Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY

6. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM 2010. június Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Radikális prostatectomia vagy külsô besugárzás után kialakult metasztatikus betegség klinikailag lokalizált prosztatarákban: eset-mix szerint korrigált klinikai kohorszok összehasonlítása Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Angel M. Cronin, Zvi Fuks, Zhigang Zhang, Yoshiya Yamada, Andrew Vickers és Peter T. Scardino Departments of Radiation Oncology, Urology Service, Departments of Surgery and Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. Közlésre benyújtva: 2009. február 5-én; elfogadva: 2009. október 30-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2010. február 16-án jelent meg a www.jco.org honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Michael J. Zelefsky, MD, Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, Box 22, New York, NY 10065; e-mail: zelefskm@mskcc.org. 2010 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2809-1508/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.22.2265 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A vizsgálat célja annak meghatározása volt egyetlen speciális ellátóközpont betegei körében, hogy a radikális prostatectomia (RP, radical prostatectomy) és a külsô sugárforrásból végzett radioterápia (EBRT, external beam radiotherapy) miként befolyásolja a távoli metasz tázisok (DM, distant metastases) elôfordulását RP-vel és EBRT-vel kezelt lokalizált prosztatarákban. Betegek és módszerek Klinikailag T1c T3b stádiumú prosztatarákban szenvedô betegeknél intenzitásmodulált EBRT (> 81 Gy) vagy RP történt. Mindkét csoportot olyan betegek alkották, akiknél bio - kémiai kudarc esetén mentô ( salvage ) sugárkezelésre vagy androgéndeprivációs terápiá ra került sor. Az RP-vel kezelt betegeknél mediánértékben 13 hónap, míg az EBRT-n átesett betegek esetében 69 hónap telt el a biokémiai recidíva és a mentô terápia között. A DM-re vonatkozó adatok összevetése elôtt korrekciót végeztünk a betegek életkora, a klinikai stádium, a szérumban mérhetô prosztataspecifikus antigén szintje, a biopszia alapján meghatározott Gleason-pontszám, valamint a kezelés éve szerint. Eredmények Az RP-betegek csoportjában 97%, míg az EBRT-betegek esetében 93% volt annak valószínû sége, hogy 8 év múltán nem jelentkezik metasztatikus progresszió. Az eset-mix szerinti korrekciót követôen a mûtét mutatott kapcsolatot az áttétképzôdés kockázatának mérséklô désével (kockázati arány, 0,35; 95% CI, 0,19 0,65; p < 0,001). A prosztatarák-specifikus halálozás tekintetében hasonló eredmények születtek (kockázati arány, 0,32; 95% CI, 0,13 0,80; p = 0,015). A metasztatikus progresszió aránya kedvezô kockázatú betegségben hasonlónak adódott (1,9%-os különbség a 8 éves metasztázismentes túlélésben), míg közepes kockázat mellett kismértékben (3,3%), kedvezôtlen kockázatú betegségben pedig kifejezetten csökkent (7,8%-os különbség a 8 éves metasztázismentes túlélésben). Következtetések Kis kockázatú prosztatarákban ritkán fordul elô metasztatikus progresszió, függetlenül attól, hogy RP vagy EBRT történik. A nagy kockázatú betegség miatt RP-vel kezelt betegeknél kisebb a metasztatikus progresszió és a prosztatarák-specifikus halálozás esélye, mint EBRT-t követôen. A most kapott eredményeket a mentô kezelés alkalmazása és idôzítése torzíthatja. J Clin Oncol 28:1508-1513. 2010 American Society of Clinical Oncology Bevezetés Klinikailag lokalizált prosztatarákban a lokális betegség eradikálása bizonyítottan mérsékli a tumorszóródás veszélyét és a prosztatarák-specifikus mortalitást egyaránt. 1,2 A Scandinavian Prostate Cancer Group Study 1 azt a következtetést hozta, hogy a műtéti kezelés esetén a klinikailag lokalizált prosztatarák ritkábban ment át tüneteket okozó lokális progresszív betegségbe, kisebb volt a metasztatikus prog- 138

Radikális prostatectomia vagy külsô besugárzás után kialakult metasztázis prosztatarákban resszió esélye, és kevesebb haláleset következett be az alapbetegség miatt, mint azoknak a férfiaknak a csoportjában, akiket véletlen besorolás alapján szoros nyomonkövetéssel gondoztak. Egy saját intézetünkből származó újabb beszámoló 2 szerint kisebb a távoli metasztázisok (DM) és a prosztatarák okozta halálozás esélye azoknál a betegeknél, akiknél az EBRT után néhány évvel végzett posztterápiás biopszia negatív eredményt ad. Mindezeket az adatokat összevetve úgy tűnik, hogy a prosztatarák lokális kontrollja kedvezően befolyásolja a DM kockázatát, és mérsékli a prosztatarákspecifikus mortalitást. A klinikailag lokalizált prosztatarák kezelése szokványosan radikális prostatectomiával (RP) és az EBRT-vel tör ténik. Az utóbbi két évtizedben a műtéti technika terén tör tént jelentős előrelépéseknek köszönhetően csökkent a pozitív sebészeti szélek gyakorisága, és javult a rákbetegség kontrollja, különösen azon tapasztalt sebészek kezében, akik nagy számban végeznek ilyen beavatkozásokat. 