Válasz Bereczki Dániel Professzor Úr bírálatára



Hasonló dokumentumok
Opponensi vélemény. Kérdéseim és megjegyzéseim a következők: A./ TARTALMI MEGJEGYZÉSEK

Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.

A Parkinson betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja

Dementiák biomarkerei. Oláh Zita November 11.

Zárójelentés OTKA A téma címe: Az antioxidáns rendszer ontogenezisének vizsgálata emlős állatfajokban A kutatás időtartama:

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Vélemény a BKV menetdíjainak évi tervezett emeléséről Bevezetés

OTKA Zárójelentés. I. Ösztrogén receptor α génpolimorfizmusok vizsgálata ischaemiás stroke-ban

T Zárójelentés

A vízfogyasztás csökkenésének vizsgálata SPSS szoftver segítségével, befolyásoló tényezőinek meghatározása. 1. Bevezetés

Tegyél többet az egészségedért!

Droghasználat korai és késői hatásainak észlelése különböző pszichiátriai rendszerekben

VÁLASZ DR. JULOW JENİ TANÁR ÚR, AZ MTA DOKTORA OPPONENSI VÉLEMÉNYÉRE. Tisztelt Julow Jenı Tanár Úr!

myelin elvesztése Patogenesis axonok nem tudják megfelelően vezetni az ingerületet

A GDP volumenének negyedévenkénti alakulása (előző év hasonló időszaka=100)

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Más gyógyszerekhez hasonlóan, a homeopátiás gyógyszerek sem szedhetők hosszabb ideig orvosi felügyelet nélkül (lásd 4.4 pont).

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Ügyfél-tájékoztató és különös feltételek

Statisztika, próbák Mérési hiba

K 1313 Védőháló csoportos, kritikus betegségekre szóló, szolgáltatást finanszírozó biztosítás különös feltételek

Betegtájékoztató METFOGAMMA 850 MG FILMTABLETTA. Metfogamma 850 mg filmtabletta metformin-hidroklorid

Zöld élelmiszerek Tibet, Hawaii, Peru, Tajvan, Ecuador, Kalifornia és Brazília

J/55. B E S Z Á M O L Ó

Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében

TÓTH KÁLMÁN: SZEMLÉLETVÁLTOZÁS A CSÍPÖÍZÜLETI ARTRÓZIS MEGELŐZÉSÉBEN ÉS KEZELÉSÉBEN

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!

Válasz Prof. Dr. Horváth Örs Péter, MTA doktorának opponensi bírálatára

A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben

Úrkút Község Önkormányzata

DR. IMMUN Egészségportál

Válaszkeresés a társadalmi problémákra Bugán Antal pszichológussal Balogh József beszélget

DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A HEMIPARETIKUS BETEGEK JÁRÁSÁNAK ÉS ÁLLÁSSTABILITÁSÁNAK HORVÁTH MÓNIKA

EÖTVÖS LORÁND TUDOMÁNYEGYETEM PEDAGÓGIAI ÉS PSZICHOLÓGIAI KAR EGÉSZSÉGFEJLESZTÉSI ÉS SPORTTUDOMÁNYI INTÉZET 1117 Budapest, Bogdánfy Ödön u.

OTKA nyilvántartási szám: K48376 Zárójelentés: A pályázat adott keretein belül az alábbi eredményeket értük el:

AZ ÁLTALÁNOS ISKOLÁSOK IDEGENNYELV-TANULÁSI ATTITŰDJEI ÉS MOTIVÁCIÓJA

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna

Baksay Gergely- Szalai Ákos: A magyar államadósság jelenlegi trendje és idei első féléves alakulása

KÉRELEM Súlyos mozgáskorlátozott személy közlekedési kedvezményeihez

- Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet.

Filmtabletta (tabletta) Fehér csaknem fehér színű, ovális alakú tabletták egyik oldalon Renagel 800 felirattal ellátva.

