Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (klonazepám) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Coldwell Pharma Bt. Kelt: 2013. november 29.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 9 I. Bevezetés... 10 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 11 II.2 Hatóanyag... 11 II.3 Gyógyszerkészítmény... 12 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 13 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 14 III.2 Farmakológia... 14 III.3 Farmakokinetika... 14 III.4 Toxikológia... 14 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 15 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 15 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 16 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok... 16 IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat... 17 IV.3 Farmakodinámia... 18 IV.4 Klinikai hatásosság... 18 IV.5 Klinikai biztonságosság... 18 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése... 18 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat... 19 V.1 A forgalomba hozatal feltételei... 19 V.2 Alkalmazási előírás... V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Coldwell Pharma Bt.,. A készítmény hatóanyaga klonazepám, 0,5 mg vagy 2 mg tablettánként. Egyéb összetevők: 0,5 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, sárga vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), magnézium-sztearát. 2 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát. A 0,5 mg tabletta barackszínű, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelő-bemetszéssel ellátott, másik oldalán sima felületű tabletta. A 2 mg tabletta: fehér, illetve csaknem fehér, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelőbemetszéssel ellátott, másik oldalán sima felületű tabletta. Mindkét hatáserősségű tabletta kettő vagy négy egyenlő adagra osztható. A tabletták átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. A klonazepám a benzodiazepinek gyógyszercsoportjába tartozik. Görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatása van. A tablettát a következő betegségek kezelésére alkalmazzák: epilepszia csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél; szorongásos állapotok és ezekhez kapcsolódó tünetek felnőtteknél; pánikbetegség (önmagában vagy konkrét dologtól, helyzettől való irreális félelemmel kísérve) felnőtteknél. Tudnivalók a tabletta szedése előtt Ne szedje a -t aki allergiás a klonazepámra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, akinek súlyos légzési elégtelensége van, aki súlyos májkárosodásban szenved, szoptatás ideje alatt, aki gyógyszer-, kábítószer- vagy alkoholfüggőségben szenved. 3
Figyelmeztetések és óvintézkedések Antiepileptikumokkal mint a kezeltek között a betegek kis részénél előfordult, hogy olyan gondolataik támadtak, hogy megöljék magukat. Ha ilyen gondolatai támadnak, azonnal lépjen kapcsolatba kezelőorvosával A fokozott elővigyázatossággal alkalmazható akinek tüdő-, máj-, vagy vesebetegsége van, aki korábban volt már alkohol- vagy drogfüggő, aki kisagyi vagy gerincvelői eredetű izomkoordinációs zavarban szenved (cerebelláris vagy spinális ataxia), melynek következtében előfordulhat végtagremegés, egyensúlyvesztés, elmosódott, nehezen érthető beszéd, szemrángás, akinek akut alkohol- vagy kábítószer mérgezése van, akinek élete során volt már depressziós és/vagy volt már öngyilkossági kísérlete. Forduljon orvosához, akinek öngyilkossági gondolatai vannak, orvosa a megfelelő kezelést fogja alkalmazni és szoros megfigyelés alatt fogja tartani, aki a porfíriának nevezett, ritka, örökletes vérképzőszervi betegségben szenved, időseknél és legyengült betegeknél, akinek alvási apnoéban (alvás közbeni légzéskimaradás) szenved. A benzodiazepinek, így a klonazepám alkalmazása függőséghez vezethet, különösen alkohol-, vagy drogfüggő egyéneken. A függőség hosszú időtartamú vagy nagy adaggal történő kezelés esetén beszédzavart, koordinációs zavart, bizonytalan járást és memóriazavart okozhat. Csecsemőknél és kisgyermekeknél légzési problémák, köhögés vagy fulladás alakulhat ki, amit a fokozott nyálképződés idézhet elő, ezért gondoskodni kell a légutak szabadon tartásáról. Egyéb gyógyszerek és a tabletta Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, mert több gyógyszer együttes alkalmazásakor a gyógyszerek erősíthetik, vagy gyengíthetik egymás hatását. Ez különösen fontos a következő esetekben: másik epilepszia elleni gyógyszer (pl. fenitoin, primidon, fenobarbitál, karbamazepin vagy nátrium-valproát), miután ez a gyógyszer fokozhatja az úgynevezett központi idegrendszeri depresszánsok (az idegrendszer működését lassító, kábultságot okozó szerek) hatását. Ilyen központi idegrendszeri depresszánsok pl. az antihisztaminok, azaz a szénanátha elleni és egyéb allergia elleni szerek, vagy a megfázás elleni gyógyszerek, a nyugtatók, az altatók, bizonyos pszichiátriai betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek, a csak vényre kapható fájdalomcsillapítók, vagy kábító fájdalomcsillapítók, az epilepszia elleni szerek, az izomlazítók, az érzéstelenítők, beleértve néhány fogászati érzéstelenítőt is. Műtét: akinek műtétje lesz, amit altatásban fognak végezni, vagy ha egy fogászati kezelés során érzéstelenítőt kap, feltétlenül tájékoztassa az orvost, hogy -t szed. 4