3 Ehhez járult a sugárterápia fejlődése, például a háromdimenziós konformális, illetve az intenzitásmodulált besugárzás (IMRT) bevezetése, melyek révén nagy EBRT-dózisok adhatók le a prosztatára. 4,5 A véletlen besorolásos vizsgálatok 6 9 arról tanúskodnak, hogy a nagy sugáradagok alkalmazása a megfelelő betegségkontroll és a kielégítő hosszú távú eredmények biztosításának kritikus eleme. Véletlen besorolásos vizsgálatokból nem rendelkezünk olyan adatokkal, melyek alapján összehasonlítható lenne az RP és EBRT utáni kimenetel, ezért csak retrospektív összehasonlító vizsgálatok alapján fogalmazhatunk meg egyértelmű következtetéseket a tekintetben, milyen a két módszer egymáshoz viszonyított eredményessége a hosszú távú betegségkontroll szempontjából. 10 15 Cikkünk a lokális prosztatarák kezelésére alkalmazott RP és EBRT összevetésére indított retrospektív vizsgálat adatait adja közre. A betegeket néhány igen tapasztalt klinikus kezelte; az EBRT > 81 Gy IMRT alkalmazását jelentette. A klinikai relevancia biztosítása érdekében a DM arányát és a prosztatarák-specifikus mortalitást választottuk elsődleges végpontnak. A tumor jellemzőire vonatkozóan a legbőségesebb információkkal szolgáló klinikai adatok felhasználása lehetővé tette a két csoport közötti eset-mix különbségek értékelését és kezelését. Betegek és módszerek Betegcsoport A vizsgálati csoportot 2380 olyan beteg alkotta, akiknél a biopszia T1c T3b stádiumú prosztata-adenocarcinoma fennállását igazolta, emiatt RP-re (Baylor College of Medicine [BCM] vagy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [MSKCC]) vagy > 81 Gy dózisú IMRT-re (MSKCC) került sor 1993. január 1. és 2002. június 30. között. A műtétet minden esetben két tapasztalt sebész egyike (J. A. E., MSKCC; P.T.S., MSKCC és BCM) vagy 1. táb lá zat. A betegek jellemzôi Mûtét Sugárkezelés (n = 1318) (n = 1062) Jellemzô No. % No. % Medián életkor a mûtét idôpontjában, évek 60 69 Interkvartilis tartomány 55 65 64 73 Teljes PSA mediánértéke, ng/ml 6,2 7,6 Interkvartilis tartomány 4,5 8,7 5,1 12 Medián preoperatív 5 éves Kattan-nomogram szerinti progressziómentes valószínûség 84 80 Interkvartilis tartomány 73 90 63 88 Klinikai tartomány T1c 574 44 527 50 T2a 379 29 267 25 T2b 191 14 114 11 T2c 122 9 58 5 T3a 51 4 55 5 T3b 1 0,1 41 4 Biopsziás Gleason-pontszám* < 6 866 66 516 49 7 394 30 406 38 > 8 58 4 140 13 Kezelés éve 1993 1995 348 26 38 4 1996 1997 243 18 135 13 1998 2000 323 25 582 55 2001 2002 404 31 307 29 Pozitív sebészeti szélek 155 12 NA Extrakapszuláris terjedés 336 26 NA Vesicula seminalis érintettsége 87 7 NA Nyirokcsomó-érintettség 52 4 NA FIGYELEM. A kezelési csoportok klinikai jellemzôinek különbsége minden esetben szignifikáns (p < 0,001). Rövidítések: PSA, prosztataspecifikus antigén; NA, nem alkalmazható. *A biopsziás Gleason-pontszám 188, sebészetileg kezelt beteg esetében nem volt ismert. Ilyen esetekben a patológiai Gleason-pontszám alapján adtuk meg a biopsziás Gleason-pontszám közelítô értékét. gyakorlott radioonkológusok (mindannyian az MSKCC szakemberei) végezték. A vizsgálati csoportba végül 1318 RP- és 1062 EBRT-beteg került. Sebészeti kezelés Az 1. táblázat a nyitott RP-n átesett betegek klinikai jellemzőit tünteti fel. E csoport egyetlen tagja sem ré - sze sült and ro géndeprivációs terápiában (ADT, androgendep rivation therapy) a műtét előtt. Általános elvként az EBRT lehetősége merült fel, ha a beteg 70 éves vagy annál idősebb volt vagy valamilyen más súlyos betegségben is szenvedett egyidejűleg, bár a 70 év felettiek aránya ebben a csoportban is 6%-ot tett ki (79/1318 beteg). A sebészeti beavatkozás kétoldali kismedencei lymphadenectomia végzését jelentette, melynek során eltávolították az iliaca externa, obturator és hypogastricus régió nyirokcsomóit. A kivett nyirokcsomókból nem készült fagyasztott metszet, www.jco.org 139

