A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban: véletlen besorolásos vizsgálatok áttekintése és metaanalízise

5. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 2009. OKTÓBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban: véletlen besorolásos vizsgálatok áttekintése és metaanalízise Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Lisa M. Askie és Michael J. Boyer Sydney Cancer Center, Royal Prince Alfred Hospital; National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Ausztrália. Közlésre benyújtva: 2008. augusztus 4-én; elfogadva: 2009. február 9-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. május 26-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közleményben ismertetett adatok poszter formájában részben bemutatásra kerültek: 12th World Conference on Lung Cancer (Szöul, Dél-Korea, 2007. szeptember 2 6.). és 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, 2008. május 30. június 3.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Michael J. Boyer, MB BS, Sydney Cancer Center, Royal Prince Alfred Hospital, Missenden Rd, Camperdown 2050, Sydney, New South Wales, Australia; e-mail: michael.boyer@sswahs.nsw.gov.au. A Függelék csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a www.jco.org honlapon érhetô el. A pdf verzió nem tartalmazza, melynek olvasásához Adobe Reader szükséges. 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2720-3277/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.19.4522 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A vizsgálat célja annak eldöntése volt, hogy a kiterjesztett kemoterápia elônyösebb-e a szokásos ciklusszámban alkalmazott elsô vonalbeli kemoterápiánál elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban. Módszerek A biokémiai szakirodalmi adatbázisok és kongresszusi összefoglalók áttekintésével olyan véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok (RCT, randomized controlled trial) adatait gyûjtöttük ki, melyekben az elôre meghatározott számú ciklusban alkalmazott kemoterápia hatását vetették össze azzal a kezelési stratégiával, mely szerint ugyanezt a kemoterápiát újabb meghatározott ciklushosszon keresztül, a progresszív betegség jelentkezéséig tartották fenn, illetve az azonos kezdeti kemoterápia meghatározott ciklusszámát követôen alternatív kemoterápiára tértek át újabb ciklusokban. A metaanalízis a fixhatás-modell elve alapján történt. A teljes túlélést (OS, overall survival) tekintettük elsôdleges végpontnak, míg a progressziómentes túlélést (PFS, progression-free survival), a mellékhatásokat és az egészséggel kapcsolatos életminôséget (HRQL, health-related quality of life) másodlagos végpontként értékeltük. Eredmények Tizenhárom RCT-t találtunk, mely összesen 3027 beteget ölelt fel. A kiterjesztett kemoterápia jelentôsen javította a PFS-t (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,75; 95% CI, 0,69 0,81; p < 0,00001), míg az OS csak csekély mértékû javulást mutatott (HR, 0,92; 95% CI, 0,86 0,99; p = 0,03). Az alcsoportelemzés tanúsága szerint a PFS javulása azokban a vizsgálatokban bizonyult a legnagyobbnak, melyekben a kiterjesztett kemoterápia harmadik generációs sémák szerint történt, szemben a régebbi sémákat alkalmazó kezelésekkel (HR, 0,70; interakciós p = 0,003). Kiterjesztett kemoterápia mellett minden olyan tanulmány szerint gyakrabban léptek fel mellékhatások, mely tartalmazott erre vonatkozó adatokat, míg a hét közül két közlemény a HRQL rosszabbodásáról adott számot. Következtetések A kiterjesztett kemoterápia és ezen belül is annak harmadik generációs sémákat alkalmazó formája jelentôsen javította a PFS-t, miközben az OS-re csak csekély hatást gyakorolt. A kiterjesztett kezelés hatásait tovább kell vizsgálni olyan szerek adásával, melyek a mostaninál erôteljesebb hatást biztosítanak és/vagy a betegek jobban tolerálják azokat. J Clin Oncol 27:3277-3283. 2009 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A tüdôrák változatlanul jelentôs szereplôje a rosszindulatú daganatok okozta halálozás alakulásának szerte a világon, melyet mi sem bizonyít szemléletesebben, mint hogy a 2002-es statisztikák szerint egymillió emberéletet követelt. 1 E tumorok 80 85%-a sorolható a nem kissejtes szövettani csoportba (NSCLC, non-small-cell lung cancer). 2 A távoli áttéteket adó (IV. stádium), kiújuló, illetve lokálisan elôrehaladott daganatok közül azok tartoznak az elôrahaladott NSCLC csoportjába, melyeknél magával az 260

A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban elváltozással (pl. pleurális folyadékgyülemmel kísért IIIb stádiumú betegség) vagy a betegekkel kapcsolatos valamely tényezô (pl. egyidejûleg fennálló egyéb betegség) meghiúsítja a kuratív kezelést. 3 Az elôrehaladott NSCLC kedvezôtlen kilátásokkal kecsegtet. Egy újabb nagy, véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálat szerint a platinaalapú kemoterápiás kombinációk 8 11 hónapos medián túlélést biztosítanak; egy év elteltével a betegek 30 45%-a van életben, míg a kétéves túlélési arány mindössze 10 20%. 4 8 Egy mérföldkônek számító metaanalízis azt igazolta, hogy az elôrehaladott NSCLC kemoterápiája 10%-kal kedvezôbb túlélést ígér, mint a legjobb szupportív ellátás. 9 Bár a különbség statisztikailag szignifikáns, mégis csak mérsékelt elônyt jelent, és továbbra is tisztázatlan, milyen idôtartamon keresztül kell alkalmazni a kemoterápiát ahhoz, hogy a túlélésre, illetve a tünetekre gyakorolt palliatív hatást maximálisan kiaknázhassuk az elôrehaladott NSCLC kezelésében. Az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2003-ban frissítette az elôrehaladott NSCLC ellátására vonatkozó irányelveit. 