Az elmúlt években rendezett nemzetközi és hazai gyermekradiológiai és ultrahang-konferenciákon, valamint újabb közleményekben is (13), visszatérő gondolat: itt van az ideje, hogy kiterjedtebben használjuk a kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatokat (CEUS:contrast enhanced ultrasound) a mindennapi gyermekgyógyászati gyakorlatban. A 2011-ben, Londonban rendezett nemzetközi gyermekradiológiai világkongresszuson mintegy 4000, gyermeken végzett CEUS-vizsgálatról számoltak be, ezek nagyobb része szonocisztográfia volt (4). Ebben a felmérésben kevés számú hazai vizsgálat is szerepelt. Az Európai Ultrahang Társaság (EFSUMB) 2011-ben publikálta az extrahepaticus indikációk alapján végzett kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatok tapasztalatait és jelenlegi helyzetét, amelyet az irodalom részletes feldolgozása (282 irodalmi hivatkozás) és szakmai megbeszélések alapján állítottak össze. Ebben a tanulmányban szintén érintik a gyermekek CEUS-vizsgálatának kritikus jelentőségét (5). A CEUS gyermekgyógyászati alkalmazásának legfőbb előnyei a következők: Biztonságos, pontos módszernek tekinthető, amely nemcsak a vesicoureteralis reflux, hanem számos egyéb indikáció alapján értékes diagnosztikus eljárás. A CEUS-vizsgálat nyilvánvalóan csökkenthetné a felesleges CT- és röntgenvizsgálatok számát, ezáltal jelentősen redukálható lenne a gyermekpopulációt érintő sugárterhelés. A gyermekonkológiában a dinamikus CEUS-vizsgálat kvantitatív elemzéssel kiegészítve a felnőtteken végzett vizsgálatokhoz hasonlóan értékes a kemoterápiás kezelések monitorizálására egyes daganatfajtákban. A CEUS-vizsgálatok intenzív osztályon, az ágy mellett is elvégezhetők. Beszűkült vesefunkció esetén is alkalmazható a mikrobuborékos kontrasztanyaggal végzett vizsgálat, mert a kontrasztanyag nem a vesén keresztül ürül ki. Jelen közlemény az irodalmi áttekintésen keresztül a jelenleg felmerülő indikációkat kívánja bemutatni. Röviden tárgyaljuk a kontrasztanyagos vizsgálatok alkalmazásának remélhetően csökkenő akadályait is. Előzmények A CEUS-vizsgálatok negyedszázados története összekapcsolódik az ultrahang-diagnosztika fejlődésével. Az ultrahangvizsgálathoz használt kontrasztanyagok klinikai alkalmazásának előfeltétele a kontrasztanyag megfelelő detektálhatósága, a jelfeldolgozás és az informatikai háttér. A low-mi-technika elterjedése, az új, érzékeny kontrasztharmonikus vizsgálati szoftverek csupán az utolsó öt-hat évben jelentek meg a gyakorlatban. A nem kardiológiai indikációkra is alkalmas ultrahang-kontrasztanyagot (SonoVue) 11 éve használjuk a gyakorlatban, sok millió vizsgálatról tudunk Európában és Ázsiában. Az előzményekről hazai publikációk is találhatók (68). A CEUS aktuális metodikai-technikai alapjairól Weskott által szerkesztett, most megjelent monográfia ajánlható tájékozódásra (9). CEUS-vizsgálatok gyermekeken Az idézett közlemények és előadások alapján a fontosabb gyermekkori CEUS-indikációkat tüntettem fel (1. táblázat), amely távolról sem teljes, és ma még viszonylag kis esetszámokra épül. Vesicoureteralis reflux: mictiós uroszonográfia (VUS). Oldal 1/6
Tompa hasi trauma (máj, lép, pancreas, vese) diagnózis és követés. Fokális májelváltozások karakterizálása és követése. Hasi, kismedencei, mellkasfali tályogok, fistulák kimutatása. Aktív vérzés keresése (trauma, bélvérzés). Felszínes tályogok, beolvadás felismerése. Tumormonitorizálás kezelés alatt. Gyulladásos bélbetegség és szövődményei, a betegség aktivitásának vizsgálata. Máj- és vesetranszplantáció (perfúzió, szövődmények). Beszűkült veseműködés miatt CT, MR nem végezhető. Mellkasfali és tüdőelváltozások karakterizálása (kiegészítő vizsgálatként). Ízületi betegségek (femurfejkeringés). 