A Clonazepam Coldwel ltabletta egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal Aki tablettával folytatott kezelés alatt áll, az nem fogyaszthat alkoholt, mert az alkohol epilepsziás görcsöket válthat ki. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis az orvos döntheti el, hogy kaphat-e -kezelést. Ha a várandósság késői szakaszában, vagy a szülés folyamán -kezelést kap, a baba alacsony testhőmérséklettel, izomgyengeséggel, táplálkozási nehézséggel, rendszertelen szívműködéssel születhet, fizikai függősége és elvonási tünetei is lehetnek. Gondolni kell arra, hogy maga a terhesség és a kezelés hirtelen megszakítása az epilepszia súlyosbodását válthatja ki. A klonazepám bejut az anyatejbe, ezért szoptatás idején ezt a tablettát nem szabad szedni. Akinek a tablettát feltétlenül szednie kell, a szoptatást abba kell hagyni. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Beszéljen kezelőorvosával, aki a -kezelés alatt gépjárművet szeretne vezetni vagy gépekkel dolgozni. A még akkor is, ha az orvosi előírásnak megfelelően szedik, oly mértékben lassíthatja a reakcióidőt, hogy az károsan befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tabletta laktózt tartalmaz A készítmény 73 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy tejcukorra érzékeny, tájékoztassa erről orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell szedni a tablettát? A felírt adag függ a betegségtől, attól, hogy a beteg hogyan reagál a gyógyszerre, valamint a korától és a testsúlyától. Az orvos általában a kezelést alacsony adaggal kezdi, és néhány hét alatt fokozatosan növeli azt, míg el nem éri a beteg számára leghatásosabb adagot. A kezelést nem szabad önként abbahagyni. A kezelés végén az adagokat lassan és fokozatosan kell csökkenteni. 5
A tablettát szétrágás nélkül, egy pohár folyadékkal kell bevenni. Csecsemőknek, illetve kisgyermekeknek ajánlatos az előírt tabletta mennyiséget egy teáskanálnyi folyadékban szétnyomva, vagy ételbe keverve beadni. Mi történik, ha valaki az előírtnál több tablettát vett be Túl sok gyógyszer bevétele a következő tüneteket okozhatja: mozgászavar, álmosság, beszédzavar, szemrángás, eszméletlenség, légzés- és keringészavar. Szándékos vagy véletlen túladagolás esetén azonnal értesíteni kell a kezelőorvost vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályát felkeresni, mivel orvosi segítségre lehet szüksége. Mi történik, ha valaki elfelejtette bevenni a tablettát Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására. Egyszerűen vegye be a következő adagot, amikor esedékes. Mikor és hogyan kell a -kezelést befejezni Az orvos határozza meg, hogy a beteg mikor hagyja abba a gyógyszer szedését. A -kezelés élethosszig szükséges lehet, ezért a beteg mindig tájékoztassa orvosát, ha abba akarja hagyni a gyógyszer szedését, vagy más gyógyszert szed, mert a kezelés hirtelen abbahagyása a görcsök visszatérését okozhatja, és megvonási tüneteket válthat ki. Egy bizonyos ideig történő szedés után tanácsos lehet az adag fokozatos csökkentése. Ha a beteg epilepsziában szenved, orvosa más epilepszia-gyógyszert rendelhet. Néha megvonási tünetek fejlődnek ki, ha a gyógyszerszedést hirtelen hagyják abba. Ezek a következők lehetnek: alvászavarok, izomfájdalom, túlzott szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, hangulatváltozások, ingerlékenység, izzadás, remegés, fejfájás és izgatottság. Súlyos esetben megvonási tünetként előfordulhat fényre, zajra és fizikai érintésre való túlérzékenység, hallucináció, zsibbadás és érzéketlenség, a realitásérzék elvesztése és irrealitás érzése. Az elvonási tünetek gyakoribbak lehetnek, ha a beteg napközben nyugtatókat is szed. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a tabletta is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Különös figyelmet igénylő, komoly mellékhatások: Allergiás reakciók és nagyon ritkán anafilaxiás sokk. Allergiás reakció kialakulása esetén a beteg azonnal forduljon orvoshoz. Tünetei a következők lehetnek: hirtelen torok-, arc-, ajak- és szájduzzanat. Ez nehezítheti a légzést vagy a nyelést, hirtelen kézfej-, lábfej- és bokaduzzanat, bőrkiütés vagy bőrviszketés. 6