10 Eszerint a kemoterápia optimális hossza jelenleg is vitatott, és a pontos megfogalmazás szerint az elsô vonalbeli kemoterápiát négy ciklus után le kell állítani azokban az esetekben, amikor a beteg nem reagál a kezelésre, és hat ciklusnál nem szabad többet adni. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) útmutatójában az olvasható, hogy a kezelés hatására reagáló vagy stabil állapotba kerülô betegek kezelése a teljes négy hat ciklus idôtartamára vagy progresszív betegség jelentkezéséig tartható fenn. 2 Nem sikerült fellelnünk olyan szisztematikus áttekintéseket vagy metaanalíziseket, melyek összefoglaló módon elemezték volna a kemoterápia optimális idôtartamára vonatkozó bizonyítékokat elôrehaladott NSCLC kapcsán. Éppen ezért úgy döntöttünk, hogy szisztematikusan áttekintjük és analizáljuk a rendelkezésre álló véletlen besorolásos, kontrollos tanulmányokat annak meghatározására, hogy a kemoterápia standard ciklusszámon túli kiterjesztése miként befolyásolja a teljes túlélést, a progressziómentes túlélést, a mellékhatások elôfordulását és az életminôséget (QOL, quality of life) elôrehaladott NSCLC-ben. MÓDSZEREK Vizsgálati kritériumok Metaanalízisünkbe olyan véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatokat vontunk be, melyekben hisztológiai vagy citológiai módszerekkel igazolt IIIB vagy IV. stádiumú NSCLC miatt kemoterápiával korábban még nem kezelt betegek vettek részt az alábbi terápiás elrendezések valamelyike szerint: meghatározott számú ciklusban alkalmazott kemoterápia vs. ugyanez a kemoterápia folytatása progresszió felléptéig; fix ciklusszám vs. ugyanez a kemoterápia elôre meghatározott nagyobb ciklusszámban; és adott ciklusszámban alkalmazott kezdeti terápia vs. ugyanez a kezdeti kemoterápia, majd újabb ciklusokban adott alternatív kemoterápia. Csak azokat a vizsgálatokat vettük figyelembe, melyek zavaró tényezôktôl mentesen hasonlították össze a kemoterápiás ciklusokat. Nem kerülhettek be az analízisbe azok a kutatások, melyekben kizárólag IIIB stádiumú betegség miatt kemoterápiában, majd radikális radioterápiában részesült betegek vettek részt. Keresési stratégia Az alábbi adatbázisokból gyûjtöttük ki a keresési kritériumoknak megfelelô közleményeket 2006 júliusáig bezárólag: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials és Cochrane Lung Cancer Group Registry. A következô keresôkifejezéseket használtuk: carcinoma, nonsmall-cell lung cancer és antineoplastic agents. Ezt követôen kézi kereséssel szûkítettük a feltételeknek megfelelô vizsgálatokat. Ugyancsak kézi keresést alkalmaztunk az ASCO és a World Conference on Lung Cancer 1994 és 2008 közötti éves kongresszusi anyagaiban szereplô információk kinyerésére. Ezen túlmenôen a megtalált közlemények irodalomjegyzékét is átvizsgáltuk újabb releváns cikkek után kutatva. Végül prospektív és jelenleg is folyó vizsgálatokat kerestünk a prospektív kutatások regisztereibôl: http://www.controlled-trials.com, http://www.clinicaltrials.gov, http:// www.cancer.gov/clinicaltrials/search, http://www.who.int/ trialsearch és http://www.anzctr.org.au. A vizsgálatok kiválasztása és adatgyûjtés Három vizsgáló egymástól függetlenül ítélte meg a keresés során talált kivonatok megfelelôségét. Minden olyan vizsgálat anyagát alaposabban áttekintették, melyek kielégítették a kritériumokat, és teljes terjedelmû cikk formájában álltak rendelkezésre. A véleménykülönbségeket megegyezés alapján oldották fel. Ugyanezek a vizsgálók végezték az adatok egymástól független kigyûjtését is, melyhez standardizált adatgyûjtô nyomtatványokat használtak. Az alábbi adatokat jegyezték fel: a megjelenés adatai, módszertani részletek és a vizsgálat jellemzôi (pl. mintanagyság, beavatkozások, követési idô és kimeneteli paraméterek). Lehetôség szerint különösen a kizárólag elôadáskivonat formájában nyilvánosságra hozott kutatások esetében a szerzôktôl nyert információk alapján frissítették az adatokat; amennyiben erre nem volt lehetôség, úgy a megjelentetett adatokat használták fel az elemzés során. Az így összegyûjtött adatokat a Cochrane Collaboration szoftver segítségével összegezték (RevMan 4.2.9 verzió; http://www.cochrane.org). Módszertani minôség-ellenôrzés A minôség-ellenôrzés alapját a vizsgálat módszereire és eredményeire vonatkozóan nyilvánosságra hozott adatok képezték, nevezetesen a kezelési elrendezés kialakítása és titkosítása; az adatok elrejtése az egészségügyi ellátást nyújtók, a betegek és a kimenetelt értékelô szakemberek elôl; a részvételi hozzájárulás visszavonásának és a vizsgálatból való lemorzsolódásnak a kezelése; az eredeti besorolás szerinti elemzés; valamint a kiindulási jellemzôk összehasonlíthatósága. A minôséget jelzô összpontszám meghatározása azon alapult, www.jco.org 261