1. táblázat. A kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatok indikációi a gyermekgyógyászatban A leggyakrabban alkalmazott kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat gyermekkorban a mictiós cisztoszonográfia (VUS: voiding urosonography) a vesicoureteralis reflux vizsgálatára(1, 2, 10). Az elmúlt évek során meggyőző bizonyítékok gyűltek össze arról, hogy az esetek döntő részében az kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat feleslegessé teszi a röntgennel végzett cisztográfiát. Kis Éva két éve megjelent közleményében ismertette a módszert (10), amelynek bevezetése óta több száz sikeres vizsgálatot végeztek. Az ajánlások szerint VUR gyanúja esetén minden leányban alapvizsgálat lehet, valamint kontrollvizsgálatként mindkét nemben szonocisztográfia javasolható (5). Az urethra vizsgálata is megoldhatónak látszik transabdominalis és transperinealis szkenneléssel, ezért várhatóan a jövőben a VUS lesz a reflux alapvizsgálata (1114). Tompa hasi traumaesetén főleg Európában, általában natív ultrahangvizsgálatot végzünk, amelyről tudni kell, hogy érzékenysége, pontossága kisebb a parenchymás sérülések kimutatásában, mint a kontrasztanyagos ultrahang- vagy CT-vizsgálatoké. Huszonhét gyermek vizsgálatáról számolt be egy olasz munkacsoport 12 pozitív esettel. A vérzés, a szabad hasi folyadékgyülem hiánya nem zárja ki a parenchymasérülések fennállását (15). Hasi sérülések után bekövetkező máj-, lépés pancreassérülések felismerésében, követésében értékesnek bizonyult a kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat, valamint a szövődmények detektálásában is hasznos eljárás (1620). Saját betegünk esetében (1. ábra) a kiterjedt májcontusio után a sérült májállomány nagysága nagyobbnak látszik CEUS-vizsgálattal, mint a natív felvételeken. 1. ábra. Májsérülés vizsgálata kontrasztanyagos ultrahangvizsgálattal. 1 ml iv. SonoVue beadása után a sérült májparenchyma kiterjedése pontosabban megítélhető, mint natív vizsgálattal A felnőtteken végzett CEUS-vizsgálatok nagy része gócos májbetegségekben történik, ennek kisebb jelentősége van gyermekekben. Így is indokolt lehet alkalmazása a jóindulatú fokális májfolyamatok diagnosztikájában és főleg az Oldal 2/6
elváltozások követésében fiatalok, gyermekek esetében. Malignus betegségek fennállásakor a májáttétek vagy más eredetű, újabb májgócok kimutatása megoldható lenne CEUS-vizsgálattal. (21). Egyes, májat érintő érfejlődési rendellenességekben is lehet szerepe. Terjedőben van a funkcionális képalkotás felhasználása az onkológiában, amelynek része lehet a CEUS. Az újabb kemoterápiás kezelések célzott vizsgálatára (főleg az angiogenezis-gátló gyógyszerek esetén) a dinamikus CEUS-vizsgálat figyelemre méltó eredményeket hozott egyes felnőttkori daganatokban (GIST, HCC, primer vesedaganatok, melanoma malignum) (22). Az elváltozások méretbeli változása gyakran nem jelzi a folyamat irányát. A gyermekkori daganatos betegségek képalkotó diagnosztikájában az MR- és CT-vizsgálatok, újabban a PET-CT-vizsgálatok objektivizálják a betegség stádiumát, kezelésének eredményességét vagy éppen eredménytelenségét. Az ionizáló sugárzással járó módszerek nem elhanyagolható sugárterhelést jelentenek hosszabb távú potenciális következményekkel. A CT-, MR-kontrasztanyagok használata is kockázattal járhat éretlen vagy megromlott veseműködés esetén (nephrotoxicitas, NSF: nephrogenic systemic fibrosis). Az MR-vizsgálatok hosszabb vizsgálati ideje miatt kisebb gyermekeknél az altatás jelenthet kockázatot (2, 3, 23). Állatkísérletes előzményei is vannak a CEUS alkalmazásának gyermekkori daganatokban (neuroblastoma) (23). Elkezdődtek olyan típusú klinikai CEUS-vizsgálatok, amelyek gyermekkori daganatokban is a kezelés monitorizálását kívánják támogatni (24). Könnyen belátható, hogy a felnőttek vizsgálatához hasonlóan a felületes (nyaki), hasi és kismedencei gyulladásos folyamatok, tályogok felismerésében, adott esetben követésében a betegágy mellett is igen hasznos lehetne a CEUS-vizsgálat a gyermekgyógyászati gyakorlatban (5). A kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat technikai-metodikai vonatkozásait itt nem kívánjuk tárgyalni, erről olvashattunk korábban megjelent dolgozatokban (6, 10) és egy újabb, a Magyar Radiológiában megjelenés alatt álló közlemény (25) is foglalkozik ezzel a témával. Kétségtelen, hogy minden kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat első és elengedhetetlen lépése a részletes natív 2D vizsgálat, és csak ezt követően kerülhet sor az indikáció felállítására, a kontrasztanyag beadására és a vizsgálat értékelésére. A mikrobuborékos ultrahang-kontrasztanyagok, eltérően a CT- és MR-vizsgálatoknál használt kontrasztanyagoktól, az érpályában maradnak, a gáz része a tüdőn keresztül távozik, a gázt tartalmazó burok a májban metabolizálódik. Mint minden kontrasztanyagnak, így az ultrahang-kontrasztanyagoknak is lehet allergiás mellékhatása, erre fel kell készülni a beadáskor. Gyermekek vizsgálata csak centrumokban ajánlatos, megfelelő intenzíves háttér biztosításával. Egy publikálás alatt álló közleményben a gyermekkori alkalmazásról számolnak be. Négy centrumban végzett 700 vizsgálat (Dánia, Németország, Lengyelország) adatait dolgozzák fel, és a módszert biztonságosnak találták (személyes közlés). Akadályok és megfontolások Jogosan felmerülhet a kérdés, hogy a bemutatott számos előny és növekvő tapasztalatok ismeretében miért nem terjedt el a CEUS a gyermekek vizsgálatában. Miért végeznek még mindig világszerte, nem elhanyagolható számban, sugárterheléssel járó röntgen- és CT-vizsgálatot, amelyek egy része bizonyosan kiváltható lenne CEUS-vizsgálattal? A válasz összetett, a megoldás nem könnyű, de legalább már vannak biztató lépések. A SonoVue (és más, jelenleg alkalmazható ultrahang-kontrasztanyag) nem regisztrált gyermekgyógyászati alkalmazásra. Az off label alkalmazás igen gyakori különböző, gyermekgyógyászatban használt gyógyszerek esetében (körülbelül 60%). Rendszeresen így alkalmaznak antibiotikumokat, antiepileptikumokat. A közölt adatok a SonoVue biztonságos alkalmazását támasztják alá felnőttekben. A mellékhatások előfordulása 0,0086%, alacsonyabb, mint a CT- és MR-kontrasztanyagoknál (26). Kétségtelen azonban, hogy 18 éves kor alatt az Oldal 3/6
ultrahang-kontrasztanyagot nem tesztelték esetleges farmakológiai mellékhatásokra vonatkozóan (1). Ezen korlátok ellenére növekvő számban történnek CEUS-vizsgálatok gyermekeken, külön szülői beleegyezéssel és intézeti engedéllyel, számos országban (Olaszország, Németország, skandináv államok, Kanada) (1). További korlátozó tényező, hogy sok intézet nem rendelkezik korszerű ultrahang-berendezéssel és megfelelő szoftverrel a CEUS-vizsgálatokhoz. Jó térbeli felbontás, a konvex és lineáris transzducerhez alkalmas low-mi-beállítás, digitális videotárolás feltétele a gyermekvizsgálatoknak is. Viszonylag alacsony költségű vizsgálatról van szó, hiszen a szükséges kontrasztanyag mennyisége kicsi, általában 0,3-1,0 ml, vagyis egy ampullából három-négy vizsgálat végezhető. Lényegesen kisebb költséggel jár, mint a kontrasztos CT- és főleg az MR-vizsgálat. Természetesen elengedhetetlen lenne a finanszírozási háttér, amely sajnos jelenleg nálunk még nem megoldott. Fontos és nem megkerülhető feltétel, hogy csak megfelelően képzett, gyakorlott szakemberek alkalmazzák a CEUS-eljárást, átgondolt indikációk alapján, centrumokban, ellenőrzés mellett. A bevezetéshez különböző szakmai szervezetek külföldön és hazánkban is segítséget nyújthatnak (EFSUMB: Európai Ultrahang Társaság, ESPR: Európai Gyermekradiológiai Társaság, SPR: Amerikai Gyermekradiológiai Társaság, Magyar Radiológusok Társasága Ultrahang- és Gyermekradiológai Szekciói). Nem régen irodalmi áttekintés jelent meg lengyel szerzőktől, amely számba veszi a gyermekgyógyászatban közölt CEUS-vizsgálatokat (27). A kutatás során talált 106 cikkből 32-t részletesen is feldolgoztak. Ebből 20 közlemény a vénás alkalmazásokról