Zelefsky és mtsai és minden esetben RP-re került sor. A patológiai vizsgálat a betegek 4%-ánál (52/1318 beteg) derített fényt pozitív nyirokcsomók jelenlétére. Az RP-t követően adjuváns vagy mentő radioterápiában részesült betegek is bekerültek ebbe a csoportba (n = 79; 6%). Ezenkívül 17 beteg (1%) került a műtét után közvetlenül ADT-re, mivel a patológiai jegyek nagy kockázatú betegséget jeleztek. EBRT Az EBRT-vel kezelt 1062 beteg klinikai jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A kezelés megtervezésének és az IMRT végrehajtásának menetét máshol már részletesen közreadtuk. 4,5 A kismedencei nyirokcsomók nem kerültek be a besugárzási területre. Az előírt 81 Gy dózist 839 beteg (79%) kapta meg, míg 223 beteg (21%) besugárzási dózisa 86,4 Gy volt. Rövid idejű (3 6 hónapos) ADT adásában 597 beteg (56%) részesült az IMRT előtt és alatt. A rövid idejű IMRT alkalmazására általában azért került sor, hogy csökkentsük a megnagyobbodott prosztata méretét a besugárzás előtt, illetve ugyanígy jártunk el a szövettanilag előrehaladott stádiumú, kedvezőtlen kockázatú tumorok esetében is. Az ADT adását a radioterápia befejeztével rutin módon felfüggesztettük. A sugárkezelésre került csoport nagy kockázatú tagjainál nem történt adjuváns ADT. A kimeneteli paraméterek értékelése A DM-mentes túlélést és az okspecifikus halálozást vá lasztottuk elsődleges végpontnak. Az első kontrollvizsgálatot általában a kezelés utáni 3. hónapra időzítettük, majd 5 éven át 6 havonta, ezt követően pedig évente ismételtük. Biokémiai relapszus jelentkezésekor a metasztatikus betegségekre vonatkozó protokoll szerint jártunk el, azaz elvégeztük a kismedence képalkotó vizsgálatát (a prosztata és a kismedence CT-vizsgálatával vagy endorektális tekercs alkalmazásával történő MR-vizsgálattal), valamint a csontrendszer izotópos vizsgálatával. Metasztatikus betegség, illetve rákspecifikus halálozás hiányában a sugárterápián átesett betegeket mediánértékben 5,0 éven át, a műtéttel kezelt betegeket mediánértékben 5,1 éven át követtük nyomon. Az adatbázist 2006. szeptember 30-án zártuk le az elemzés számára. A kiújuló betegség mentô kezelései A mentő terápia jellegzetességei. A mentő kezelést az RPés EBRT-betegeknél egyaránt a biokémiai és lokoregionális recidíva kezelésére alkalmaztuk, még a DM megjelenése előtt. A mentő terápia mentő EBRT-t foglalt magában, mely egy ciklus radioterápia adását jelentette az RP után 12 hónappal. A mentő radioterápiát általában 70,2 Gy medián dózisú IMRT-ként alkalmaztuk a megtervezett besugárzási mezőre, mely rendszerint a prosztataágyat jelölte ki. A betegek kiválasztott csoportjában a radioterápia kudarca után próbálkoztunk meg a mentő RP-vel. A recidív betegség némely esetében mentő ADT-re és kemoterápiára került sor önmagában vagy mentő RT-vel együtt. Mentő terápiás eseménynek tekintettük a primer kezelés utáni 6 hónapon belül mentő céllal alkalmazott ADT-t vagy kemoterápiát, amennyiben a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintje a másodlagos kezelés megkezdése előtt megemelkedett. Ebben a vizsgálatban RP-t követően akkor véleményeztünk RP utáni biokémiai recidívát, ha a PSA szintje két egymás utáni mérés alkalmával elérte vagy meghaladta a 0,2 ng/ml-t, míg EBRT esetén az American Society for Therapeutic Radiology and Oncology definícióját vettük figyelembe (a PSA három egymás utáni megemelkedése a mélypontról), mivel az elemzés idején e definíciók voltak használatosak a klinikai gyakorlatban. Mentő terápia. Az RP-betegek 76%-a (107/141 beteg) részesült mentő kezelésben biokémiai recidíva miatt. Közülük 59-en (42%) kerültek mentő radioterápiára, akik közül 35 beteg mentő ADT/kemoterápia adásában is részesült. Radioterápia nélkül további 48 betegnél (34%) történt mentő ADT vagy kemoterápia, akiknél később biokémiai recidíva jelentkezett. Az EBRT-csoport 207 tagja közül 88 beteg (43%) esett át mentő ADT-n (mely definíció szerint a primer terápia utáni 6 hónapon túl indított ADT-t jelentett) amiatt, hogy a PSAprofil megemelkedett vagy dokumentált biokémiai kiújulás jelentkezett (a dokumentált PSA-relapszust mutató 207 beteg közül 74 betegnél). Négy beteg esetében dokumentált biokémiai recidíva és a prosztata állományán belüli lokális relapszus volt a mentő RP javallata. A mentő terápiában részesült RP-betegek a recidíva jelentkezése után rövidebb időn belül kapták meg e kezelést, mint a primer EBRT-vel kezelt betegek (a kiújulás és a szekunder terápia között eltelt idő mediánértéke RP esetén 13 hónapnak, míg EBRT esetén 69 hónapnak adódott). Statisztikai elemzés A túlélési idő számításánál a műtét napját vagy az EBRT megkezdését vettük kiindulópontnak. A DM-mentes túlélés meghatározásához az utolsó kontrollvizsgálat időpontjában cenzorálást végeztünk a dokumentált DM nélküli betegekre vonatkozóan. Fontos megjegyezni, hogy az elhunyt betegek között egyetlen olyan sem volt, ahol az izotópvizsgálat ne jelzett volna csontrendszeri érintettséget. A kezelés és a kimenetel közötti kapcsolat elemzése Cox-féle arányos kockázati modellel történt, melynek során korrekcióra is sor került a tumor minden olyan, kezelés előtti jellemzője alapján, mely igazoltan összefügg a betegség recidívájával, a kezelés évével és az életkorral. Két módszert használtunk a tumor kezelés előtti jellemzőinek kontrollálására: a kezelés előtti kockázat valószínűségének becslésére alkalmas Kattan-nomogramot, 16 valamint a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) kockázati csoport szerinti besorolását (www. nccn.com). Kis kockázatot az alábbi paraméterek fennállásakor véleményeztünk: T1 T2a klinikai stádium, 2 és 6 140 Journal of Clinical Oncology