Soon és mtsai Potenciálisan releváns RCT-k keresése a MEDLINE, EMBASE és CENTRAL adatbázisában, szûrés a kigyûjtéshez (n = 1456) A referenciák kigyûjtése részletesebb értékeléssel (n = 20) Potenciálisan megfelelô RCT-k felvétele a metaanalízisbe (13 referencia = 10 RCT) Szûrés a potenciálisan megfelelô RCT-k irodalomjegyzékében További potenciálisan megfelelô RCT-k azonosítása (n = 1)* Az RCT-k bevonása a metaanalízisbe (n = 13) Referenciák kizárása (n = 1436) Nem RCT (n = 823) Nem elôrehaladott NSCLC-vel kapcsolatos (n = 157) Az idôtartam nem szerepelt az értékelési szempontok között (n = 456) Referenciák kizárása (n = 7) Nem RCT (n = 0) Nem elôrehaladott NSCLC-vel kapcsolatos (n = 0) Az idôtartam nem szerepelt az értékelési szempontok között (n = 7) Kizárt RCT-k (n = 2) A bexaroten adását nem tekintettük kemoterápiának, ezért kizártuk az elemzésbôl Egy vizsgálatban a kuratív célzattal alkalmazott fenntartó kemoterápiát tesztelték Szûrés a kongresszusi anyagokban Potenciálisan megfelelô RCT-k felvétele a metaanalízisbe (8 referencia = 4 RCT) 1. ábra. A keresési stratégia eredményei. (*) Az RCT adatait csak kongresszusi összefoglaló formájában hozták nyilvánosságra, és a teljes terjedelmû cikket a MEDLINE-ban végzett kereséssel sikerült fellelni. ( ) Négy RCT szerzôitôl sikerült friss információkat szerezni: az egyik vizsgálat szerzôi azt jelezték, hogy éppen akkor tették közzé a teljes terjedelmû cikket (a cikket késôbb kigyûjtöttük és csatoltuk a metaanalízishez). RCT, véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat; HR, kockázati arány. A kimenetel szempontjából használható információkkal szolgáló RCT-k Teljes túlélés HR (n = 13) Progressziómentes túlélés HR (n = 9) hogy az értékelôk mennyire tartották fontosnak ezt az aspektust, valamint az is latba esett, hogy az eredményeket milyen eséllyel befolyásolta elfogultság. 11 Nem kerülhettek be a szenzitivitási analízisbe azok a vizsgálatok, melyek a minôségértékelés során B2 (az elfogultság esélye közepes vagy nagy) vagy C (az elfogultság esélye nagy) minôsítést kaptak. Kimeneteli értékelés A teljes túlélést tekintettük elsôdleges értékelési szempontnak, mivel minden tanulmány tartalmazta az erre vonatkozó adatokat. Az 1. és 2. vizsgálati elrendezés szerinti kutatások mindegyike a véletlen besorolástól az elhalálozásig eltelt idôként definiálta a teljes túlélést. 16,17,19,20,24,25,27 A 3. vizsgálati elrendezés szerint lefolytatott két vizsgálatban az elsô kezelés megkezdése és a halál között eltelt idôt, 21,23 míg ugyanilyen felépítés mellett négy másik vizsgálatban a random besorolástól a halálig tartó idôszakot tekintették teljes túlélésnek. 18,22,26,28 Másodlagos végpontnak számított a progressziómentes túlélés, melyet az 1. elrendezés 16 és 2. elrendezés szerinti vizsgálatok 19,24,25,27 mindegyikében a véletlen besorolástól a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkeztéig számoltak. A 3. vizsgálati felépítés szerinti tanulmányok egyikében 23 a kezdeti terápia megkezdésétôl a progresszív betegség jelentkezéséig vagy az elhalálozásig tartó idôszakot tekintették progressziómentes túlélésnek, míg három másik kutatásban 22,26,28 a random besorolást választották kiindulópontnak, és ugyancsak a progressziót vagy a halált vették az idôszak végének. Ugyancsak a másodlagos végpontok közé tartozott az egészséggel kapcsolatos életminôség (QOL) és a toxicitás is. Statisztikai elemzés A kockázati arány (HR) logaritmusát, illetve ennek idôesemény szerinti varianciáját a közzétett módszerek segítségével vizsgáltuk, amennyiben elegendô információ állt ren- 262 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban 1. táblázat. A metaanalízisbe bevolt vizsgálatok jellemzôi Résztvevôk Véletlen Véletlen Véletlen Kiterjesztett Standard Meg- Összes medián- Férfi besorolás besorolás besorolás kemoterápia kemoterápia Összjelenés beteg- életkora nem elôtti elôtti ciklusok utáni során adott során adott pont- Vizsgálat éve szám (év) (%) kemoterápia száma kemoterápia ciklusok száma ciklusok száma szám Buccheri 1989 74 62 91 Methothrexat, 2 3 Methothrexat, Folyamatos 2 3 B1 és mtsai 16 doxorubicin, doxorubicin, (PD vagy PT cyclophosphamid, cyclophosphamid, jelentkezéséig) lomustin lomustin Tourani és mtsai 17 1990 23 NR NR Cisplatin és vindesin 2 Cisplatin és vindesin 6 4 C Zarogoulidis 1995 74 NR NR Nem közölték 8 Cyclophosphamid Fenntartó (PD vagy 8 C és mtsai 18 és interferonok PT jelentkezéséig) Smith és mtsai 19 2001 308 63 66 Nem történt 0 Mitomycin, vinblastin, 6 3 B1 cisplatin Socinski 2002 230 63 63 Nem történt 0 Carboplatin és Folyamatos 4 B1 és mtsai 20 paclitaxel (PD vagy PT jelentkezéséig) Belani 2003 130 66 62 Paclitaxel és 4 Paclitaxel Fenntartó 4 B1 és mtsai 21 carboplatin (PD vagy PT jelentkezéséig) Westeel 2005 181 63 93 Mitomycin C, 4 Vinorelbine Fenntartó (legfeljebb 4 B1 és mtsai 22 ifosfamid, cisplatin 6 hónapon át) von Plessen 2006 297 64 63 Nem történt 0 Carboplatin és 6 3 A és mtsai 24 vinorelbin Brodowicz 2006 206 57 73 Gemcitabin és 4 Gemcitabin Fenntartó (PD vagy 4 B1 és mtsai 23 carboplatin PT jelentkezéséig) Park és mtsai 27 2007 314 58 67 Cisplatin és paclitaxel 2 Cisplatin és paclitaxel 6 4 B1 vagy docetaxel vagy docetaxel vagy gemcitabin vagy gemcitabin Fidias 2007 307 66 NR Gemcitabin és 4 Docetaxel Fenntartó (legfeljebb 4 B1 és mtsai 26 carboplatin 6 ciklusban) Barata 2007 220 64 78 Nem történt 0 Gemcitabin és 6 4 B1 és mtsai 25 carboplatin Ciuleanu 2008 663 61 73 Cisplatin vagy carbo- 4 Pemetrexed Fenntartó (PD vagy 4 B1 és mtsai 28 platin + gemcitabin PT jelentkezéséig) vagy docetaxel vagy paclitaxel Rövidítések: NR, nem közölték; PD, progresszív betegség; PT, kezelést korlátozó toxicitás; MIC, mitomycin C, ifosfamid és cisplatin. *Összpontszám: A, elfogultság csekély kockázata; B1, elfogultság csekély-közepes kockázata; B2, elfogultság közepes-nagy kockázata; C, elfogultság nagy kockázata. A minôségvizsgálat az összefoglalóra korlátozódott. Száztizenhét beteg 4 ciklus MIC-kezelést kapott, 64, III. stádiumú betegségben szenvedô résztvevô 2 ciklus MIC-kezelésben, majd radioterápiában részesült. delkezésünkre a leíró statisztikákkal, valamint a Kaplan Meier-görbékkel kapcsolatban. 