Öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikája gyermekkorban Szőnyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest
Öröklődő anyagcserebetegségek Az öröklődő anyagcsere-betegségek a single gene disorders közé tartozik. A betegségek száma 4000 5000. 15 %-uk tartozik az öröklődő anyagcsere-betegségek közé. Öröklődő anyagcsere-betegségek száma 500 körül van. Öröklődő anyagcsere-betegség: mérgező vagy a normális anyagcsere funkciót megváltoztató metabolitok akkumulálódnak vagy alapvetően fontos molekulák szintézisét, lebontását módosítják kóros irányba. Öröklődő anyagcsere-betegséggel a gyakorló orvos gyakran találkozik.
Anyagcsere-betegségek diagnosztikus lehetőségei Klinikai kép Metabolit kimutatás Enzimaktivitás mérés Mutáció analízis
A postagalamb és a ló Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb vagy a ló? Gyalog a ló
Mikor okoz tüneteket egy öröklődő anyagcserebetegség? Mindig dekompenzált helyzetben Éhezés Fokozott táplálék felvétel Stress helyzet Újszülöttkor Szoptatás elhagyása Interkurrens betegség Első életév vége Pubertás Szülés után
Öröklődő anyagcserebetegségek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek Energiatermelés vagy felhasználás zavarai Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai
Akut, intoxikáció típusú betegségek patofiziológiája Az anyagcsere blokktól proximálisan lévő metabolitok felszaporodnak.
Lyukas fedél - Hé kocsis, beázik a fedél. Mindig így van? - Nem nagyságos uram, csak ha esik.
Enzimopátia következményei A B C D E F
Akut, intoxikáció típusú betegségek Klinikai jellemzők I. tünetmentes időszakok, mérgezésre utaló akut tünetek (hányás, viselkedés megváltozása, kóma), mérgezésre utaló krónikus tünetek (progresszív fejlődésbeni elmaradás), gyakori laboratóriumi eltérések (acidosis, ketosis, hyperammonaemia, hypoglikemia)
Akut, intoxikáció típusú betegségek Klinikai jellemzők II. gyakran késői kezdet, intermittáló jelleg diagnózis alapja plazma és vizelet aminosav, szervessav vizsgálata kezelés lényege elimináló diéta, toxikus anyagok kivonása (vércsere, peritonealis dialízis NEM)
Tyrosinaemia I. típus oka a fumaril-acetecetsav-hidroláz enzim aktivitásának hiánya. gyakorisága 1:100 000 újszülött. autoszomális recesszív öröklődés. 15q23-q25. eddig 33 mutáció ismert. Májat, vesét, perifériás idegeket érinti.
Tyrosinaemia I típus klinikai formái akut forma, 6 hónapos kor előtt jelentkezik, heveny májelégtelenség rachitis a betegek 2 éves kor előtt általában meghalnak minél korábbi kezdet annál rosszabb prognózis az esetek 75%-a tartozik ide subakut forma, 6 hónapos és 1 éves kor között jelentkezik, hepatomegalia rachitis légzészavar idegrendszeri eltérés elégtelen növekedés krónikus forma, 1 éves kor után jelentkezik. hepatomegalia rachitis légzészavar idegrendszeri eltérés hepatocellularis carcinoma progresszív veseelégtelenség
Tyrosine 4- OH Phenylpyruvate - ve NTBC hatása NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3- cyclohexenediome) 4-OH phenylpyruvate dioxygenase Porphyrin synthesis pathway Maleylacetoacetate Fumarylacetoacetate Succinylacetone - ve 5-aminolaevulinic acid PBG Synthase Fumarylacetoacetase Porphobilinogen Fumarate + Acetoacetate
Hyperammonaemia tüneteinek oka Alapvetően idegrendszeri tünetek, mert az ammónia a szinapszisoknál vetélkedik a neurotranszmitterekkel. A glutamát fontos szerepet játszik, mert a glutamin szintáz segítségével glutamint katalizál az ammóniából. Az agyban felhalmozódó glutamin vizet köt meg fokozva az oedemat. Encephalopathia.