számolt be. Végül egy szubjektív megjegyzés: Az epehólyag ultrahangvizsgálatának bevezetése igen nagy ellenállásba ütközött a múlt század 70-es éveinek végén, a 80-as évek elején, mind a klinikusok, mind egyes radiológusok sokáig nem fogadták el a módszert sem külföldön, sem hazánkban. Hasonlónak gondolom a CEUS-vizsgálatok elfogadtatását gyermek- és fiatalkorban. Az orális és intravénás kolecisztográfia értékes módszerek voltak, de ki emlékszik még arra, hogyan használtuk? Az irodalom áttekintése és saját kezdeti tapasztalataink alapján megállapítható, hogy mielőbb szükséges lenne a CEUS bevezetése a mindennapi klinikai gyakorlatba. Mind a felnőttek, mind a gyermekek CEUS-vizsgálata meghatározott feltételek mellett és indikációk alapján már ma is jól látható előnnyel járna mind a betegek, mind az egészségügyi rendszer számára. Köszönetnyilvánítás A közlemény a TÁMOP-4.2.1.B-10/2/KONV-210-0001 jelű projekt részeként, az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg. Irodalom 1. Piskunowicz M, Kosiak W, Irga N. Primum non nocere? Why can t we use second generation ultrasound contrast agents for the examination of children? Ultraschall in Med 2011;32: 83-6. 2. Darge K. Contrast enhanced US (CEUS) in children: ready for prime time in the United States. Pediatr Radiol 2011;41:1486-8. 3. McCarville MB. Contrast enhanced sonography in pediatrics. IPR 2011, London May 27-31. Pediatr Radiol 2011;41(Suppl1):S238-42. 4. Report on meeting of representatives of ESPR, ESUR, WFUMB/EFSUMB, GRP, ECR, AIUM and SPR with Bracco during the IPR in London, May 9th 2011 on paediatric approval for SonoVue, 2011. http//www.esur.org Oldal 4/6
5. Piscaglia F, Nolsoe C, Dietrich CF, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enchanced Ultrasound (CEUS): Update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall in Med, 2011. DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1281676 6. Harmat Z, Battyáni I. Ultrahang-kontrasztanyagok az orvosi képalkotásban. Érbetegségek 2006;13(1):5-14. 7. Harkányi Z. A kontraszt-ultrahangvizsgálatok legújabb eredményeiről. Orvosképzés 2009;1:41-6. 8. Harkányi Z. A kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatok szerepe a klinikai gyakorlatban. Magyar Radiológia 2008;82(7-8):262-72. 9. Weskott HP (ed.). Contrast enhanced ultrasound. Bremen: Uni-Med; 2011. 10. Kis É. Mictiós szonocisztográfia A vesicoureteralis reflux ábrázolása ultrahang-kontrasztanyaggal. Magyar Radiológia 2009;83(4):264-70. 11. Darge K, Beer M, Gordjani N. Contrast-enhanced voiding urosonography with the use of a 2nd generation US contrast medium: preliminary results. Pediatr Radiol 2004;34:S97. 12. Riccabona M. Contrast ultrasound of the urethra in children. Eur Radiol 2003;13:1494-5. 13. Maté A, Bargiela A, Mosteiro S, Diaz A, Bello MJ. Contrast ultrasound of the urethra in children. Eur J Radiol 2003;13:1534-7. 14. Duran C, Valera A, Alguersuari A, et al. Voiding urosonography: the study of the urethra is no longer a limitation of the technique. Pediatr Radiol 2009;39:124-31. 15. Valentino M, Serra C, Pavlica P, et al. Blunt abdominal trauma: diagnostic performance of contrast-enhanced US in children initial experience. Radiology 2008;246:903-9. 16. Valentino M, Serra C, Zironi G, et al. Blunt abdominal trauma: emergency contrast-enhanced ultrasound for detection of solid organ injuries. Am J Roentgenol 2006;186:1361-7. 17. Valentino M, Galloni SS, Rimondi MR, et al. Contrast-enhanced ultrasound in non-operative management of pancreatic injury in childhood. Pediatr Radiol 2006;36:558-60. 18. Oldenburg A, Hohmann J, Skrok J, et al. Imaging of paediatric splenic injury with contrast-enchanced ultrasonography. Pediatr Radiol 2004;34(4)351-4. 19. Catalano O, Lobianco R, Sandomenico F, et al. Splenic trauma evaluation with contrast specific sonography and a second generation contrast medium. J Ultrasound Med 2003;22:467-77. 