Sporttáplálkozás. Étrend-kiegészítők. Készítette: Honti Péter dietetikus július

I, A nyelőcső nyálkahártya sérülés (lézió) és vérbő, gyulladásos elváltozás (erythema) nem összefüggő, csak foltokban látható.

B17 vitamin rák ellen

Mössbauer Spektroszkópia

Stressz vagy adaptáció? Betegség vagy boldog élet?

A projekt során megvalósult akkreditált pedagógus továbbképzésekről

Gyermekjóléti alapellátások és szociális szolgáltatások. - helyzetértékelés március

177. sz. Ajánlás. a vegyi anyagok munkában történő használatánál fennálló biztonságról

Bírálat. Mastalir Ágnes: "Rétegszerkezetű és mezopórusos katalizátorok alkalmazása szerves kémiai reakciókban" című MTA doktori értekezéséről

Feszesítö Lifting Krém 777 Gazdag Feszesítö Lifting krém MARKETING PREZENTÁCIÓ. Elérhető: 2013 Szeptember

A CSALÁDOK ÉS HÁZTARTÁSOK ELŐRESZÁMÍTÁSA, BUDAPEST 1988/2

Kálmán Tibor sportreferens Egészségügyi és Szociális Bizottság, Kulturális és Sport Bizottság

0023 Jelentés az önkormányzati tulajdonban levő kórházak pénzügyi helyzetének, gazdálkodásának vizsgálatáról

III./15.5. Malignus phaeochromocytoma

Szakál Ferenc Pál A szükséges pedagógus-státuszok számításának változásai és egyéb összefüggései

Különböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója

Reiczigel Jenő,

A HÁLÓZATI GYÓGYSZERTÁRAK SZÖVETSÉGÉNEK RÉSZLETES JAVASLATA A GYÓGYSZERTÁRI ÜGYELETI RENDSZER KIALAKÍTÁSÁRA

A DIAGNÓZISON ALAPULÓ TERÁPIA

Ez a gyógyszerkészítmény kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.

Újabb adatok a neurodegeneratív betegségek pathomechanizmusához: terápiás perspektívák. MTA doktori értekezés. Dr. Klivényi Péter

Flexove 625 mg Tabletta Szájon át történő alkalmazás 1327 Lysaker, Norvégia Belgium - Navamedic ASA Vollsveien 13 C 1327 Lysaker, Norvégia

Hivatalos bírálat Dr. Antus Balázs: A légúti gyulladás és az oxidatív stressz vizsgálata tüdőbetegségekben című MTA doktori értekezéséről

ÖSSZEFOGLALÓ JELENTÉS

Szabályozási irányok a szélsıséges idıjárás hatásának kezelésére a Garantált szolgáltatás keretében

A gyermekkori kényszerbetegség. Gádoros Júlia Vadaskert Kórház Budapest

Parád Nagyközség Önkormányzata

2 Mennyit fizetünk az áramért? Elemzés a villamosenergia-ár csökkentésének társadalmi hatásairól

I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása

Mérési eljárások kidolgozása látók és látássérültek lokalizációs képességeinek összehasonlítására

A basidiomycota élesztőgomba, a Filobasidium capsuligenum IFM törzse egy olyan

Továbbtanulási ambíciók

K u t a t á s. Demensek a szociális ellátórendszerben. Gyarmati Andrea

Dr. Fröhlich Georgina

A neuroendokrin jelátviteli rendszer

Újabb adatok a H1N1 vírusról. Miért hívják H1N1-nekÍ?