Gyermekek és serdülők Akinek gyermeke -kezelést kap, fokozottan figyeljen rá. Ennek az az oka, hogy a csecsemőknél és gyermekeknél légzési problémák, köhögés vagy fulladás alakulhat ki, amit a fokozott nyálképződés idézhet elő. Korai pubertást idéz elő gyermekekben, mely folyamat a -kezelés befejezése után magától rendeződik. Időskorúak: a benzodiazepint kapó idős betegek körében nagyobb az elesés és a csonttörés kockázata. Egyéb lehetséges mellékhatások: Pszichiátriai kórképek Nyugtalanság, koncentrálási zavar, zavartság és a tájékozódó-képesség zavara (orientációs zavar). Depresszió előfordulhat, de ez az alapbetegséggel is együtt járhat. Agresszív viselkedés, izgatottság, ingerlékenység, idegesség, rosszindulat, szorongás. Alvászavarok, rémálmok és élénk álmok. Függőség és elvonási tünetek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság. Lelassult reakciók. Izomgyengeség. Szédülés. Fejfájás ritkán előfordulhat. Nagyon ritkán epilepsziás rohamok (generalizált rohamok) előfordulhatnak. A görcsök gyakrabban jelentkezhetnek (bizonyos epilepsziaforma esetén). Lassúbb, elmosódott, nehezen érthető beszéd. A mozgáskoordináció zavar, beleértve a bizonytalan járást is. Memóriazavar (amnézia), amely nem helyénvaló viselkedéshez vezethet Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok, pl. kettős látás. Szemtekerezgés (nisztagmus). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, beleértve a szívmegállást is Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: légzési nehézség. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: ritkán előfordulhat hányinger és emésztőrendszeri problémák A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: ritkán előfordulhat csalánkiütés, viszketés, kiütés, átmeneti hajhullás, bőrszín elváltozás A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: izomgyengeség. 7
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: ritkán vizelet-visszatartási képtelenség előfordulhat. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: ritkán előfordulhat libido-csökkenés, merevedési zavar. Általános tünetek: fáradtság, kimerültség. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: alacsony vérlemezkeszám ritkán előfordulhat Hogyan kell a tablettát tárolni Legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 8
Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2013. augusztus 28-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9
I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10 cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. (6) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Clonazepam Coldwell 0,5 mg tabletta és 2 mg tabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Coldwell Pharma Bt.,. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (6) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. A 0,5 mg és 2 mg tablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia-készítmény a Rivotril 2 mg tabletta (Roche) volt. A készítmény hatóanyaga a klonazepám. A 0,5 mg tabletta és 2 mg tabletta javallata: típusos absence (petit mal), és atípusos absence (Lennox-Gastaut szindróma), myoclonusos görcsök és atoniás görcsök ( drop szindróma) első vonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél; tónusos-klónusos görcsök (grand mal), egyszerű és komplex részleges görcsök és szekunder generalizált tónusos-klónusos görcsök másodvonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél; szorongásos állapotok és ezekhez kapcsolódó tünetek kezelése felnőtteknél; fóbiás tünetekkel vagy azok nélkül jelentkező pánikbetegség kezelése felnőtteknél. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 10
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 0,5 és 2 mg tabletta gyógyszerkészítmények klonazepámot tartalmaznak hatóanyagként. A nemzeti eljárásban érkezett, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem alapja az 52/2005 EüM rendelet, valamint a 2001/83/EK irányelv 10(c) cikkelye (hivatkozó, generikus beadvány), melynek alátámasztására a kérelmező megfelelő dokumentációt nyújtott be. II.2 Hatóanyag A klonazepám hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): clonazepam Kémiai név: 5-(2-klórfenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on Szerkezet: A klonazepám enyhén sárgás színű, kristályos por, vízben gyakorlatilag nem oldódik; alkoholban és metanolban kevéssé oldódik. A molekula kiralitás-centrumot nem tartalmaz és polimorfiára nem hajlamos. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradék, azonosítatlan szennyező és újravizsgálati idő vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 11