20. Jacob J, Deganello A, Sellars M, et al. The use of contrast enhanced ultrasound (CEUS) in the diagnosis and management of post-traumatic splenic pseudoaneurysm in children. IPR 2011, London May 27-31. Pediatr. Radiol 2011;41(Suppl1):S331. 21. Jacob J, Patel P, Deganello A, et al. Delination and characterisation of pediatric focal lesions. Using contrast enhanced ultrasound (CEUS): Preliminary result. IPR 2011, London May 27-31. Pediatr Radiol 2011;41(Suppl1):S275. 22. Lassau N. Evaluation of antiangiogenic treatments using dynamic contrast-enhanced ultrasonography with quantification. In: Weskott HP (ed.). Contrast enhanced ultrasound. Bremen: Uni-Med; 2011. p. 97-106. Oldal 5/6
23. Beth McCarville MB, et al. Angiogenesis inhibitors in a murine neuroblastoma model: Quantitative assessment of intratumoral blood flow with contrast enhanced gray-scale US. Radiology 2006;240(1):73-81. 24. Kosiak W, et al. Primum non nocere ad vocem. How we introduced contrast-enhanced ultrasound examinations in children? Eur J Ultrasound, in press. 25. Járay Á, Giyab O, Miklós K, et al. A kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatok technikai feltételei és vizsgálati módszerei. Magyar Radiológia, in press. 26. Piscaglia F, Bolondi L. Italian Society for Ultrasound in Medicine and Biology (SIUMB) Study Group on Ultrasound Contrast Agents. The safety of SonoVue in abdominal applications: retrospective analysis of 23188 investigations. Ultrasound Med Biol 2006;32:1369-75. 27. Piskunowicz M, Kosiak W, T. Batko T. Intravenous application of second-generation ultrasound contrast agents in children: A review of the literature. Ultraschall in Med 2011;32:1-6. Absztrakt: A kontrasztanyagos ultrahangvizsgálatok (CEUS) klinikai értéke, alkalmazásának feltételei, bővülő indikációs köre egyre ismertebbé válnak a nagyszámú közlemény és előadás alapján. Miért nem alkalmazzuk szélesebb körben fiataloknál és főleg az ionizáló sugárzásra legérzékenyebb gyermekkorban? A CEUS bevezetése fontos előnyökkel járhatna a gyermekek vizsgálatában: biztonságos módszer, alkalmazása csökkenthetné a felesleges röntgen-, CT- és MR-vizsgálatokat, a betegágy mellett is elvégezhető, beszűkült veseműködés esetén is használható, daganatos betegségekben bizonyos esetekben a terápia monitorizálására felhasználható. Az összefoglalás a pediátriai alkalmazás jelenlegi helyzetét és akadályait kívánja röviden áttekinteni. Az irodalom alapján a dolgozat a fontosabb indikációkat veszi számba, hivatkozva a legújabb adatokra. Kulcsszavak: kontrasztanyagos ultrahangvizsgálat,daganatdiagnosztika,gyermekradiológia Article Title: Opportunities of contrast enhanced ultrasound in childhood Author: Zoltan Harkanyi Abstract: The clinical significance of contrast enhanced ultrasound (CEUS) examination, their increasing indications and the criteria needed to be fulfilled in their implementation are progressively getting attention through recently published papers and lectures. Then, why is CEUS not used more widely for the examinations of young subjects and children who are most sensitive to ionizing radiation? CEUS examination has several advantages: a safe method, a significant reduction in unnecessary radiographs, computed tomography and magnetic resonance imaging can be achieved. Also, it can be performed at the bedside, on patients with impaired renal function, in selected cases CEUS can be also used for monitoring therapy in oncological patients. The overview will describe briefly the current use and limitations of paediatric CEUS. Based on recent references the main indications are listed. Keywords: contrast enhanced ultrasound,oncologic imaging,paediatric radiology Szerző munkahelye: Heim Pál Kórház, Radiológiai Osztály Szerző e-mail címe: z_harkan@freemail.hu Szerző levelezési címe: Heim Pál Kórház, Radiológiai Osztály; H-1089 Budapest, Üllői út 86. Oldal 6/6