Radikális prostatectomia vagy külsô besugárzás után kialakult metasztázis prosztatarákban Metasztázismentes túlélés (valószínûség) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 2 4 6 8 10 Kezelés óta eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma 1318 1196 921 478 267 129 1062 974 770 317 73 19 1. ábra. A metasztázismentes túlélés valószínûsége a kezelés szerint. Szag gatott két vonal: mûtét. Folytonos sárga vonal: sugárkezelés. közötti Gleason-pontszám és 10 ng/ml alatti PSA-szint. A közepes kockázat ismérvei: T2b T2c klinikai stádium, 7-es Gleason-pontszám, valamint 10 és 20 ng/ml közötti PSA-szint. A beteget akkor minősítettük nagy kockázatúnak, ha daganata T3 klinikai stádiumú volt, Gleasonpontszáma 8 és 10 közé esett, a PSA-érték pedig meghaladta a 20 ng/ml-t. Mindkét szempontrendszer a kezelés előtti PSA-koncentrációt, a klinikai stádiumot és a biopszia során meghatározott Gleason-pontszámot veszi tekintetbe. A no mogram által megadott valószínűséget aztán folytonos változóként vittük be a modellekbe, az NCCN szerinti kockázati besorolás alapján pedig a kisközepes kockázatot állítottuk szembe a nagy kockázattal. Mivel a besugárzással kezelt betegek átlagéletkoruk szerint idősebbek voltak, mint a műtétre került betegek, ennél fogva nagyobb volt az esélye a más ok miatti elhalálozásnak, a kockázati regressziómodell alkalmazásával is megismételtük az elemzéseket. 17 Az összes statisztikai analízist a Stata 9.2 (Stata Corp, College Station, TX) és az R (R Foundation for Statistical Computing, www.r-project.org) cmprsk statisztikai csomagjának alkalmazásával végeztünk. Eredmények A csoportok közötti különbségek a vizsgálatba való belépéskor Ahogyan az várható is volt, az EBRT-betegek lényegesen idősebbek voltak, mint az RP-csoport tagjai (medián életkor 69 év vs. 60 év; 1. táblázat). Az előbbi csoportban szignifikánsan magasabbnak adódtak a szérum PSA-értékei is, illetve a betegség előrehaladottabb stádiumú volt, és a biopszia során nagyobb Gleason-pontszámokat kaptunk (p < 0,001). Annak medián valószínűsége, hogy 5 év múltán sem jelentkezik biokémiai recidíva, az RP-csoportban 84%, míg az EBRT-csoportban 80% volt (a Kattan-féle nomogram alapján számítva). DM-mentes túlélési eredmények Összesen 69 betegnél (az RP-csoport 21, az EBRTcsoport 48 tagjánál) jelentkezett DM. Nyolc év elteltével a metasztatikus progressziótól mentes betegek aránya az RP-csoportban 97%-nak (95% CI, 95 98%), az EBRTcsoportban 93%-nak (95% CI, 90 95%; 1. ábra) adódott. A Kattan-féle preoperatív nomogram kockázati valószínűség, életkor és kezelési év szerinti korrekcióját követően kapcsolat mutatkozott a műtét és a metasztázis csökkent esélye között (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,35; 95% CI, 0,19 0,65; p < 0,001). Az NCCN kockázati kategóriájának kovariánsként való figyelembe vételekor sem változtak az eredmények (HR, 0,35; 95% CI, 0,19 0,63;p = 0,001), és ugyanez mondható el akkor is, ha a nomogram helyett a szérum PSA-szintje, a klinikai stádium és a Gleason-pontszám került be a modellbe (HR, 0,35; 95% CI, 019 0,64; p < 0,001). A metasztatikus progresszió vonatkozásában a kockázati csoporttal igazolódott a legmegbízhatóbb statisztikai összefüggés (nagy vs. kis kockázatú csoport), míg a második legszorosabb kapcsolat a kezeléssel (műtét vs. sugárterápia; 2. táblázat) mutatkozott. A 2. ábrán az RP és EBRT utáni kimenetel különbségei láthatók a Kattan-féle preoperatív nomogram segítségével a kiinduláskor meghatározott prognosztikai kockázat alapján a teljes csoportra (p = 0,3), illetve arra az alcsoportra vonatkozóan, ahol az 5 éven belüli kiújulás előrejelzett kockázata nem haladta meg az 50%-ot (p = 0,15). Ha a relatív kockázatot állandónak vesszük, akkor az abszolút különbség a több kockázati jeggyel rendelkező csoportok között bizonyult a legnagyobbnak A DM-mentes túlélési arányok korrigált abszolút különbsége hasonló volt a kis kockázatú esetekéhez (1,9%-nyi eltérés a 8 éves metasztázismentes túlélésben); a közepes kockázatú rákbetegségben szenvedőknél kis különbség mutatkozott (3,3%-nyi különbség a 8 éves metasztázismentes túlélésben); a nagy kockázatú betegek esetében jelentősebb volt a túlélés tekintetében tapasztalható eltérés (7,8%). Hasonló eredményeket kaptunk akkor is, ha a Cox-féle regresszióelemzés helyett a versengő kockázatok ( competing risk ) regresszióanalízisét alkalmaztuk: a DM-re vonatkozó HR a műtéttel és az EBRT-vel kezelt betegek összehason- 2. táb lá zat. Többváltozós Cox-féle regressziómodell a prosztatarák okozta távoli metasztázisok kimenetelének meghatározására Elôrejelzô Kockázati arány 95% CI p-érték Életkor a kezelés idején* 0,98 0,95 1,02 0,3 Kezelés éve* 0,97 0,87 1,07 0,5 NCCN kockázat (nagy vs. közepes/kicsi) 6,37 3,89 10,5 < 0,0005 Kezelés (mûtét vs. radioterápia) 0,35 0,19 0,63 0,001 Rövidítés: NCCN, National Comprehensive Cancer Network. *A becsült kockázati arányt 1 éves lépésenként adtuk meg. www.jco.org 141