A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális (referens) készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: 0,5 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, sárga vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), magnézium-sztearát; 2 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát. A tabletták külleme: 0,5 mg tabletta: barackszínű, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelő-vonallal ellátott, másik oldalán sima felületű; 2 mg tabletta: fehér, illetve csaknem fehér színű, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelő-vonallal ellátott, másik oldalán sima felületű. A tabletták kettő vagy négy egyenlő adagra oszthatók. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai 12
eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termékek stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 év lejárati időt. A készítmények legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandók. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A 0,5 és 2 mg tabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 13
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem jogalapja hivatkozó, generikus beadvány volt. A klonazepám farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A klonazepám, mint benzodiazepin származék, görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatással rendelkezik. Hatását is a benzodiazepinekhez hasonló módon, posztszinaptikus GABA gátlással fejti ki, de állatkísérletek szerint a klonazepám a preszinaptikus idegvégződésekben fokozza a szerotonin szintézisét. Állatkísérletekben és humán EEG vizsgálatokban a klonazepám gyorsan csökkenti a különböző típusú paroxismalis aktivitásokat, pl. a tüske- és hullámkisüléseket absence görcsök (petit mal) esetén, a temporalis lebenyben és egyéb helyeken jelentkező lassú tüskés hullámokat, a generalizált tüskés hullámokat, valamint az irreguláris tüskéket és hullámokat. III.3 Farmakokinetika A klonazepám tabletta szájon át történő alkalmazása után gyorsan és teljesen felszívódik. A klonazepám gyorsan eloszlik a különböző szervekben és szövetekben, de elsősorban az agyi struktúrák veszik fel. A klonazepám nagymértékben metabolizálódik. Átlagos eliminációs felezési ideje 30-40 óra között van. III. 4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerületek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. 14
III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a klonazepám farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A készítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 15
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A klonazepám ismert, benzodiazepinek csoportjába tartozó, görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatású vegyület. A beadvány a referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A klonazepám tabletta szájon át történő alkalmazása után gyorsan és teljesen felszívódik. Maximális plazmakoncentráció többnyire 1-4 órával a beadás után figyelhető meg. A felszívódás felezési ideje kb. 25 perc. Biológiai hasznosulása kb. 90%-os. A klonazepám plazmakoncentrációja egyensúlyi állapotban napi egyszeri adagolás mellett 3-szor magasabb, mint egyetlen orális adag után; a jósolt akkumulációs arányszám a naponta kétszeri vagy naponta háromszori adagolási séma esetén 5 ill. 7. Ismételten adva naponta háromszor 2 mg-ot orálisan, a klonazepám egyensúlyi predózis plazmakoncentrációja átlag 55 ng/ml volt. A klonazepám plazma koncentrációdózis kapcsolata lineáris. A klonazepám elérni kívánt antikonvulzív plazmakoncentrációja 20 és 70 ng/ml közé esik. A klonazepám küszöb plazmakoncentrációja pánikbetegségben szenvedő betegeken 17 ng/ml. A klonazepám gyorsan eloszlik a különböző szervekben és szövetekben, de elsősorban az agyi struktúrák veszik fel. Eloszlási felezési ideje kb. 0,5-1 óra. Megoszlási térfogata 3 l/kg. Plazmafehérjékhez való kötődése 82-86 %. A klonazepám nagymértékben metabolizálódik, 7-amino-klonazepámmá redukálódik és N-acetilációval 7-acetamino-klonazepámmá alakul. A C3 helyen hidroxiláció is történik. A citokróm P450 3A4 máj enzim is részt vesz a klonazepám nitroredukciójában, aminek révén farmakológiailag inaktív metabolitok keletkeznek. A vizeletben szabad és konjugált (glukuronid és szulfát) metabolitként ürül. Átlagos eliminációs felezési ideje 30-40 óra között van. A clearance 55 ml/perc. A klonazepám 50-70%-ban választódik ki a vizelettel, 10-30%-ban a széklettel metabolitok formájában. A vizeletben a változatlan formájú klonazepám a beadott adagnak kevesebb, mint 2 %-a. Gyermekeknél az eliminációs kinetika a felnőttekéhez hasonló. Veseelégtelenség nem befolyásolja a klonazepám farmakokinetikáját. Vesebetegeken nem szükséges a dózist módosítani. 16
Májbetegség hatását a klonazepám farmakokinetikájára nem vizsgálták. A klonazepám farmakokinetikáját idős betegeken nem vizsgálták. Újszülötteken az eliminációs felezési idő és clearance ugyanakkora, mint a felnőtteken. IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A referens készítmény a Rivotril 2 mg tabletta (Roche) volt. A teszt-készítmény bioegyenértékűségét a referencia-készítménnyel egy egyszeres adagolású, randomizált, keresztezett vizsgálatban ellenőrizték. A vizsgálatban egészséges férfi önkéntesek vettek részt. A vizsgálati készítményt és a referens készítményt éhgyomorra, ml vízzel vették be az önkéntesek. A klonazepámot a plazmában validált LC/ MS/ MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: AUC 0-T, C max AUC A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC 0-T, C max és C min konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.00%-125.00% intervallumba estek. Az eredmények és a konfidencia-intervallumok: Farmakokinetikai paraméter Arány % Konfidencia-intervallum % AUC t 99,32 93,52-105,48 C max 105,04 93,84-117,58 Látható, hogy az elsődleges paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mert az AUC t, C max és a fenntartó adagolású vizsgálat esetén a megfelelő konfidenciaintervallumok a 80.00-125.00% intervallumba estek. Ennek alapján a Clonazepam 2 mg tabletta bioegyenértékűsége az összehasonlítóként használt Rivotril 2 mg tablettával bizonyítottnak tekinthető. A kérelmező megfelelően indokolta a Clonazepam 0,5 mg tablettára vonatkozó biowaiver kérelmét. Mivel a Clonazepam esetében teljesülnek a Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence 5.4. pontjának feltételei, így a Clonazepam 2 mg tabletta bioegyenértékűségi vizsgálatának eredményei és következtetései extrapolálhatók a Clonazepam 0,5 mg hatáserősségű tablettára. 17
IV.3 Farmakodinámia A klonazepám, mint benzodiazepin-származék, görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatással rendelkezik. Hatását is a benzodiazepinekhez hasonló módon, posztszinaptikus GABA gátlással fejti ki, de állatkísérletek szerint a klonazepám a preszinaptikus idegvégződésekben fokozza a szerotonin szintézisét. Állatkísérletekben és humán EEG vizsgálatokban a klonazepám gyorsan csökkenti a különböző típusú paroxismalis aktivitásokat, pl. a tüske- és hullámkisüléseket absence görcsök (petit mal) esetén, a temporalis lebenyben és egyéb helyeken jelentkező lassú tüskés hullámokat, a generalizált tüskés hullámokat, valamint az irreguláris tüskéket és hullámokat. Az általános EEG eltéréseket jobban gátolja, mint a focalis eltéréseket. Mindezek alapján a klonazepám hatása előnyös generalizált és focalis epilepsziában. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A Clonazepam 2 mg tabletta bioegyenértékűségét a Rivotril 2 mg tablettával (Roche) a kérelmező bizonyította. A kisebb, 0,5 mg hatáserősségű tabletta megfelel az érvényes hatósági biowaiver követelményeknek, így az egyenértékűség erre is kiterjeszthető. Ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 18
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a klonazepám hatóanyag generikus készítménye. A kért javallat: típusos absence (petit mal), és atípusos absence (Lennox-Gastaut szindróma), myoclonusos görcsök és atoniás görcsök ( drop szindróma) első vonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél, tónusos-klónusos görcsök (grand mal), egyszerű és komplex részleges görcsök és szekunder generalizált tónusos-klónusos görcsök másodvonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél, szorongásos állapotok és ezekhez kapcsolódó tünetek kezelése felnőtteknél, fóbiás tünetekkel vagy a nélkül jelentkező pánikbetegség kezelése felnőtteknél. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A klonazepámra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A Clonazepam 2 mg tablettának a bioegyenértékűségét a Rivotril 2 mg tablettával (Roche) a kérelmező bizonyította. A kisebb, 0,5 mg-os hatáserősségre az érvényes biowaiverkövetelmények teljesülnek. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által bemutatott farmakovigilancia-rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv Generikus készítmények esetében kivonatolt kockázatkezelése terv benyújtása szükséges, mivel a kérelmezőnek nem áll rendelkezésére minden biztonsági vizsgálati eredmény. A kérelmező által benyújtott kockázatkezelési terv megfelelő. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) 19
A forgalomba hozatali engedély jogosultja a PSUR-okat az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VII. 22.) EMMI rendelet 9. (3) bekezdése szerint az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzé tett EU referencia-időpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 20