I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Javlor 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum milliliterenként 25 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 2 ml-es injekciós üveg 50 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 4 ml-es injekciós üveg 100 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 10 ml-es injekciós üveg 250 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Javlor monoterápiában alkalmazva olyan felnőtt betegeknek javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus átmeneti sejtes urothelialis carcinomában szenvednek, és az esetükben korábban alkalmazott platinatartalmú protokoll hatástalannak bizonyult. A vinflunin hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 2-es vagy magasabb performance státusú betegeken (PS 2). 4.2 Adagolás és alkalmazás A vinflunin-kezelést rákellenes kemoterápiában képzett orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Mivel a vinflunin gyakori mellékhatása a neutropenia, mindegyik ciklus megkezdése előtt a teljes vérkép vizsgálatával ellenőrizni kell az abszolút neutrofilszámot (ANC). Adagolása: A vinflunin javasolt adagja 320 mg/m², 3 hetente adandó 20 perces intravénás infúzióként. Egyes vagy 0-s WHO/ECOG performance státusú (PS), korábban medencei besugárzásban részesült betegek kezelését 280 mg/m²-es adaggal kell megkezdeni. Ha az első ciklusban nem lép fel a kezelés késleltetését vagy dóziscsökkentést igénylő haematologiai toxicitás, az adagot a következő ciklusokban a 3 hetente adandó 320 mg/m²-es dózisra kell emelni. 2

Az adag változtatása toxicitás miatt: 1. táblázat: az adag változtatásai toxicitás miatt Toxicitás NCI CTC v 2.0* Az adag változtatása Vinflunin kezdő dózis: 320 mg/m² Vinflunin kezdő dózis: 280 mg/m² Első 2. egymást 3. egymást követő Első esemény 2. egymást követő esemény követő esemény esemény esemény 4-es fokozatú neutropenia (ANC< 500/mm 3 ) több mint 7 napig Lázas neutropenia (ANC< 1000/mm 3 és 38,5 C feletti láz) Nyálkahártya-gyulladás vagy 2-es fokozatú székrekedés 5 napig, vagy bármennyi ideig tartó 3-as fokozatú székrekedés Bármely más, 3- as fokozatú toxicitás (kivétel a 3-as fokozatú hányás vagy émelygés) 280 mg/m² 250 mg/m² A kezelést véglegesen le kell állítani 250 mg/m² A kezelést véglegesen le kell állítani *Az USA Nemzeti Onkológiai Intézetének általános mellékhatásskálája (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)) Azon betegek kezelését, akiknek a beadás napján az abszolút neutrofilszáma (ANC) 1000/mm 3, vagy a thrombocytaszáma 100 000/mm 3 alatt van, el kell halasztani az értékek helyreállásáig (ANC 1000/mm 3, ill. a vérlemezkék száma 100 000/mm 3 ). Ha ezek az értékek nem állnak helyre 2 héten belül, a kezelést végleg be kell fejezni. Hét napnál tovább tartó 4-es fokozatú neutropenia (ANC < 500/mm 3 ) vagy lázas neutropenia esetén adagváltoztatás javasolt (lásd a fenti táblázatot). Ha az infúzió napján 2-es fokozatú vagy súlyosabb szervtoxicitás áll fenn, a kezelést el kell halasztani mindaddig, ameddig a beteg állapota vissza nem tér a 0-s vagy az 1-es fokozatra, illetve a kiindulási állapotba. Különleges betegcsoportok: Májkárosodás A vinflunin farmakokinetikája nem változik az 1-3. stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd az alábbi táblázatot és az 5.2 pontot), mivel azonban vinflunin hatására megváltozhatnak a máj egyes biológiai paraméterei (gamma-glutamil transzferázok (GGT), transzaminázok, bilirubin), a következő adagokat javasoljuk: 3