NANOS. Patient Brochure. Endokrin orbitopathia (Graves-Basedow-kór)


ZÁRÓJELENTÉS ÉVBEN

4. sz. melléklete az OGYI-T-10363/01-03 sz. Forgalomba hozatali engedély módosításának BETEGTÁJÉKOZTATÓ

A KULLANCS TERJESZTETTE AGYVELÕ- AGYHÁRTYAGYULLADÁS

Vállalkozás alapítás és vállalkozóvá válás kutatás zárójelentés

VACCINUM FEBRIS FLAVAE VIVUM. Sárgaláz vakcina (élő)

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

klorid ioncsatorna az ABC (ATP Binding Casette) fehérjecsaládba tartozik, amelyek általánosságban részt vesznek a gyógyszerek olyan alapvetı

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Dobos Gábor KÖZÖS GYAKORLAT A MAGYAR HONVÉDSÉGGEL

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.


A DEMOGRÁFIÁI ÉS A SZOCIOLÓGIAI ÉLETRAJZ EGYESÍTÉSE A NŐI ÉLETÜT V IZSG ÁLATA ALAPJÁN DR. M O LNÁR LÁSZLÓ

Beszámoló a Gyermekjóléti Szolgálat és a Családok Átmeneti Otthona évi működéséről

A évi integritásfelmérések céljai, módszertana és eredményei

Szentes Város Alpolgármesterétől 6600 Szentes, Kossuth tér 6. Ikt. sz.: P /2008 Témafelelős: Kovács Zsuzsa

KRÓNIKUS INTESTINALIS ISCHAEMIA

Élet és Irodalom, LI. évf., 7. sz., február 16., o. A válság anatómiája

Pákáski Magdolna SZTE, ÁOK Pszichiátriai Klinika

J/3359. B E S Z Á M O L Ó

A DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN. Sinkó Ildikó PH.D.

szka105_17 É N É S A V I L Á G Készítette: tóth Tamás Zágon Bertalanné SZOCIÁLIS, ÉLETVITELI ÉS KÖRNYEZETI KOMPETENCIÁK A 5.

Átírás:

Válasz Bereczki Dániel Professzor Úr bírálatára Először is hálás köszönettel tartozom Bereczki Professzor Úrnak, amiért elvállalta a disszertációm bírálatát és azt védésre alkalmasnak tartotta. A formai megjegyzésekkel kapcsolatban teljesen egyetértek Professzor Úrral. Sajnos minden igyekezetem ellenére, többszöri átolvasást követően is maradtak a szövegben hibák, fogalmazási pontatlanságok, nem magyaros mondatszerkesztések. Ezek korrekcióját elvégeztem. Kérdéseire a válaszaim a következők: 1. Az azonos fenotípus mellett miért kell közös pathomechanizmust feltételezni? Mind a két megközelítés igaz. Én arra gondoltam, hogy a sporadikus formákat nem lehet klinikailag elkülöníteni a genetikai formáktól (pl. LRRK2 mutáció okozta Parkinson kór, ugyan úgy néz ki, mint a sporadikus forma). Számomra ez azt jelent, hogy a substantia nigra dopaminerg sejtjeinek pusztulását iniciálhatja genetikai faktor, vagy éppen környezeti (toxikus) hatás, vagy csökkent antioxidáns védekező kapacitás. Mindegyik esetben hasonló tüneteket fogunk látni. Persze fordítva is igaz, pl. TDP43 protein modifikációi mind ALS-t, mind fronto-temporális demenciát tudnak előidézni. 2. Az R6 csoportban az ismétlődések maximális száma 156 vagy 157? Ennyire pontosan nem lehet megmondani, mivel instabil ez az expanzió. A Jackson Laboratories (Maine, USA), akiktől ez a törzs származik, ők is csak ezt a tartományt adták meg (R6/2 vonal 141-157 CAG ismétlődés). Az expanzió pontos nagysága ebben a tartományban már nem olyan fontos, tekintettel arra, hogy mindenképpen egy nagyon gyors progressziójú fenotípust eredményez.