12 A HR értékének, illetve az ezzel kapcsolatos varianciának a becslésére exponenciális remodeling számításokra került sor, amennyiben az adott közleményben csak a medián túlélés és a p-értékek szerepeltek. Az egyes vizsgálatokban megadott log HR értékeket és azok varianciáját aztán generikus inverz variancia módszerrel kombináltuk. Az 1-nél kisebb HR-érték a kiterjesztett kemoterápia elônyét jelzi. A vizsgálatok statisztikai heterogenitását a fasorábrák vizuális vizsgálatával, x 2 -teszttel és I 2 -statisztikával értékeltük. 13 A x 2 -teszt esetében a 0,10-nál nagyobb p-értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak, és a 25% alatti I 2 -értéket minôsítettük a csekély heterogenitás jelzôjének. 13,14 Az elsôdleges elemzéseket fixhatás-modellel végeztük; a másodlagos megerôsítô analízisek során a véletlenhatás-modellt alkalmaztuk, amennyiben nem állt fenn jelentôsebb heterogenitás. Alcsoportelemzés Alcsoportelemzések során mértük fel, hogy az eredményeket befolyásolták-e az alábbiak: az újabb kemoterápiás ciklusok tartalmaztak-e platinaalapú szert vagy harmadik generációs kemoterápiás készítményt (gemcitabin, vinorelbin, paclitaxel, docetaxel vagy pemetrexed); milyen volt a vizsgálat elrendezése; és hogyan történt az eredmények közzététele (teljes terjedelmû publikációként vagy csak kivonatos formában). A különbözô alcsoportokban elvégzett becsléseket interakciós tesztekkel hasonlítottuk össze. 15 www.jco.org 263

Soon és mtsai Vizsgálat (megjelenés éve) Kiterjesztett idôtartam Szokványos idôtartam Kockázati arány (fix) 95% CI Súly % Kockázati arány (fix) 95% CI Zarogoulidis (1995) 18 36 38 Buccheri (1989) 16 38 36 Barata (2007) 25 110 110 Ciuleanu (2008) 28 441 222 Fidias (2007) 26 153 154 Brodowicz (2006) 23 138 68 Smith (2001) 19 153 155 Socinski (2002) 20 116 114 Belani (2003) 21 65 65 von Plessen (2006) 24 147 150 Westeel (2005) 22 91 90 Park (2007) 27 158 156 Tourani (1990) 17 12 11 Összesen (95% CI) 1658 1369 Heterogenitási teszt: x 2 = 12,68, df = 12 (p = 0,39), I 2 = 5% Teljes hatás tesztje: z = 2,18, p = 0,03 3 0,71 (0,45 1,12) 2 0,73 (0,46 1,17) 7 0,77 (0,59 1,01) 10 0,79 (0,63 1,01) 9 0,84 (0,65 1,08) 2 0,84 (0,52 1,38) 15 0,88 (0,72 1,07) 23 0,96 (0,82 1,12) 3 1,02 (0,66 1,57) 10 1,04 (0,82 1,32) 6 1,08 (0,79 1,48) 6 1,11 (0,82 1,48) 4 1,26 (0,85 1,86) 100 0,92 (0,85 0,99) 2. ábra. Teljes túlélés elemzése: a szokványos idôtartamon túl kiterjesztett kemoterápia. Kiterjesztett kemoterápia a jobb 0,5 0,7 1 1,5 2 Standard kemoterápia a jobb Egészséggel kapcsolatos QOL és mellékhatások Várakozásaink szerint a különbözô vizsgálatok eltérô módon adták meg az egészséggel kapcsolatos életminôségre és a mellékhatásokra vonatkozó adatokat, ezért nem volt lehetôségünk arra, hogy statisztikailag összegezzük azokat. Éppen ezért minden értékelô mennyiségileg határozta meg, hogy az egészséggel kapcsolatos QOL és a mellékhatások gyakorisága a kemoterápia idôtartamának kiterjesztése vagy a szokványos idôtartamú kezelés mellett szól, esetleg egyiket sem igazolja. egészen pontosan gemcitabinnal, vinorelbinnel, paclitaxellel, docetaxellel vagy pemetrexeddel végezték. 20 28 Zarogoulidis és munkatársai 18 orális cyclophosphamidot és interferont adtak a kiterjesztett kemoterápia során. A 13 vizsgálat kritikus elemzése alapján az eredmények befolyásolásának esélye egy vizsgálatban csekély (minôségi pontszám: A), 24 10 vizsgálatban 16,19 23,25 28 közepes fokú vagy nagy (minôségi pontszám: B1), két vizsgálatban nagy volt (minôségi pontszám: C). 17,18 EREDMÉNYEK A keresési stratégia eredményei Tizenhárom vizsgálat felelt meg a feltételeknek, melyekben összesen 3027 beteg vett részt. Az erre vonatkozó adatokat az 1. ábra tünteti fel. 16 28 Kilenc tanulmányt teljes terjedelmû folyóiratcikk formájában tettek közzé, 16,17,19 24,27 míg négy vizsgálat adatai csak kongresszusi összefoglalóként álltak rendelkezésünkre. 18,25,26,28 Az elemzésbe bevont vizsgálatok jellemzôi A 13 vizsgálatra vonatkozó legfontosabb információkat az 1. táblázatban foglaltuk össze. 16 28 A mintanagyság mediánértékben 220 (23 663) volt. Minden vizsgálat III IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedô betegek bevonásával zajlott. A kemoterápiás ciklusok száma a szokványos idôtartamú kezelés csoportjában 2 és 8 közé esett, míg a kiterjesztett kemoterápia során legalább 6 újabb ciklusban adták a szert egészen a progresszió jelentkezéséig vagy a kezelést korlátozó toxicitás észleléséig. A vizsgálati felépítés két vizsgálat esetében 1. típusú, 16,20 öt vizsgálat esetében 2. típusú, 17,19,24,25,27 hat vizsgálat 19,21 23,26,28 esetében pedig 3. típusú volt. A kiterjesztett kemoterápiát kilenc vizsgálatban harmadik generációs szerrel 2. táblázat. A teljes túlélésre gyakorolt alcsoporthatás Kockázati Interakciós Alcsoportok Betegek arány 95% CI p-érték Kemoterápia Harmadik generációs 2548 0,93 0,85 1,01 0,62 Nem harmadik 479 0,89 0,76 1,04 generációs Alkalmazott szer Platina 1392 0,96 0,87 1,05 0,18 Nem platina 1635 0,86 0,75 0,97 1 304 0,94 0,81 1,09 0,82 2 1162 0,96 0,85 1,07 1 304 0,94 0,81 1,09 0,44 3 1561 0,87 0,76 0,99 2 1162 0,96 0,85 1,07 0,26 3 1561 0,87 0,76 0,99 Publikációs státus Teljes terjedelemben 