Mikor van hyperammonaemia? 50 mikromol/l feletti érték Újszülüöttkorban 100 mikromol/l feletti érték (Laboratóriumi hiba)
Karbamid-ciklus zavarai hat kórkép kumulatív gyakoriság 1:8000 10 000 hasonló a klinikai kép valamennyi esetben minél korábbi a diagnózis és minél agresszívabb a kezelés, annál eredményesebb a terápia
Karbamid-ciklus zavarai kórképek 1. Carbamylfoszfat-szintetáz hiány 2. N-acetylglutamat-szintetéz hiány 3. Ornitin-transcarbamiláz hiány 4. Citrullinaemia 5. Arginin-borostyánkősav hiány 6. Hyperargininaemia
Mikor gondolunk hyperammonaemiára? újszülöttkor Táplálási nehézség, hányás, bukás Apathia Kóma Légzészavar, tachypnoe Izom hypotonia Eclampsia Sokszervi elégtelenség
Mikor gondolunk hyperammonaemiára? csecsemőkor Statomotorikus és psychomentalis elmaradás Gyakori hányás, táplálási nehezítettség Izom hypotonia Viselkedési zavar
Mikor gondolunk hyperammonaemiára? pubertas Epizódikusan megjelenő encephalopathia Rossz közérzet Tudatzavar Eclampsia Ataxia Izom hypotonia Hepatomegalia Viselkedési zavar Fejfájás Fehérjedús tápláléktól való tartózkodás Ritkán hemiplegia
Hyperammonaemia differenciáldiagnosztikája I. Szervessav meghatározás a vizeletben Methylmalonacidemia Propionacidaemia Isovalerianacidaemia Glutarsavuria II. Szérum aminosav meghatározás Jellegzetes aminosav eltérés Citrullinaemia Arginin-borostyánkősav betegség Argininaemia
Hyperammonaemia differenciáldiagnosztikája II. Szérum aminosav meghatározás Jellegzetes aminosav eltérés Nincs jellegzetes eltérés Vizelet orotsav meghatározás Sok orotsav» OTC hiány Kevés orotsav» Citrullin koncentráció 1. alacsony (carbamylfoszfát-szintetáz, N-acetilglutamatszintetáz 2. Normál (átmeneti hyperammonaemia)
Hyperammonaemia kezelése (sürgősségi) Fehérje bevitel leállítása Hyperkalorizálás Forszírozott diurézis Ammónia gyógyszeres detoxikálása Haemofiltráció vagy haemodialysis Szükség szerint hányáscsillapítás
Öröklődő anyagcsere-betegségek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek Energiatermelés vagy felhasználás zavarai Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai
Energiafelhasználás zavarai Klinikai jellemzők máj, myocardium, agy és izom érintett hypoglikaemia, lactacidosis generalizált izomhypotonia fejlődési elmaradás keringés összeomlása bölcsőhalál
Ok okozat Újabban rossz szokást vett föl az asszony. Hajnalig fennmarad. Miért? A kapuban vár, hogy hazaérjek.
Energiafelhasználás zavarai Betegségcsoportok glikogenosisok zsírsavoxidáció zavarai congenitalis lactacidosisok mitochondriális encephalopathiak
Zsírsav oxidáció zavarai 20 enzim és transzporter hypoketotikus-hypoglikemia Reye szerű kórkép myocardialis betegség görcsök SIDS sokszervi elégtelenség
Öröklődő anyagcsere-betegségek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek Energiatermelés vagy felhasználás zavarai Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai
Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai Klinikai jellemzők táplálkozás, éhezés, heveny betegség nem befolyásolja a tünetek állandóak és progresszívek a központi idegrendszer sokszor érintett társuló diszmorfiás jelek a felnőtt korban diagnosztizált öröklődő anyagcsere-betegségek 25 30 %-a tartozik ebbe a csoportba. fejlődési elmaradás kezelésükben jelentős előrelépés.
Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai Kórképek lysosomalis raktározási betegségek peroxisomalis raktározási betegségek glycosylatio öröklődő zavarai (változatos tünetekkel, bármely életkorban jelentkezhet. Szűrővizsgálatra alkalmas a transzferrin vizsgálata) creatin bioszintézis zavara szterol bioszintézis zavarai purin anyagcsere zavarai
Peroxisomalis betegségek I. peroxisomák biogenezisének zavarai Zellweger-szindróma adrenoleukodystrophia egy peroxisomalis enzim hiánya hyperoxaluria Refsum betegség
Peroxisomalis betegségek II. idegrendszeri tünetek migrációs zavar májbetegség vesebetegség csont chondrodysplasia egyéb
Peroxisomák betegségei (Zellweger-szindróma. Cerebro-hepato-renalis szindróma). Peroxisomak működésének károsodása Klinikai tünetek Májbetegség Elhúzódó cholestasis Hepatomegalia Portalis hypertensio Furcsa arc Neurológiai eltérés Hypotonia, görcsök Szemészeti eltérés Retinitis pigmentosa
Niemann-Pick C Jellemzők 1. 1914 Niemann leírta a betegséget. 1927 Pick elkülönítette a Gaucher betegségtől. Niemann-Pick betegség közös jellemzői: Habos sejtes infiltráció Visceromegalia Niemann-Pick betegség formái: A Niemann-Pick C gyakoribb, mint az NPA és NPB együtt. Savanyú szfingomielináz hiány Niemann-Pick A és B Lipidek /(LDL-ből származó) koleszterin/ és más molekulák intracellularis transzportja és feldolgozása károsodott. Niemann-Pick C
Niemann-Pick C Jellemzők 2. Az NPC neurovisceralis LSD. Az egyik legnehezebben diagnosztizálható és legkomplexebb kezelést igénylő betegség. A korai kezdetű NPC esetén gyorsabb a progresszió, mint a késői kezdetűnél. A diagnózishoz a klinikai tünetek megfelelő értékelése a legfontosabb!!!!
Tünetek értékelése 1. Zsigeri Neurológiai Pszihiátriai tünet tünet tünet Major tünet (5 pont) Elhúzódó neonatalis cholestasis, Izolált splenomegalia Vertikális supranuklearis tekintet bénulás (VSGP) Kataplexia Kognitív funkció romlás vagy dementia Közepes tünet (3 pont) Ataxia, ügyetlen járás, gyakori esés. Dysarthria vagy dysphagia. Dystonia. Pszihotikus tünetek. Kis tünet (1 pont) Hydrops fetalis Testvér hydrops fetalisszal Hypotonia. Megkésett fejlődés. Görcs. Myoclonus. Szerzett és progressziv spaszticitás. Kezelés rezisztens pszihiátriai tünetek. Agresszív viselkedés gyermek és ifjúkorban. Egyéb pszihiátriai kórkép.
"Pluralitas non est ponenda sine necessitate The statement of William of Occam in the 14th century