3. A sclerosis multiplex nem egyértelműen autoimmun betegség Teljesen egyetértek. Pontosabban kellett volna fogalmaznom, hogy általánosságban autoimmun betegségnek tartják, de pl. a primer progresszív kórforma pathomechanizmusa inkább a neurodegeneratív kórképekhez áll közelebb. 4. A módszerek és statisztikai elemzés hiányzik. Terjedelmi okokból a módszereket és a statisztika elemzéseket kihagytam a disszertációból. Azt gondoltam, hogy talán ez okozza a legkisebb zavart az eredményeim interpretálásában. 5. Az 1. fejezetből az antioxidáns rész kimaradt. Mi lehet az oka a regionális variabilitásnak? Köszönöm az észrevételt. Valóban a későbbi szerkesztések során a fejezet második részét áthelyeztem a 27. oldalra, és a címet nem javítottam. A regionális variábilitás okát egyértelműen nem ismerjük. Az ismert, hogy mindkét toxin szelektívnek mondható, abban a vonatkozásban, hogy a 3-NP nagy szelektivitással a közepes tüskés, GABA-erg striatális neuronokat károsítja (feltehetően ezen sejtek magas energiaigényével összefüggésben), míg az MPTP a dopamin transzporterhez való kötődése miatt szelektív dopaminerg (substantia nigra) toxinnak tartható. Ennek ellenére észleltünk minden vizsgált régióban eltéréseket, amelyek gyakran tartósak voltak. Ez nem magyarázható szimplán toxinok okozta energia deficittel, mivel nem minden aminosavat érintettek az elváltozások, és az előbb említett sejtszelektivitás sem észlelhető. 6. A Purkinje sejtek érzékenysége MPTP kezelés során? Az MPTP kezelés nem okoz Purkinje sejt pusztulást. Ennek az lehet az oka, hogy maga a toxin, ill. aktív formája nem jut be a sejtbe. Az MPTP okozta molekuláris biológiai ill. elektrofiziológiai elérésekről csak kevés adat található az irodalomban, pl. az, hogy sem a glükóz transzporter, sem a foszfát transzporter distribuciója nem változott meg adagolása után (Lagrue E et al, 2010).

7. Mértek-e ATP szinteket Ebben a vizsgálatban nem mértünk, de az amerikai munkacsoportunk korábban igazolta, hogy 3-NP egyszeri adagolásakor közel 50%-os ATP szint csökkenés figyelhető meg a striatumban 3 óra elteltével (Beal MF et al, 1993). 8. Mennyire relevánsak a vérszintek vizsgálatai? A humán vizsgálatoknak mindig az a nagy hátránya, hogy olyan szövetből kell dolgoznunk, amely könnyen elérhető, még akkor is, ha az nem érintett az adott betegségben. Ezért szokták gyakrabban a vért használni. A vér mintegy nagy pool, az adott anyag termelődéséből, a kiválasztódásából, a felszívódásából és a felhasználódásból eredő szintjét mutatja. Mivel betegeinknél azonos genetikai eltérést találtunk, amely a perifériás vérben is jelen van, így szisztémás hatással is kell számolnunk, annak ellenére, hogy az elsődleges patológia a szemideget érinti (melynek oka egyébként nem teljesen ismeretes). Azonban mi azt gondoljuk, hogy az észlelt eltérés egy kifejezett oxidatív stresszből származó fokozott felhasználódásból ered, amely miatt a vérből, mint tartalék poolból is fogy az E vitamin. 9. E-vitamin szubsztitúcióra nincs kontrollált klinikai vizsgálat A mitokondriális betegségek kezelésére továbbra sincsenek olyan gyógyszerek, amelyek megfelelő vizsgálatokkal lennének alátámasztva. Leber betegségben nemrégiben ért véget egy fázis II klinikai vizsgálat idebenone-nal (és most tervezik a fázis III vizsgálatot). Ezt leszámítva még génterápiás módszerek vannak klinikai kipróbálás fázisában. Azonban a legfrissebb ajánlásokban is szerepel az E vitamin, annak ellenére, hogy nincs igazolva a hatása (Newman NJ, 2011). 10. A tocopherol szint normalizálása a cholesterin és triglicerid szintekre? Mi az irodalomból vett módszert adaptáltuk és követtük az ajánlást a normalizálásra (Thurnham DI, 1986).

11. A 4. ábrán alkalmazott statisztikai tesztek. ANOVA-t követő LSD post hoc tesztet használtunk. 12. A SM-ben a vérben az antioxidánsok szintjének csökkenése fokozott felhasználódás vagy alacsonyabb termelés eredménye? Pontosan nem tudjuk. Azonban az már jól ismert, hogy a betegség fokozott szabadgyök-képződéssel jár (amely leginkább az aktivált microgliából származhat) (pl. Lassmann H, 2011), és ezért feltételezzük, hogy az észlelt antioxidáns szint csökkenés a fokozott felhasználódás következménye. 13. Az állapotrosszabbodások száma és a betegség progressziója. A közlemény, amit a Professzor Úr citált az elég friss. Azokból a korábbi vizsgálatokból, amelyekben olyan betegek adatait összegezték, akik nem kaptak kezelést, általánosságban leszűrhető, hogy a relapsus ráta (vagyis az évenkénti állapotrosszabbodások száma) negatív prognosztikai faktor (vagyis magasabb relapsus ráta súlyosabb állapotot eredményez 5 év elteltével) (pl. Degenhardt A, 2009). Az is jól ismert, hogy az interferonok csökkentik az évenkénti állapotrosszabbodások, ill. az új MRI léziók számát. Így a kapcsolat jól magyarázható, de ennek a friss adatnak a további értékelése mindenképpen indokolt. 14. A vér GSSG szintjének emelkedése MS-ben lehet-e szteroid hatás? Ebben az esetben nem lehetett a szteroid hatása, mivel a diagnosztikus liquorvétel minden esetben a terápia (metilprednizolon) megkezdése előtt történt. 15. Az antioxidáns mérések során a kontrollokban egy alkalommal, míg a betegeknél 3 időpontban volt vérvétel. Ez etikai megfontolásból történt így. Valóban számos tényező befolyásolja az aktuális antioxidáns statusunkat. A betegekről csak annyit tudtunk, hogy nem dohányoztak, nem volt relapsusuk az elmúlt 6 hónapban, nem kaptak szteroidot és nem szedtek vitaminokat. A kontroll személyek sem dohányoztak vagy szedtek

vitaminokat. A betegektől származó 3 időpontban vett vért és a kontrolloktól származó vért is egyszerre mértük. A mérésekig a mintákat -80 fokon tároltuk. A vérvétel pillanatában levő aktuális antioxidáns statusokat hasonlítottuk össze. A tokoferol szinteket egy utas variancia-analízissel és Tukey teszttel történt, míg a NADPH Kruskal-Wallissle és Mann-Whitney teszttel történt. 16. A tg HD beteg állatok által megtett út 12 hetes kortól kezdődően csökken, azonban a mozgás sebessége már 8 hetes korban lassúbb, mint a kontroll egereké. Az transzgenikus egerek által 5 perc alatt megtett út már 8 hetes korban is csökkent, de ez nem érte el a szignifikancia szintet csak 12 hetes korban. Ezzel szemben a sebességükben már 8 hetes korban szignifikáns lassulás volt észlelhető. 17. Mi a bizonyíték arra, hogy a neurodegeneratív betegségek fokozott szabadgyök képződéssel járnak? Számos adat támogatja a fokozott képződést. Mi magunk is vizsgáltuk a szabadgyök-képződést, pl. emelkedett nitrotirozin szintet (peroxinitrit károsodás), emelkedett malondialdehidet találtunk számos modellben. De pl. fokozott hidroxil gyök képződésére utal pl. az exogén szalicilát vagy 4-hidroxi-benzoesav 2,3 és 2,5- dihidroxi benzoesavvá alakulása is (salicylate trapping method). Ezek az adatok szerepelnek is a közleményekben (Klivenyi et al, 1999, Klivenyi et al, 2000, Bogdanov et al., 1998). 18. alfa-synuclein ill. a tau protein génje hozható összefüggésbe Parkinson-kórral. az egyéb gének szerepéről (ATP13A2, GBA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1, UCHL1, VPS35)? Ezek az előbb említett gének csak a ritkán előforduló familiáris formák némelyikében találhatók, ill. rizikófaktorként szerepelnek, míg sporadikus (idiopathiás) esetekkel csak a TAU és az α-synuclein hozható összefüggésbe, bár nem okozói azoknak (Simon-Sanchez, 2009).