1763 0,98 0,90 1,07 0,01 közzétett vizsgálat Összefoglaló formájában 1264 0,79 0,69 0,91 közzétett vizsgálat 264 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban Vizsgálat (megjelenés éve) Kiterjesztett idôtartam Szokványos idôtartam Kockázati arány (fix) 95% CI Súly % Kockázati arány (fix) 95% CI Ciuleanu (2008) 28 441 222 16 0,60 (0,49 0,73) Park (2007) 27 158 156 11 0,63 (0,50 0,80) Brodowicz (2006) 23 138 68 13 0,69 (0,56 0,86) Fidias (2007) 26 153 154 10 0,71 (0,55 0,92) Westeel (2005) 22 91 90 6 0,77 (0,55 1,08) Barata (2007) 23 110 110 8 0,80 (0,61 1,06) von Plessen (2006) 24 147 150 11 0,86 (0,68 1,09) Buccheri (1989) 16 38 36 5 0,91 (0,63 1,33) Smith (2001) 19 153 155 20 0,92 (0,77 1,10) 3. ábra. Progressziómentes túlélés elemzése: a szokványos idôtartamon túl kiterjesztett kemoterápia Összesen (95% CI) 1429 1141 100 0,75 (0,69 0,81) Heterogenitási teszt: x 2 = 15,71, df = 8 (p = 0,05), I 2 = 49,1% Teljes hatás tesztje: z = 7,11, p < 0,00001 Kiterjesztett kemoterápia a jobb 0,5 0,7 1 1,5 2 Standard kemoterápia a jobb Teljes túlélés Kiterjesztett kemoterápia kapcsán csekély, mégis statisztikailag szignifikáns mértékben, 8%-kal csökkent a halálozási kockázat a szokványos idôtartamú kemoterápiához képest (HR, 0,92; 95% CI, 0,85 0,99; p = 0,03; 2. ábra). Az egyes vizsgálatokban a túlélésre vonatkozó HR-érték tekintetében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns heterogenitás (p = 0,39; I 2 = 5%). Az OS-re gyakorolt hatás lényegesen nagyobbnak mutatkozott a csak kongresszusi összefoglaló formájában hozzáférhetô vizsgálatokban, szemben a teljes terjedelmû közleményekkel (HR, 0,79 interakció vs. 0,98; interakciós p = 0,01). A különbözô vizsgálati elrendezések, illetve a platinaalapú vagy harmadik generációs szerek alkalmazása tekintetében nem észleltünk statisztikailag szignifikáns eltéréseket az OS-re kifejtett hatásban (2. táblázat). Az eredmények akkor sem sokat változtak, ha a két leggyengébb minôségû vizsgálatot kizártuk az elemzésbôl. 17,18 Progressziómentes túlélés A kiterjesztett kemoterápia klinikailag jelentôs és statisztikailag szignifikáns mértékben, 25%-kal mérsékelte a progresszió kockázatát a standard idôtartamú kemoterápiához képest (HR, 0,75; 95% CI, 0,69 0,81; p < 0,00001; 3. ábra). A PFS-re vonatkozó kockázati arányok vonatkozásában statisztikailag szignifikáns heterogenitást regisztráltunk az egyes vizsgálatok között (p = 0,05; I 2 = 49%). A PFS-re gyakorolt hatás a harmadik generációs kemoterápiás szerek használata esetén lényegesen markánsabbnak mutatkozott, mint a régebbi gyógyszerek adása kapcsán (HR, 070 interakció vs. 0,92; interakciós p = 0,003). Ugyanez mondható el a nem platinaalapú szerekrôl a platinaalapú szerekkel szemben (HR, 0,69 interakció vs 0,82; interakciós p = 0,03), illetve a 3. típusú vizsgálati elrendezésrôl (kezdeti kemoterápia, majd fenntartó kezelés alternatív kemoterápiával) a 2. típusú felépítéssel (meghatározott számú vs. elôre meghatározott nagyobb számú kemoterápiás ciklus) szemben is (HR, 0,67 interakció vs. 0,82; interakciós p = 0,01). A csupán kivonatként rendelkezésre álló vizsgálatok eredményeinek figyelmen kívül hagyása nem befolyásolta a progressziómentes túlélés megítélését (3. táblázat). Egészséggel kapcsolatos QOL Ahogyan az várható volt, az egészséggel kapcsolatos életminôséget nem tudtuk összegzô statisztikával elemezni, mivel a különbözô szerzôk eltérô skálákat és módszereket használtak ennek felmérésére. Három vizsgálatban 19,24,27 3. táblázat. A progressziómentes túlélésre gyakorolt alcsoporthatás Kockázati Interakciós Alcsoportok Betegek arány 95% CI p-érték Kemoterápia Harmadik generációs 2188 0,70 0,64 0,77 0,003 Nem harmadik 382 0,92 0,79 1,08 generációs Alkalmazott szer Platina 1139 0,82 0,73 0,91 0,03 Nem platina 1431 0,69 0,62 0,77 1 74 0,91 0,63 1,33 0,60 2 1139 0,82 0,73 0,91 1 74 0,91 0,63 1,33 0,12 3 1357 0,67 0,60 0,75 2 1139 0,82 0,73 0,91 0,01 3 1357 0,67 0,60 0,75 Publikációs státus Teljes terjedelemben 1380 0,79 0,72 0,87 0,07 közzétett vizsgálat Összefoglaló formájában 1190 0,68 0,59 0,77 közzétett vizsgálat www.jco.org 265

Soon és mtsai a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Core QOL kérdôívét és a tüdôrákra kidolgozott speciális modult (Lung Cancer Specific Module) használták; két vizsgálatban 23,26 a Lung Cancer Symptom Scale nevû tüneti skálát vették alapul; egy vizsgálatban 20 a Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung nevû eszközt alkalmazták; végül egy vizsgálatban 16 saját maguk által összeállított kérdôívvel dolgoztak a vizsgálók. Úgy ítéltük meg, hogy a hét közül öt vizsgálatban összességében nem mutattak ki lényegi különbségeket a két kezelési csoportban regisztrált QOL vonatkozásában, noha egyes alskálák némi eltérést jeleztek. 16,20,23,24,26 Véleményünk szerint másik két vizsgálat eredményei trendszinten inkább arra utaltak, hogy a szokványos idôtartamú kemoterápiához valamelyest jobb egészséggel kapcsolatos életminôség társul, mint a kiterjesztett kemoterápiához. 19,27 Mellékhatások Egyáltalán nem volt meglepô, hogy a közzététel mértékében és módszerében az egyes vizsgálatok esetében mutatkozó különbségek nem tették lehetôvé a mellékhatások összegzett statisztikai analízisét. Tíz tanulmányban 16,17,19 21,24 28 adták meg a mellékhatások által érintett betegek számát, egy vizsgálatban 22 a mellékhatások abszolút számát hozták nyilvánosságra, egy vizsgálatból 23 az derült ki, hogy a ciklusok mekkora hányadában jelentkeztek mellékhatások, egy vizsgálat 18 pedig nem szolgált kvantitatív toxicitási adatokkal. Két vizsgálatban mindkét vizsgálati csoportban megadták a toxicitási adatokat, adósak maradtak ugyanakkor ezek összevetésével. 