Zelefsky és mtsai Metasztázis elôrejelzett 8 éves valószínûsége (%) 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 Kattan szerinti preoperatív 5 éves recidívamentes túlélés valószínûsége (%) 2. ábra. A metasztázis elôrejelzett 8 éves valószínûsége a preoperatív no - mo grammal meghatározott kockázat, illetve külön a kezelés szerint. Kék: sugár kezelés; sárga: mûtét. A pontozott vonalak a 95% CI-értékeket jelölik. A valószínûségeket a vizsgálat lezárásakor (200) fennálló átlagéletkor (64 év) szerint korrigáltuk. lításában 0,36-nak (95% CI, 0,19 0,68; p = 0,002) adódott. Ebben az elemzésben a rövid távú neoadjuváns ADT alkalmazása nem állt szignifikáns kapcsolatban a DM-mel (HR, 0,78; 95% CI, 0,39 1,55; p = 0,45). Felmerül annak a lehetősége, hogy az RP-csoportban regisztrált csökkent DM-arányok annak tudhatók be, hogy dokumentált biokémiai recidívát követően nem egyformán történt a mentő kezelés időzítése az RP- és az RT-csoportban. A mentő kezelés szerinti korrekcióval elvégzett időfüggő kovariánselemzés azonban a fő analízisünkhöz hasonló eredményekkel zárult (HR, 0,27; 95% CI, 0,15 0,48; p < 0,0005). Okspecifikus túlélési eredmények Az RP-csoportból 8 beteg, az EBRT-csoportból 22 beteg halt meg a prosztatarák következtében. A DM kialakulása és a prosztatarák-specifikus elhalálozás között eltelt idő mediánértéke nem sokban tért el egymástól (RP, 3,0 év; EBRT, 3,9 év; p = 0,7). Az okspecifikus túlélés (CSS, cause specific survival) 8 éves valószínűsége az RP-csoportban 98,6% (95% CI, 96,8 99,4%), az EBRT-csoportban pedig 95,3% (95% CI, 91,8 97,4%) volt. A prosztatarák miatti halálozásra vonatkozóan a preoperatív nomogram, az életkor és a kezelés éve szerinti korrekciót követően meghatározott HR a sebészetileg, illetve EBRT-vel kezelt betegek összevetésében 0,32-nak (95% CI, 0,13 0,80; p = 0,015) adódott. A 3. táblázatban NCCN kockázati csoportok szerinti felosztásban tüntettük fel a prosztatarákkal összefüggő mortalitás nem korrigált biztosításmatematikai valószínűségeit. Hasonló eredmények születtek akkor is, ha a Cox-féle regressziómodell helyett a versengő kockázatok szerinti regresszióanalízist alkalmaztuk: a prosztatarákra visszavezethető halálozásra vonatkozó HR-érték a sebészeti vs. EBRT-csoport összehasonlításában 0,32 (95% CI, 0,12 0,82; p = 0,018) volt. Ha ugyanezt a modellt használtuk, de abba változóként belevontuk az ADT-t is, az EBRT-vel együtt alkalmazott rövid távú ADT alkalmazása nem mutatott szignifikáns kapcsolatot a CSS-sel (HR, 0,92; 95% CI, 0,32 2,66; p = 0,9). Megbeszélés Több fontos megállapítás is megfogalmazható. Csekély a metasztatikus kiújulás valószínűsége a prosztatarák azon eseteiben, ahol az NCCN klasszifikációja alapján kis kockázatú prosztatarák kezelésére műtétet vagy besugárzást alkalmaznak. Ennek megfelelően, e kis kockázatú csoportban melybe saját betegeink 40%-a tartozott (952/2380 beteg), illetve ide sorolható az újonnan diagnosztizált esetek zöme is kérdéses a kezelések között mutatkozó abszolút különbségek klinikai relevanciája. A közepes kockázattal jellemezhető csoportban a DM arányának kismértékű (3%-os) növekedése volt megfigyelhető, aminek már lehet klinikai jelentősége. Adataink alapján a nagy kockázatú betegeknél állapítható meg a legmarkánsabb különbség a csoportok között. 3. táb lá zat. A prosztatarák-specifikus halálozás nem korrigált biztosításmatematikai valószínûségei az NCCN kockázati csoport szerinti besorolásának megfelelôen A prosztatarák-specifikus halálozás Kaplan Meier-féle valószínûsége 5 év 8 év Radioterápia Mûtét Radioterápia Mûtét NCCN Betegek Események kockázat száma száma % 95% CI % 95% CI % 95% CI % 95% CI Kicsi 952 1 0,0 0,0 0,0 0,0 Közepes 1019 10 0,0 0,2 0,0 1,7 4,5 1,8 10,8 1,9 0,5 6,3 Nagy 409 19 3,7 1,8 7,4 1,0 0,1 7,0 9,5 4,9 17,9 3,8 1,2 11,5 Rövidítés: NCCN, National Comprehensive Cancer Network. 142 Journal of Clinical Oncology

Radikális prostatectomia vagy külsô besugárzás után kialakult metasztázis prosztatarákban A DM-mentes túlélésben mutatkozó különbségek nem magyarázhatók pusztán azzal, hogy az EBRT-csopor tunkban elért kimenetel elmarad a szakirodalomban közölt eredményektől. Az IMRT-vel kezelt nagy kockázatú esetekben dokumentált eredményeink legalábbis hasonlóak a mások által az EBRT-vel kapcsolatban közzétett adatokhoz. 18,19 Tapasztalataink szerint még a > 81 Gy dózisú EBRT sem mindig elegendő a lokális tumor teljes elpusztításához, ami a későbbiekben növeli a DM veszélyét. Korábban már igazoltuk, hogy a helyi betegségkontroll nagy jelentőségű a prosztatarák távoli disszeminációjának kivédésére. 2 Más szerzők ugyancsak azon a véleményen vannak, hogy különösen a nagy tömegű, lokálisan előrehaladott stádiumú daganatok esetében a 80 Gy dózisú EBRT nem feltétlenül elegendő az optimális tumorkontroll eléréséhez. 20 A nagy kockázatú betegség miatt besugárzással kezelt betegek kilátásai tovább javulhatnak, ha a rutin ellátásba beépítjük a nyirokcsomók elektív irradiációját (ENI, elective nodal irradiation) és/vagy a hosszabb idejű ADT alkalmazását is. Bár intézményünkben a nagy kockázatú betegek jelenleg IMRT technikával történő EMI és hosszabb idejű ADT adásában részesülnek, az e vizsgálatban részt vevőket csak nagy dózisú sugárterápiában részesítettük, és nem alkalmaztunk rutin módon ENI-t és adjuváns ADT-t. Csak kis sugárdózisok alkalmazására került sor azokban a véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatokban, melyek a nyirokcsomókat célzó kezelés és hosszabb idejű ADT kapcsán jobb túlélést jeleztek. 21 26 Ésszerű feltételezésnek tűnik, hogy nagyobb dózisú besugárzással is hasonló javulás érhető el. Véleményünk szerint addig is, amíg nem állnak rendelkezésünkre randomizált adatok, a nagy kockázatú prosztatarák miatt EBRT jelöltjének számító betegeknél ENI-t és hosszabb idejű ADT-t kell alkalmazni a betegségkontroll optimalizálása érdekében. A jelenlegi technikák keretében alkalmazott EBRT dó - zis szintjei nem mindig alkalmasak a daganat elpusztításá ra, illetve a nagy térfogatú tumor teljes eradikálására. Ilyen esetekben kedvezőbb lehet az IMRT-vel kombinált brachy terápia, melynek segítségével a 81 86 Gy dózisú IMRT-vel elérhető szintet jóval meghaladó biológiailag ekvivalens dózisok érhetők el. Több szerző is arról számolt be, hogy brachyterápia és konformális radioterápia alkalmazásával csökkenthető az 5 éves DM-arány a nagy kockázatú betegek körében. 27 29 A jelen vizsgálat nagy kockázatú RP-csoportjában kisebb volt a DM incidenciája, mint ami a korábbi közleményekben szerepel, 30 33 mely talán az RP- és EBRT-csoport közötti különbségekre vezethető vissza. Yossepowitch és munkatársai 32 nemrégiben adták közre 5960 olyan prosztatarákos beteg adatait, akiket távoli metasztázisok miatt 1985 és 2005 között kezeltek a két intézményben (MSKCC és BMC). A mi intézetünkből származó beszámoló az összes nagy kockázatú beteg adatait tartalmazza, és nem korlátozódik pusztán a tapasztalt sebészek által kezelt betegekre. Ebben a csoportban a korábbi időszakban (1985 2002) a nagy kockázatú NCCN-betegek (n = 938) 10 éves DM-mentes túlélési valószínűsége 22%-nak adódott, szemben a 8 év elteltével itt közölt 8%-os aránnyal. A jelenlegi beszámolóból kiolvasható javuló eredmények magyarázata valószínűleg a magasan képzett sebészek által alkalmazott, egyre tökéletesebb technikában rejlik. 3 Ez elsősorban azt jelenti, hogy a prosztata környéki szövetek szélesebb kimetszése csökkenti a pozitív sebészeti szélek esélyét, illetve alaposabb kismedencei nyirokcsomó-disszekcióra kerül sor. Nem zárható ki emellett a véletlen műve sem, hiszen e csoporton belül kisebb volt a nagy kockázatú NCCNbetegek aránya. Nem állítható ugyanakkor a kimenetel javulása azon nagy kockázatú betegek esetében, akiket a kisebb mértékű reszekciót preferáló, illetve kevesebb tapasztalattal rendelkező sebész lát el. Vizsgálatunk gyengéi között kell említenünk, hogy nem randomizált, retrospektív elemzést végeztünk, és a betegeket viszonylag rövid ideig mediánértékben 5 évig követtük nyomon. Annak ellenére, hogy lehetőség szerint mindent megtettünk azért, hogy statisztikai módszerekkel csökkentsük a kiválasztási torzításokat, a kezelési csoportok nem voltak kellően kiegyensúlyozottak. Ez pontosabban azt jelenti, hogy az idősebb, illetve a nagyobb biopsziás Gleason-pontszámmal jellemezhető betegek nagyobb arányban kerültek EBRT-re. A retrospektív vizsgálat másik lehetséges hibája a nem mért zavaró tényezők hatása. Az EBRT-betegek nagyobb arányban szenvedtek agresszív daganatban, mint a kezelés éve, az életkor, a betegség klinikai és szövettani stádiuma és a PSA-szint szempontjából megegyező RP-betegek. A kezelési csoportok azonban nagyban különböztek egymástól (HR, 0,35). Egy feltáró elemzés alapján