robert Pearcey, Qun Miao, Weidong Kong, Jina Zhang-Salomons A kéziratot elkészítette: Robert Pearcey, Qun Miao, William J. Mackillop A kézirat végsô jóváhagyása: Robert Pearcey, William J. Mackillop Egyéb: Jina Zhang-Salomons JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia bevezetésének hatása a méhnyakrák kimenetelére HIVATKOZÁSOK 1. Canadian Cancer Society, National Cancer Institute of Canada (NCIC), Statistics Canada, Provincial/ territorial Cancer Registries, Public Health Agency of Canada: Canadian Cancer Statistics 25. Toronto, Canada, Canadian Cancer Society, 25, pp 1-19 2. Eifel PJ: Concurrent chemotherapy and radiation: A major advance for women with cervical cancer. J Clin Oncol 17:1334-1335, 1999 3. Wong LC, Choo YC, Choy D, et al: Longterm follow-up of potentiation of radiotherapy by cisplatinum in advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 35:159-13, 1989 4. Tseng CJ, Chang CT, Lai CH, et al: A randomized trial of concurrent chemoradiotherapy versus RT in advanced carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol :52-58, 1997 5. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al: Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 17:1339-1348, 1999. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al: Concurrent cisplatin-based RT and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 34:1144-1153, 1999 7. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 34:1137-1143, 1999 8. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al: Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 34:1154-111, 1999 9. Peters WA III, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18: 1-113, 2 1. Pearcey R, Brundage M, Drouin P, et al: Phase III trial comparing radical RT with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2:9-972, 22 11. Kuzuya K: Chemoradiotherapy for uterine cancer: Current status and perspectives. International J Clin Oncol 9:458-47, 24 12. Loizzi V, Cormio G, Loverro G, et al: Chemoradiation: A new approach for the treatment of cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 13:5-58, 23 13. Lukka H, Hirte H, Fyles A, et al: Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus RT for cervical cancer: A meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 14:23-212, 22 14. Green J, Kirwan J, Tierney J, et al: Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane Database, CD2225, 21 15. NCI Issues Clinical Announcement on Cervical Cancer: Chemotherapy Plus Radiation Improves Survival. http://www.nih.gov/news/pr/ feb99/nci-22.htm 1. Gynecology Cancer Disease Site Group, Cancer Care Ontario (CCO): Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer: Concurrent Platinum- Based Chemotherapy and Radiation, Toronto, Canada, Cancer Care Ontario, 24, pp 1-27 17. Elting LS, Cooksley C, Bekele BN, et al: Generalizability of cancer clinical trial results: Prognostic differences between participants and non-participants. Cancer 1:2452-2458, 2 18. Lomas J, Anderson GM, Domnick-Pierre K, et al: Do practice guidelines guide practice? The effect of a consensus statement on the practice of physicians. N Engl J Med 321:13-1311, 1989 19. Sackett DL. Evidence-based medicine and treatment choices. Lancet 349:57, 572-573, 1997 2. Roy P, Vaughan HG, Vaughan HB, et al: Longterm survival in Hodgkin s disease patients. A comparison of relative survival in patients in trials and those recorded in population-based cancer registries. Eur J Cancer 3:384-389, 2 21. Brundage MD, Mackillop WJ: Locally advanced non-small cell lung cancer: Do we know the questions? A survey of randomized trials from 19-1993. J Clin Epidemiol 49:183-192, 199 22. Robles SC, Marrett LD, Clarke EA, et al: An application of capture-recapture methods to the estimation of completeness of cancer registration. J Clin Epidemiol 41:495-51, 1988 23. Williams J, Young W: A summary of studies on the quality of health care administrative databases in Canada, in Goel V, Williams JI, Anderson GM, et al (eds): Patterns of Health Care in Ontario: The ICES Practice Atlas (ed 2). Ottawa, Canada, Canadian Medical Association, 199, pp 339-345 24. Mackillop WJ, Fu H, Quirt CF, et al: Waiting for radiotherapy in Ontario. Int J Radiat Oncol Biol Phys 3:221-228, 1994 25. Mackillop WJ, Zhang-Salomons J, Groome PA, et al: Socioeconomic status and cancer survival in Ontario. J Clin Oncol 15:1-189, 1997 2. Mackillop WJ, Dixon PD: Oesophageal Cancer: The problems of historical controls. Radiother Oncol :327-328, 198 27. Mackillop WJ, Groome PA, Gospodarowicz M, et al: The Role of Cancer Staging in Evidence- Based Medicine, in Pollock R (ed): UICC Manual of Clinical Oncology (ed 8). New York, NY: John Wiley & Sons, 24, pp 191-28 28. Wu Wen S, Kramer MS: Uses of ecologic studies in the assessment of intended treatment effects. J Clin Epidemiol 52:7-12, 1999 29. Groome PA, Mackillop WJ: Uses of ecologic studies in the assessment of intended treatment effects. J Clin Epidemiol 52:93-94, 1999 3. Cancer Care Ontario: Pap tests reduce cervical cancer in Ontario. http://www.cancercare.on. ca/ index_cancerfactscervicalpaptests.htm 31. Wang H, Chia KS, Du WB, et al: Populationbased survival for cervical cancer in Singapore, 198-1992. Am J Obstet Gynecol 188:324-329, 23 32. Adami HO, Ponten J, Sparen P, et al: Survival trend after invasive cervical cancer diagnosis in Sweden before and after cytologic screening. 19-1984. Cancer 73:14-147, 1994 33. Hanks GE, Herring DF, Kramer S: Patterns of care outcome studies: Results of the national practice in cancer of the cervix. Cancer 51:959-97, 1983 34. Fyles A, Keane TJ, Barton M, et al: The effect of treatment duration on the local control of cervix cancer. Radiother Oncol 25:273-279, 1992 35. Pearcey RG, Mohamed IG, Hanson J: Treatment of high-risk cervical cancer. N Engl J Med 341:95-97, 1999 3. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al: The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 8:1528-153, 1999 37. E C, Dahrouge S, Samant R, et al: Radical radiotherapy for cervix cancer: The effect of waiting time on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1:171-177, 25 38. Weinick R, Billings J (eds): Tools for Monitoring the Health Care Safety Net. AHRQ Publication No. 3-27, 23, Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.ahrq.gov/ data/safetynet/tools.htm 39. Vlahakes GJ. The value of phase 4 clinical testing. N Engl J Med 354:413-415, 2 www.jco.org 7