16,17 Az összehasonlító adatokkal is szolgáló kutatásokból az derül ki, hogy a kiterjesztett kemoterápiát gyakrabban kísérik mellékhatások (az erre vonatkozó adatokat nem tüntettük fel). 18 28 A vizsgálati periódus utáni szisztémás kezelés A vizsgálati idôszak után alkalmazott szisztémás kezelésrôl (kemoterápia vagy célzott kezelés) a 13 tanulmány közül ötben számoltak be. 20,23,24,27,28 Két vizsgálatban kiterjesztett kemoterápiát követôen kisebb arányban került sor késôbbi szisztémás kezelésre, mint szokványos kemoterápia után. 27,28 A másik három vizsgálatban mindkét csoport betegei hasonló arányban részesültek a vizsgálati periódus után szisztémás kezelésben (lásd a Függelék 1. táblázatát, melyet csak az online verzió tartalmaz). 20,23,24 MEGBESZÉLÉS Metaanalízisünk tanúsága szerint a standard ciklusszámon túl kiterjesztett kemoterápia klinikailag jelentôs és statisztikailag szignifikáns mértékben javítja a progressziómentes túlélést, klinikailag mérsékelten, mégis szignifikánsan meghosszabbítja a teljes túlélést, nagyobb arányban kísérik mellékhatások, és valószínûleg rontja az egészséggel kapcsolatos életminôséget. Az elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban alkalmazott kemoterápia optimális idôtartamának meghatározására indult korábbi kvantitatív áttekintések alapján az a javaslat fogalmazódott meg, hogy az NSCLC elsô vonalbeli kemoterápiáját három vagy négy ciklusra kell korlátozni. 29 34 Booton és munkatársai az elôrehaladott NSCLC kezelésével kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatokban adott kemoterápiás ciklusok medián számát elemezték. 29 Következtetésük szerint a kezelés hosszának különbözôsége (azaz az alkalmazott ciklusok száma mediánértékben) önmagában valószínûleg nem változtatja meg a kimenetelt, a dózisintenzitással együtt azonban már lehet némi befolyása arra. Socinski és munkatársai arról számoltak be, hogy az elôrehaladott NSCLC kemoterápiájával foglalkozó III. fázisú, véletlen besorolásos vizsgálatok során mediánértékben 4 ciklusra kerül sor, noha e vizsgálatokat úgy tervezik, hogy akár 6 ciklusra is mód lenne. 32 Áttekintésünk elônye, hogy pragmatikus kérdés megválaszolását célozza, hogy olyan vizsgálatokat 25 28 is felölel, melyek eddig még nem szerepeltek semmilyen áttekintésben, 29 34 illetve hogy a szenzitivitási elemzések konzisztens eredményekkel szolgálnak. A keresés során fellelt vizsgálatokból elegendô releváns információ szûrhetô le annak megítéléséhez, hogy a kemoterápia idôtartama miként befolyásolja a túlélési paramétereket. A tölcsérgrafikonok nem tükröznek elfogultságból eredô hibát. Metaanalízisünk gyengéje, hogy nem egyéni betegadatok, hanem a szakirodalomban közzétett eredmények képezik az alapját. Bár elôfordulhat, hogy ily módon túlértékeljük a kiterjesztett kemoterápia elônyeit, 35 nem valószínû, hogy az egyéni betegadatok figyelembe vételével elvégzett metaanalízis jelen következtetéseink módosítására ösztönözne bennünket. Ennek oka, hogy a kiterjesztett kemoterápia klinikailag és statisztikailag is szignifikáns hatást gyakorol a progressziómentes túlélésre, míg a teljes túlélésre kifejtett hatás minden bizonnyal gyengébb. Kutatásunk másik gyenge pontja a vizsgálati elrendezések, a kemoterápiás sémák, a publikációs státus, továbbá az életminôséggel és mellékhatásokkal kapcsolatos adatközlési mód sokfélesége. A tesztelt sémák egy része már idejétmúlt, és valószínûleg elmarad a jelenleg érvényes standardtól. 36 E túlhaladott sémák kizárásával végzett elemzés lényegében változatlan eredményekkel és következtetésekkel zárult. Az újabb vizsgálatok azt jelzik, hogy a primer tumor hisztológiai altípusa befolyással lehet a kemoterápia hatására NSCLC-ben, e hipotézis érvényességét azonban nem tudtuk tesztelni jelen metaanalízisünkben. 28,37 A felsorolt erôs és gyenge pontok következtében az eredmények átvihetôk az alkalmazott szerekkel kapcsolatos mindennapi gyakorlatra, ugyanakkor nem feltétlenül érvényesek másfajta szerek alkalmazására. A kiterjesztett kemoterápia teljes túlélésre gyakorolt hatása akkor érte el a statisztikai szignifikancia határát, amikor egy olyan nagy vizsgálatot 28 is bevontunk az elemzésbe, melyet kivonatos formában hoztak 266 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A kemoterápia idôtartama elôrehaladott nem kissejtes tüdôrákban nyilvánosságra. E vizsgálat nélkül a teljes túlélés HR-értéke 0,94-nak (95% CI, 0,86 1,01; p = 0,10) adódott. E vizsgálat figyelembe vétele tehát növeli a bizonyosságot mind a tekintetben, hogy a teljes túlélésben mutatkozó hatás valós, mind pedig abban, hogy a klinikai hatás mérsékelt. Fontos feladatunk lesz a teljes túlélésre gyakorolt hatások igazolása, ha már e nagy vizsgálat teljes terjedelmû beszámolója is rendelkezésünkre áll majd. 28 A 3. vizsgálati elrendezésben alkalmazott kezdeti kezelés azért lehet lényeges, mert a kezdeti terápia nem megfelelô volta lehetetlenné teszi a túlélési hiányosságok korrekcióját. A nem harmadik generációs szerekkel végzett elsô kezelés nem nyújtja meg a progressziómentes túlélést, 22 miközben késleltetni lehetett a betegség progresszióját akkor, ha a kezdeti kemoterápiás séma harmadik generációs gyógyszert is tartalmazott. 