19. 11. ábrán Nissl festéssel vizsgálva a striátumban mm 3 -ben szerepel. Történt-e sejtdenzitás mérés (pl sejt/mm 2 ) ugyanebben a modellben? Ez a kialakult lézió számítógépes kalkulált volumene, aktuálisan nem történt sejtdenzitás mérés ebben a kérdéses munkában. 20. Az agyban a kataláz nem bontja a hidrogén peroxidot? Fiziológiás körülmények között az agy a kataláz aktivitása alacsony, így gyakorlatilag csak a GSHPx tehető felelősség a hidrogén peroxid hasításáért (Gaunt and De Duve, 1976; Halliwell, 1992). Patológiás esetekben azonban alternatív útvonalként aktivitása fokozódhat. 21. 13. ábrán a Nissl festődésű sejtek száma, vagy a sejtek sűrűsége került ábrázolásra? Ebben a munkában a substantia nigra egy 50 µm-es szeletének összes festődött sejtjeinek száma (jobb és baloldal együtt). 22. Mi az amyotrophias leteralsclerosis akut szakasza? Igen ez fogalmazási pontatlanság volt. Az akut kifejezés sclerosis multiplexre, ill. az epilepsziás rohamra vonatkozik, ALS esetében a Riluzole terápiát követően normalizálódott az NAA szint. 23. mit jelent a Gauss görbe-szerű csökkent sejtpusztulás? Ebben a munkában a 0,25%, 0,5%, 1%, 2% ill. 3%-os kreatin szupplementációt alkalmaztunk. Ez nem egy egyenletes protekciót eredményezett, hanem egy kissé deformált, de mégis Gauss görbéhez hasonló mintázatott mutatott. Azonban magasabb dózisoknál már nem találtunk protektív hatást.

24. Mi lehet az oka annak, hogy a kísérletes modellekben tapasztalt pozitív terápiás eredmény a klinikai vizsgálatok során nem igazolható? Ez napjainkban az egyik legforróbb kérdés, hiszen a gyógyszercégek dollármilliókat fordítanak klinikai vizsgálatokra, és azok döntő többsége nem tudja reprodukálni a preklinikai vizsgálatok eredményességét. Éppen ezért látott napvilágra egy útmutató, hogy hogyan kell kivitelezni terápiás állatkísérleteket (Ferrante RJ, 2009). Azonban másik oldalról felmerül az is, hogy nem tudjuk megfelelően adaptálni a dózisokat emberre, vagy nem megfelelő módon vagy időtartamban alkalmazzuk a szereket, vagy egyszerűen nem rendelkezünk olyan klinikai végpontokkal, amelyek a hatást mérni tudnák (ez elsősorban a neuroprotektív vizsgálatokra igaz). Szóval a negatív eredmények nem feltétlenül jelentik azt, hogy a szer nem hatásos, vagy az útvonal nem fontos a betegség kialakulásban, hanem leginkább azt jelenti, hogy az adatokat nem tudjuk megfelelően átültetni humán vizsgálatokba. Még egyszer nagyon köszönöm Professzor Úrnak az alapos bírálatot és a támogatást. Dr. Klivényi Péter