feltételeztük, hogy a nem mért zavaró tényezők eléggé nagy befolyást gyakoroltak ahhoz, hogy a radioterápiával kezelt, Gleason szerint eredetileg 6-os pontszámúként besorolt beteget 7-es Gleason-pontszámú betegként osztályozzuk. A csoportok közötti különbségek változatlanul jelentősek voltak (HR, 0,54), és trendszinten elérték a statisztikai szignifikancia határát (p = 0,061). Meg kell jegyezni azt is, hogy az RP-csoportban korábban és gyakrabban került sor mentő sugárkezelés és/vagy ADT alkalmazására, ami torzíthatta a metasztázismentes túlélés és okspecifikus túlélési kimenetel értékelését. Ebben a vizsgálatban RP után több betegnél történt mentő terápia biokémiai kudarc esetén, mint EBRT-t követően, és a másodlagos kezelés jóval korábban kezdődött (13 hónap vs. 69 hónap), ami azt jelzi, hogy RP után könynyű felismerni a recidív tumort. A késői áttétek arányában mutatkozó különbség ugyanannyira tükrözheti a mentő kezelés hatásosságának eltéréseit, mint a lokalizált www.jco.org 143

Zelefsky és mtsai prosztatarák primer terápiájával elérhető lokális kontroll különbségeit. Az EBRT-vel kezelt nagy kockázatú tumorok kimenetele tovább javítható, ha korábban kerül sor a lokális vagy szisztémás mentő kezelés alkalmazására. A nagy kockázatú radioterápiás csoportban regisztrált nagyobb arányú DM- és prosztatarák-specifikus halálozás egyik magyarázata az lehet, hogy ennél a beteg csoportnál megrövidítettük az adjuváns ADT-t (< 1 év) és elhagytuk az ENI-t. Ehhez járul az is, hogy nagy kockázatú prosztatarák esetén a 81 86 Gy dózisú EBRT nem feltétlenül elegendő a lokális betegség eradikálásához, melynek következtében fokozódik a későbbi DM esélye. A nagy kockázatú betegek számára inkább a brachyterápia és IMRT kombinációját részesítjük előnyben, mivel ezáltal nagyobb besugárzási dózis adható le a prosztatára, illetve megfelelően megválogatott betegek esetében az adjuváns radioterápiával kiegészített műtétet javasoljuk a maximális tumorkontroll biztosítása érdekében. Eredményeink azt jelzik, hogy a nagy kockázatú daganatokkal kapcsolatos későbbi vizsgálatokba egy műtéttel kezelt csoportot is be kell majd vonni. Végül, az agresszív fenotípussal és nagy áttétképző hajlammal rendelkező tumorok esetében az optimális lokális kezelést hatásosabb szisztémás terápiás módszerekkel kell kiegészíteni annak érdekében, hogy a lehető legjobb okspecifikus túlélést érhessük el. NYILATKOZAT A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Zvi Fuks, Peter T. Scardino Adminisztratív segítség: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Zvi Fuks, Peter T. Scardino A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Angel M. Cronin, Zvi Fuks, Yoshiya Yamada, Andrew Vickers, Peter T. Scardino Adatgyűjtés és -rendszerezés: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Angel M. Cronin, Andrew Vickers, Peter T. Scardino Adatelemzés és az eredmények értékelése: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Angel M. Cronin, Zvi Fuks, Zhigang Zhang, Andrew Vickers, Peter T. Scardino A kéziratot elkészítette: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Andrew Vickers, Peter T. Scardino A kézirat végső jóváhagyása: Michael J. Zelefsky, James A. Eastham, Angel M. Cronin, Zvi Fuks, Zhigang Zhang, Yoshiya Yamada, Andrew Vickers, Peter T. Scardino HIVATKOZÁSOK 1. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 352:1977-1984, 2005 2. Zelefsky MJ, Reuter VE, Fuks Z, et al: Influence of local tumor control on distant metasta ses after external beam radiotherapy for prostate cancer. J Urol 179:1368-1373, 2008 3. Vickers AJ, Bianco FJ, Serio AM, et al: The surgical learning curve for prostate cancer control after radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst 99:1171-1177, 2007 4. Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M, et al: Longterm outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 176:1415-1419, 2006 5. Cahlon O, Zelefsky MJ, Shippy A, et al: Ultrahigh dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer: Toxicity and biochemical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:330-337, 2008 6. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al: Prostate cancer radiation dose response: Results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:1097-1105, 2002 7. Zietman AL, DeSilivio ML, Slater JD, et al: Comparison of conventional dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: A randomized controlled trial. JAMA 294:1233-1239, 2005 8. Peeters ST, Heembergen WD, Koper PC, et al: Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: Results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 24:1990-1996, 2006 9. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, et al: Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: First results from the MRC RTO1 randomised trial. Lancet Oncol 6:475-487, 2007 10. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 280:969-974, 1998 11. Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, et al: Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate specificantigen era: A large single institution experience with radical prostatectomy and external beam radiotherapy. J Clin Oncol 20:3376-3385, 2002 12. Kuefer R, Volkmer BG, Loeffler M, et al: Comparison of external radiation therapy vs radical prostatectomy in lymph node positive prostate cancerpatients. Prostate Cancer Prostatic Dis 7:343-349, 2004 13. Ciezki JP, Klein EA, Angermeier K, et al: A retrospective comparison of androgen deprivation (AD) vs no AD among low-risk and intermediate-risk prostate cancer patients treated with brachytherapy, external beam radiotherapy or radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1347-1350, 2004 14. Fletcher SG, Mills SE, Smolkin ME, et al: Case-matched comparison of contemporary radiation therapy to surgery in patients with locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1092-1099, 2006 15. Nielsen ME, Makarov DV, Humphreys E, et al: Is it possible to compare PSA recurrencefree survival after surgery and radio therapy using revised ASTRO criterion- nadir+2? Urology 72:1219-1223, 2008 16. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, et al: Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst 98:715-717, 2006 17. Fine JP, Gray RJ: A proportional hazards model for the sub distribution of a competing risk. JASA 94:496-509, 1999 18. Morgan PB, Hanlon AL, Horwitz EM, et al: Timing of biochemical failure and distant metastatic disease for low, intermediate and highrisk prostate cancer after radiotherapy. Cancer 110:68-80, 2007 19. Kupelian PA, Ciezki J, Reddy CA, et al: Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:16-22, 2008 20. Eade TN, Hanlon AL, Horwitz EM, et al: What dose of external-beam radiation is high enough for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:682-689, 2007 21. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al: Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-longterm results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285-1290, 2005 22. Bolla M, Collette L, Blank L, et al: Longterm results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): A phase III randomized trial. Lancet 360:103-106, 2002 23. Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al: Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) 144 Journal of Clinical Oncology

Radikális prostatectomia vagy külsô besugárzás után kialakult metasztázis prosztatarákban trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:1243-1252, 2001 24. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, et al: Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: The Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 21:3972-3978, 2003 25. Roach M 3rd, Desilvio M, Lawton C, et al: Phase III trial comparing whole pelvic verus prostate only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol 21:1904-1911, 2003 26. D Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al: 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer. JAMA 292:821-827, 2004 27. Yamada Y, Bhatia S, Zaider M, et al: Favorable clinical outcomes of three-dimensional computer optimized high-dose-rate prostate brachytherapy in the management of localized prostate cancer. Brachytherapy 5:157-164, 2006 28. Vargas CE, Demanes J, Boike TP, et al: Matched-pair analysis of prostate cancer patients with a high rate of positive pelvic lymph nodes treated with and without pelvic RT and high dose radiation using high dose rate brachytherapy. Am J Clin Oncol 29:451-457, 2006 29. Stock RG, Ho A, Cesaretti JA, et al: Changing the patterns of failure for high-risk prostate cancer patients by optimizing local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:389-394, 2006 30. Freedland SJ, Partin A, Humphreys EB, et al: Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer 109:1273-1278, 2007 31. Yossepowitch O, Eggener SE, Serio AM, et al: Secondary therapy, metastatic progression, and cancer-specific mortality in men with clinically highrisk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur Urol 53:950-959, 2008 32. van den Ouden D, Hop C, Schroder FH: Progression in and survival of patients with locally advanced prostate (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. J Urol 160:1392-1397, 1998 33. Moul JW, Wu H, Sun L, et al: Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 171:1141-1147, 2004 nnn www.jco.org 145