23,26,28 A vizsgálatok közötti összehasonlítások alapján tett megfigyeléseket azonban hipotézisgenerálónak kell tekintenünk. A vizsgálati periódus után alkalmazott szisztémás terápia megzavarhatja a teljes túlélés értékelését, ha nem azonos arányban kerül sor alkalmazására az egyes kezelési csoportokban. Az ilyenfajta kezelésre vonatkozó adatok nem következetesek, de a második és késôbbi vonalbeli terápiáról is információkkal szolgáló öt tanulmány közül kettôben a standard idôtartamú kemoterápiára jelölt csoportban gyakrabban került sor késôbb szisztémás kezelésre. E kiegyensúlyozatlanság megzavarhatja a kiterjesztett kemoterápia tényleges hatásának felmérését. Ennek ellenére a teljes túlélés némi javulását tapasztaltuk. A kezeléssel kapcsolatos toxicitásra vonatkozó információk közzétételét ugyancsak inkonzisztensnek találtuk. Nem keltett meglepetést, hogy a kiterjesztett kemoterápiát nagyobb eséllyel kísérték mellékhatások, mivel ezek valószínûsége a kezelés idôtartamának növekedésével párhuzamosan fokozódik. E mellékhatások jelentôségének megítélése nem könnyû feladat, mivel maga az NSCLC is idézhet elô olyan jelenségeket, mint amilyen például a levertség, az általános testi gyengeség vagy a hányinger. Az egyes vizsgálatok és az összegzett eredmények nem nyújtanak lehetôséget arra, hogy ezeket elkülöníthessük a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásoktól. Bizonyos toxikus hatások (pl. thrombocytopenia, leukopenia) egyértelmûbb kapcsolatot mutatnak a terápiával. Ilyen szövôdmények hiányában azonban az ilyenfajta laboratóriumi toxicitásnak alig van jelentôsége a beteg szempontjából. Másik megfigyelésünk, hogy az egyes szerzôk igen változatos módon mérik és adják közre az egészséggel kapcsolatos életminôségre vonatkozó kimeneteli adatokat. Noha egyes alskálák javulást mutatnak a kiterjesztett kemoterápia kapcsán, e tanulmányok egyike sem állítja, hogy a kiterjesztett kemoterápia kedvezôen befolyásolná az egészséggel kapcsolatos életminôséget. Ahol mutatkozik is némi különbség a globális QOL tekintetében, az inkább a standard idôtartamú kemoterápia javára szól. A QOL vonatkozásában jelentkezô hatás elmaradása talán arra vezethetô vissza, hogy a kemoterápia idôtartamának megnyújtása egyszersmind újabb toxicitás veszélyét is magában rejti. A harmadik generációs szerrel végzett kiterjesztett kemoterápia kifejezetten javította a progressziómentes túlélést és mérsékeltebb fokban a teljes túlélést, de e haszon ára újabb toxikus hatások jelentkezése és a QOL rosszabbodása. E megállapítások érvként szolgálhatnak azzal szemben, hogy a harmadik generációs kemoterápiát az elôrehaladott NSCLC minden esetében rutin módon kiterjesszük. Mindezek alapján ésszerûnek tûnik ugyanakkor, hogy a szokványos kemoterápián túl újabb ciklusokat is alkalmazzunk a betegek azon alcsoportjában, ahol 4 6 ciklus után állapotstabilizálódás vagy -javulás következik be, és a betegek jól tolerálják a gyógyszert. Mindezek inkább az NCCN, 2 mintsem az ASCO 10 irányelveiben foglaltakkal mutatnak egyezést. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy metaanalízisünk szerint a szokványos ciklusszámon túlra kiterjesztett kemoterápia jelentôsen késlelteti a betegség progresszióját, az elôrehaladott NSCLC-ben szenvedô betegek teljes túlélését azonban alig javítja. A jövô feladata lesz annak feltárása, milyen eredménnyel alkalmazhatók a hatásosabb és/vagy jobban tolerálható készítmények kiterjesztett kemoterápia formájában. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Michael J. Boyer, Sanofi Aventis (C) Részvényes: N/A Díjazás: Michael J. Boyer, Eli Lilly, Pfizer Kutatási támogatás: N/A Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Michael J. Boyer Adatgyûjtés és -rendszerezés: Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Lisa M. Askie, Michael J. Boyer Adatelemzés és az eredmények értékelése: Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Lisa M. Askie, Michael J. Boyer A kéziratot elkészítette: Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Michael J. Boyer A kézirat végsô jóváhagyása: Yu Yang Soon, Martin R. Stockler, Lisa M. Askie, Michael J. Boyer www.jco.org 267

Soon és mtsai HIVATKOZÁSOK 1. Andre F, Pusztai L: Molecular classification of1.ferlay J, Bray F, Pisani P, et al: GLOBOCAN 2002, Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0, Lyon, France, IARC Press, http://www-dep.iarc.fr/ globocan/database.htm 2. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non- Small Cell Lung Cancer, Version 2, 2009. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ PDF/nscl.pdf 3. Evans T: Chemotherapy in advanced non small cell lung cancer. Semin Respir Crit Care Med 26:304-313, 2005 4. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al: Randomized, multinational phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small cell lung cancer: The TAX 326 study group. J Clin Oncol 21:3016-3024, 2003 5. Belani CP, Lee JS, Socinski MA, et al: Randomized phase III trial comparing cisplatinetoposide to carboplatin-paclitaxel in advanced or metastatic non small cell lung cancer. Ann Oncol 16:1069-1075, 2005 6. Martoni A, Marino A, Sperandi F, et al: Multicentre randomized phase III study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non small cell lung cancer. Eur J Cancer 41:81-92, 2005 7. Rudd RM, Gower NH, Spiro SG, et al: Gemcitabine plus carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in patients with stage IIIB or IV non small cell lung cancer: A phase III randomized study of the London cancer group. J Clin Oncol 23:142-153, 2005 8. Sederholm C, Hillerdal G, Lamberg K, et al: Phase III trial of gemcitabine plus carboplatin versus single agent gemcitabine in the treatment of locally advanced or metastatic non small cell lung cancer: The Swedish lung cancer study group. J Clin Oncol 23:8380-8388, 2005 9. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 311:899-909, 1995 10. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable of non small cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353, 2004 11. Liddle J, Williamson M, Irwig L: Method for evaluating research and guideline evidence. Sydney, NSW, NSW Department of Health, 1996 12. Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, et al: Practical methods for incorporating summary time-toevent data into meta-analysis. Trials 8:16, 2007 13. Deeks JJ, Higgins, JPT, Altman DG: Analysing data and undertaking meta-analyses. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.0.0. http://www.cochrane-handbook.org 14. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al: Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 327:557-560, 2003 15. Altman DG, Bland JM: Interaction revisited: The difference between two estimates. BMJ 326: 219, 2003 16. Buccheri GF, Ferrigno D, Curcio A, et al: Continuation of chemotherapy versus supportive care alone in patients with inoperable non small cell lung cancer and stable disease after two or three cycles of MACC. Cancer 63:428-432, 1989 17. Tourani JM, Penaud D, Caubarrere I, et al: Cisplatin and vindesine for disseminated non small cell lung cancer: Results of a prospective trial with 81 patients. Bull Cancer 77:1107-1113, 1990 18. Zarogoulidis K, Ziogas E, Dermitzakis G, et al: The survival benefit of maintenance therapy of NSCLC patients responding to initial treatment: A randomized trial. Eur J Cancer 31:S231-S232, 1995 (suppl; abstr 1112) 19. Smith IE, O Brien MER, Talbot DC, et al: Duration of chemotherapy in advanced non small cell lung cancer: A randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 19:1336-1343, 2001 20. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al: Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second line therapy in advanced stage IIIB/IV non small cell lung cancer. J Clin Oncol 20:1335-1343, 2002 21. Belani CP, Barstis J, Perry MC, et al: Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non small cell lung cancer using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly paclitaxel or observation. J Clin Oncol 15:2933-2939, 2003 22. Westeel V, Quoix E, Moro-Sibilot D, et al: Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 97:499-506, 2005 23. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al: Cisplatin and gemcitabine first line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non small cell lung cancer: A phase III trial. Lung Cancer 52:155-163, 2006 24. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al: Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent QOL benefits in advanced non small cell lung cancer. Br J Cancer 95:966-973, 2006 25. Barata FJ, Parente B, Teixeira E, et al: Optimal duration of chemotherapy in non-smallcell lung cancer: Multicenter, randomized, prospective clinical trial comparing 4 vs 6 cycles of carboplatin and gemcitabine. J Thorac Oncol 2:S666, 2007 (suppl; abstr P2-235) 26. Fidias P, Dakhil S, Lyss A, et al: Phase III study of immediate versus delayed docetaxel after induction therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: Updated report with survival. J Clin Oncol 25:388s, 2007 (suppl; abstr LBA 7516) 27. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al: Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are non progressive after two cycles of platinum based chemotherapy in nonsmall cell lung cancer. J Clin Oncol 25:5233-5239, 2007 28. Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al: Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: A phase III study. J Clin Oncol 26:426s, 2008 (suppl abstr 8011) 29. Booton R, Thatcher N: Chemotherapy in advanced non small cell lung cancer: Indication, intensity and duration. Curr Opin Oncol 14:191-198, 2002 30. Socinski MA, Baggstrom MQ, Hensing TA: Duration of therapy in advanced, metastatic nonsmall cell lung cancer. Clin Adv Hematol Oncol 1:33-38, 2003 31. Spira A, Ettinger DS: Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 350: 379-392, 2004 32. Socinski MA: Clinical issues in the management of non-small cell lung cancer and the role of platinum based therapy. Clin Lung Cancer 5:274-289, 2004 33. Vergnenegre A: Stage IV non-small cell lung cancer. Duration of chemotherapy for locally advanced non small cell lung cancers. Rev Mal Respir 23:16S72-16S77, 2006 34. Lustberg MB, Edelman MJ: Optimal duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol 8:38-46, 2007 35. Stewart LA, Parmar MKB: Meta-analysis of the literature or of individual patient data: Is there a difference? Lancet 341:418-422, 1993 36. Baggstrom MQ, Stinchcombe TE, Fried DB, et al: Third generation chemotherapy agents in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis. J Thorac Oncol 2:845-853, 2007 37. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naïve patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543-3551, 2008 268 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY