Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.
Nőgyógyászati daganatok A nőgyógyászati daganatok, különösen korai stádiumban, potenciálisan gyógyítható tumorok; az utóbbi időben elért technikai fejlődés illetve klinikai tapasztalatok alapján a sugárterápiával kezelhető tumorok esetében (kivéve: petefészekrák) akár előrehaladott stádiumban is érdemes kuratív célú kezelést kezdeményezni. A különféle nőgyógyászati daganatok ugyanannak a szervrendszernek a különböző részeiből indul ki, ezért mind az etiológiai tényezők, mind a szövettani típusok szerint közösek lehetnek. A betegség lefolyásban észlelt különbségek, a terjedés különbözősége (közvetlen terjedés eltérő lehetőségei, eltérő nyirokkeringés), és a terápiában észlelhető eltérő felfogás (hormonfüggőség, kemoszenzitivitás, radioszenzitivitás) miatt azonban külön betegség entitásként szerepelnek. A nőgyógyászati daganatok műtéti kezelésének szerepe nem merül ki a daganat effektív eltávolításában, hanem óriási szerepet játszik a stádium felmérésben, a korrekt stádium megállapításban. Méhnyakrák A méhnyakrák az a daganat típus, mely elméletileg 100%-ban megelőzhető vagy legalábbis gyógyítható volna, hiszen tipikusan lassan fejlődő, a dysplasiától az in situ rákon keresztül fokozatosan az invazív rák stádiumba jutó tumor típus. A diagnózishoz egyszerű és hatékony szűrési módszer áll rendelkezésre (lsd. cervix szűrés). A dysplasia vagy in situ rák műtéti eltávolítása teljes körű gyógyulást eredményez. A daganat az esetek többségében a squamocolumnaris junctioból indul ki, és az etiológiai okok között leggyakrabban HPV fertőzés (legtöbbször HPV 16 és 18 típus), erre hajlamosító promiszkuitás, korai szexuális élet, krónikus gyulladás, méhszáj sérülések (pl. szülés során), dohányzás szerepelnek. A betegséget főképp 50 év alatti nőknél észleljük. Szövettani típusok: laphámrák 80%, adenocarcinoma 15%, ritka szövettani típusok 5%. A cervix rák lokális terjedéssel a vaginára, a parametriumokra, illetve a nyirokutakon (az iliaca interna, externa és iliaca communis, majd PAO nyirokcsomókra) át terjed. Stádium beosztásra a FIGO rendszert alkalmazzák, melynek alapja a fizikális vizsgálat, és emiatt alapvető, hogy a vizsgáló kellően tapasztalt legyen. A FIGO stádium az ellátási terv egyik pillére, de előrehaladott stádiumban szükség van a képalkotó vizsgálatokra is. Kivizsgálás: bimanuális nőgyógyászati vizsgálat, speculum vizsgálat, (kolposzkópia), rectalis digitális vizsgálat, szövettani mintavétel, hasi/hüvelyi UH, color Doppler,labor, hasi/kismedencei, CT/MR/PETCT, távoli áttét kizárása konvencionális módszerekkel. Az igen korai (dysplasia, in situ rák) stádiumokban akár egyszerű műtét (conisatio, hysterectomia) elegendő a teljes gyógyuláshoz. Invazív rák esetében amennyiben a fertilitás megőrzése szükséges, részleges, de radikális méheltávolítás végezhető (trachelectomia, sz.e.
parametrectomiával). Optimális műtéti megoldásnak a radikális hysterectomia+adnexectomia+lymphadenectomia+ parametrectomia számít a vagina felső részének eltávolításával (Wertheim műtét). Akkor érdemes végezni, ha sugárkezelésre várhatóan nem lesz szükség, ugyanis a kismedencei szervek eltávolítása nagyobb arányú illetve súlyosabb radiogen mellékhatásokat von maga után, melynek egyik oka a belek kismedencébe esése. Előfordulhat, hogy a radikális műtét csak egy része valósul meg (pl. lymphadenectomia), és így feltétlenül kemoradioterápiával komplettálandó. Kellően korai stádium (amikor sugárkezelésre biztosan nem lesz szükség) és fiatal beteg esetében mérlegelhető az egyik petefészek konzerválása a műtét során, mely a hormontermelés fennmaradását teszi lehetővé. Új lehetőség a laparoszkópos műtéti megoldás, ez a műtét radikalitását nem veszélyezteti, de időtartamát megnyújtja. A kismedencei szervek exenteratioja lokális relapsus esetén jön szóba, amennyiben kismedencén kívüli terjedés kizárható. A méhnyakrák esetén a sugárkezelés szinte minden esetben (kivéve, ha a beteg állapota ezt nem teszi lehetővé) platina-tartalmú kemoterápiával együtt történik, mivel az a sugárkezelés hatékonyságát emeli. A radiokemoterápia történhet posztoperatív céllal (ha akár a műtét során láthatóan nem maradt vissza daganat tömeg, de az előrehaladott stádium miatt nagy valószínűsége van mikroszkópikus méretű daganat tömegnek, vagy ha az operatőr vagy a képalkotó vizsgálatok makroszkópos tumort jeleznek). A másik ok, ha a műtét nem volt kellően radikális. Definitív radiokemoterápia olyan (legtöbbször II/A stádiumtól) esetben történik, amikor úgy döntenek. A radiokemoterápia eredményezte lokális kontroll illetve kuráció esélye függ a daganattömegtől és a radiokemoterápia dózisától. Amennyiben a technikai háttér rendelkezésre áll a sugárdózis 85-90 Gy-ig történő emeléséhez, az esetek >90%-ban biztosítható a daganatmentes túlélés. A sugárkezelés posztoperatív esetben parametriumokra, a vagina felső 3-4 cm részére, iliaca externa és interna, szükség esetén a PAO nyirokcsomókra vonatkozik. Egyedüli radiokemoterápia esetén a cél a cervix, az uterus, a petefészkek, a parametriumok, az uterosacralis ligamentumok és a vagina felső részének, a presacralis, iliaca externa, interna, obturator és szükség esetén a PAO nyirokcsomók ellátása. A sugárkezelés részben külső besugárzással, részben brachyterápiával valósul meg. Az utóbbihoz speciális applikátorok állnak rendelkezésre, melyek individuális dozírozást tesznek lehetővé. Mindkét sugárterápiás eljárás esetében nélkülözhetetlen a megfelelően nagy dózis kiszolgáltatása érdekekében az MR, illetve a CT képalkotás nyújtotta információ, illetve a rizikószervek védelme, a beteg szupportív kezelése. Endometrium rák A leggyakoribb nőgyógyászati daganat, az 50 év feletti korosztály betegsége. Etiológiájában legnagyobb szerep a fokozott ösztrogén expozíciónak/hatásnak van. Így hajlamosít a betegségre az obesitas (visceralis szindróma, hepatikus diszfunkció), a hormonzavarok, a menopauzális ösztrogén pótlás, a kihordott terhesség hiánya, a kismedencei besugárzás, és
örökletes génhibák. Összefüggést találtak a tamoxifen terápia és a jól differenciált endomtrium rák kialakulása között. Gyakori az emlőrák és az endometrium rák társulása (azonos etiológia?). A daganat vezető tünete leggyakrabban a rendellenes vérzés. Amennyiben a diagnózis a műtét előtt tisztázódik (olykor a rendellenes vérzés, egyidejű myoma miatt végzett hysterectomia kapcsán tisztázódik az endometrium rák diagnózisa), a további ellátás megtervezéséhez a következő vizsgálatok eredménye szükséges a szokványos bimanuális vizsgálat, speculum, kolposzkópia, cytológiai vizsgálat (alacsony szenzitivitás) mellett: hüvelyi UH vizsgálat az endometrium vastagságának és szerkezet, vérnek vizsgálatára, frakcionált curettage a szövettani diagnózishoz, kismedencei CT/MR, cystoscopia, proctosigmoidoscopia. Legtöbbször műtét történik: hysterectomia és kétoldali salpingoophorectomia, kismedencei nyirokcsomó blockdissectio vagy sampling és cseplesz biopszia. A műtéti lelet birtokában dönthető el posztoperatív terápia szükségessége: a legtöbb esetben szükség van sugárkezelésre, és a magas rizikójú esetekben egyre nagyobb szerepet fog kapni az adjuváns kemoterápia is. A posztoperatív sugárterápia célja, hogy kivédje a kismedencei illetve hüvelyi recidívát, mely természetesen további áttétképződés forrása is lehet. A kismedencei teleterápia ellátja a iliaca externa és interna, alsó iliaca communis, illetve ha cervix érintettség is volt, a presacralis nyirokcsomókat, a parametriumokat és a vagina felső részét. Brachyterápia a hüvelycsonk kezelését célozza. Ha műtét nem történt, definitív sugárterápia alkalmazható, a már említett kismedencei szervek teleterápiás és brachyterápiás (intracavitalis) ellátására. Palliatív céllal kemoterápia és gestagen terápia alkalmazható, utóbbi elsősorban a jól differenciált (ER/PR pozitív) tumorok kezelésére alkalmas. Petefészekdaganatok A petefészekrák a második leggyakoribb nőgyógyászati rosszindulatú betegség, de jelentősége ennél is nagyobb, mivel a vezető halálokot képviseli a nőgyógyászati daganatok között. Etiológiai tényezőként a nulliparitás, a családi halmozódás, illetve genetikai hajlam szerepelnek. Az esetek 90%-a hámeredetű: serosus, mucinosus, endometrioid, világossejtes, transitionalis sejtes rák. A nem hám eredetű tumorok: sex-cord/stromalis (granulosa sejtes, theca sejtes, Sertoli-Leydig sejtes) vagy csírasejtes tumorok (dysgerminoma, embryonalis c., choriocarcinoma, teratoma). A petefészek daganatok peritonealis, lymphogen és hematogen úton terjednek, így direkt terjedés során a peritoneumon, a diaphragma alsó felszínén, vagy akár a mellűrbe, hematogen úton a tüdőbe, májba, agyba adhat áttétet.
Panaszok: teltségérzés, fájdalom, görcs, puffadás, emésztési zavar, fogyás, haskörfogat növekedés, ascites képződés, gyengeség. Differenciál diagnosztikailag femerül cysta, jóindulatú daganat, tályog, endometriosis, méhdaganat, colorectalis daganat, áttéti daganat. A szokásos vizsgálatokon (bimanuális nőgyógyászati vizsgálat (Douglas), speculum, kolposzkópia, rectalis digitális vizsgálat, hasi/hüvelyi UH/ color Doppler, labor (tumor markerek: CA 125, AFP, HCG), hasi/kismedencei CT, inoperabilis esetben cytológiai/hisztológiai mintavétel, illetve távoli áttét kizárására konvencionális vizsgálatok. A műtét óriási jelentőségű a betegség kimenetele szempontjából. A műtét szerepe kettős: a tumor lehetőség szerinti eltávolítása mellett a korrekt stádium megállapítás. Az utóbbi jelentősége valamennyi nőgyógyászati daganat közül ebben az esetben a legnagyobb. Amennyiben lehetséges, törekedni kell a daganat eltávolítására a daganattömeg megkisebbítésére akár az első műtét alkalmával, akár egy második műtét során; az optimális debulking meghatározza a túlélést. Standard műtét laparotomia során hysterectomia, bilateralis salpingoophorectomia, cseplesz rezekció, többszörös biopszia vétele a peritoneum felszínéről, nyirokcsomó biopszia (sampling), és hasi mosófolyadék vizsgálata. Amennyiben a fertilitás megőrzése cél, korai stádiumú, kedvező szövettani típusú daganat esetén csupán egyoldali salpingoophorectomia történik. Előrehaladott stádiumban debulking/cytoreduktív műtét a lehetőségek szerint. Second look műtétnek nevezzük az onkológiai kezelés hatására tumor regresszió után elvégzett műtétet, melynek célja a kuratív célú cytoredukció. A műtéteket attól függően, hogy a hátrahagyott tumoros gócok mérete kisebb vagy nagyobb mint 2 cm, optimális vagy suboptimális műtétnek nevezzük. A petefészekrák kimenetele függ a stádiumtól, a szövettani grade-től, attól, hogy a műtét mennyire érte el a célját (a legteljesebb tumor debulking), a beteg életkorától, és hogy hogyan reagál az általánosan alkalmazott kemoterápiára. A kemoterápia paclitaxel és platina bázisú. Új lehetőségként az angiogenezis gátló bevacizumabbal kombinálják. Olyan központokban, ahol van ezzel tapasztalat, intraperitonealis kemoterápiát is alkalmaznak. Recidiváló illetve platina-rezisztens esetben egyéb citosztatikumokat is alkalmaznak (topotecan, liposzomás doxorubicin). A stromalis petefészek daganatok kezelésében legnagyobb szerepe a műtétnek van, a germinális tumorok pedig rendkívül kemoszenzitívek. Hüvelyrák Etiológiai tényezők: HPV fertőzés (promiszkuitás, korábbi méhnyakrák!), besugárzás, krónikus irritáció (prolapsus, pesszárium). Klinikai tünetek: folyás, vérzés a hüvelyből, fájdalom. Diagnózis: bimanualis nőgyógyászati vizsgálat, rectovaginális vizsgálat!, kolposzkópia, cytológia, szövettani mintavétel, rectoscopia, cystoscopia, CT, MRI, PET/CT,
mellkasi röntgen. Terjedés: per continuitatem (hólyag, rectum, vulva), lymphogen (felső kétharmad: kismedencei és PAO nyirokcsomók, alsó harmad inguinalis nyirokcsomók), és hematogen úton. A hüvelyrák szövettanilag leggyakrabban laphám carcinoma, de lehet melanoma és világos sejtes rák (említésre méltó, hogy terhessége alatt dietilstilbösztrollal kezelt anyák a leánygyermekeinél halmozódást mutat). Műtétként a felső harmadi tumoroknál részleges vagina resectio, hysterectomia, bilateralis adnexectomia, kismedencei lymphadenectomia, szükség esetén rectum/hólyag resectio végezhető. Alsó harmadi tumor esetén részleges vagina resectio, vulvectomia és inguinalis lymphadenectomia történhet. Posztoperatív vagy definitív kezelésként sugárterápia (brachyterápia + teleterápia), kemoradioterápia adható. Vulvarák Kialakulásában szerepet játszhat HPV fertőzés (fiatal betegek), besugárzás, ösztrogén hiány miatti atrophiás kraurosis vulvae (idősebb kor), preneoplasiás elváltozások: VIN, Paget kór, Bowen kór, leukoplakia. Hajlamosító tényezők az obesitas, hypertonia, cukorbetegség, dohányzás, alkohol, több szexuális partner, rossz személyi higiene. Tünetként irritáció, viszketés, váladékozás, növedék, nyirokcsomó áttét jelentkeznek. A diagnózist megtekintéssel, bimanualis nőgyógyászati vizsgálattal, szövettani mintavétellel, rectoscopiával, cystoscopiával, és képalkotó vizsgálatokkal (CT, MRI, PET/CT) lehet pontosítani. A terjedés történhet per continuitatem (hólyag, rectum, vagina), lymphogen (inguinalis nyirokcsomók), és hematogen úton. Szövettanilag legtöbbször laphám carcinoma, ritkábban melanoma, basal sejtes rák, adenocarcinoma, Paget rák, Bartholin mirigy rák. Műtéti kezelésként részleges rezekció, radikális vulvectomia ± inguinalis lymphadenectomia ± kismedencei lymphadenectomia vagy akár exenteratio végezhető. A posztoperatív céllal vagy definitív ellátásként alkalmazott sugárterápiának nagy jelentősége van az ellátásban.