2. táblázat: az adag változtatásai májkárosodás miatt Szint és adagolás 1. szint 320 mg/m² 2. szint 250 mg/m² 3. szint 200 mg/m² NV: Normálérték Child- Pugh osztály Prothrombin idő - - > 70% NV és A B vag y vag y 60% NV és Bilirubin Transzaminázok Gammaglutamiltranszferázok > ULN és 1.5xULN > 1.5xULN és 3xULN és/ vagy és > 1.5xULN és 2.5xULN > ULN és/ vag y és/ vag y > ULN és 5xULN > 5xULN 50% NV és > 3xULN és > ULN és > ULN ULN: Normálérték felső határa (upper limit of normal) A vinflunint nem vizsgálták sem a Child-Pugh osztályozás szerinti C osztályba tartozó betegeken, sem a normálérték 50%-ánál kisebb protrombinidejű, vagy a bilirubin felső határértékét legalább ötszörösen meghaladó, vagy a transzaminázok felső határértékét legalább hatszorosan meghaladó, vagy a gamma-glutamiltranszferázok felső határértékét legalább tizenötszörösen meghaladó betegeken. Vesekárosodás A klinikai vizsgálatokban vizsgáltak olyan betegeket, akiknek a kreatinin clearance-e > 60 ml/perc volt, és ők is a javasolt adagot kapták. A közepesfokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance: 40-60 ml/perc) betegeknek ajánlott adag 280 mg/m², 3 hetente adva. A súlyosan károsodott veséjű (kreatinin clearance: 20-40 ml/perc) betegeknek ajánlott adag 250 mg/m² testfelület, 3 hetente adva (lásd 5.2 pont). Idősek (65 év felettiek) A klinikai vizsgálatokban 103, 75 évnél idősebb beteget és 374, 65-75 év közötti beteget kezeltek a vinflunin javasolt adagjával. A gyógyszer biztonságossága nem mutatott szignifikáns különbséget ebben a két korcsoportban. Nem kell megváltoztatni a készítmény adagját kimondottan az idősek esetében. Gyermekgyógyászati alkalmazás Alkalmazása gyermekek esetén a Javlornak nincs megfelelő indikációja gyermekek esetén. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók A Javlor alkalmazás előtt hígítandó. A Javlor kizárólag egyszer használható fel. Az alkalmazás előtti hígításra vonatkozó utasításokért lásd a 6.6 pontban. A Javlor KIZÁRÓLAG intravénásan adható. A Javlor intrathecalis beadása halált okozhat. A Javlort 20 perces intravénás infúzióként kell beadni; TILOS intravénás bolusként alkalmazni. A vinflunin beadásához perifériás vénás katétereket vagy centrális vénás katétert lehet alkalmazni. A vinflunin perifériás vénán keresztül adva vénás irritációt okozhat (lásd 4.4 pont). Kis átmérőjű vagy elmeszesedett vénák, vagy lymphoedema esetén, vagy ha ugyanazon a vénán nemrégen punkciót hajtottak végre, előnyösebb lehet egy centrális vénás katéter használata. Az extravasatio elkerüléséhez az infúzió megkezdése előtt fontos meggyőződni arról, hogy a tűt megfelelően helyezték be. A véna átöblítéséhez a hígított Javlor beadása után mindenkor azonos térfogatú 9 mg/ml (0,9%) infúziós nátrium-klorid-oldatot vagy 50 mg/ml (5%) infúziós glükózoldatot kell beadni. 4

Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasításokat ld. a 6.6 alfejezetben. Ajánlott kiegészítő gyógyszeres kezelés A székrekedés megelőzésére az egyes vinflunin-kezeléseket követő 1. naptól az 5. vagy a 7. napig laxatívumok adása és étrendi módosítás, ide értve az orális hidrálást is, ajánlott (lásd 4.4 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy egyéb vinka alkaloidokkal szembeni túlérzékenység. Fennálló vagy az elmúlt 2 hétben lezajlott súlyos fertőzés. Az ANC kiinduláskor < 1500/mm 3, vagy a thrombocytaszám kiinduláskor < 100 000/mm 3. Szoptatás (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Haematologiai toxicitás A vinflunin gyakori mellékhatása a neutropenia. Ezért mindegyik vinflunin-infúzió beadása előtt ellenőrizni kell az abszolút neutrofil számot (ANC) a teljes vérkép vizsgálatával. Hármas fokozatúnál súlyosabb haematológiai toxicitás fellépésekor a javasolt adagot csökkenteni kel (lásd 4.2 pont). Nem adható vinflunin, ha az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 1000/mm 3 és/vagy a thrombocytaszám kevesebb, mint 100 000/mm 3. Gastrointestinalis zavarok A kezelt betegek 15,3%-ánál súlyos székrekedés jelentkezett. A székrekedés visszafordítható és nem kumulatív. Különleges étrendi változtatásokat, mint pl. az orális hidrálás alkalmazását, kell bevezetni, valamint laxatívumot kell adni a kezelési ciklus 1. és 5. vagy 7. napja között. Azoknak a betegeknek, akiknél a székrekedés kockázata magas (egyidejű kezelés opiátokkal, hashártya-carcinomák, hasi rezisztencia, korábbi nagy hasi műtét), az 1. és a 7. nap között naponta egyszer, a reggeli előtt polietilén-glikolt kell adni. Öt napnál tovább tartó, 2-es fokozatú és bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú székrekedés esetén módosítani kell a vinflunin adagját (lásd 4.2 pont). Bármilyen 3-as vagy annál magasabb fokozatú gastrointestinalis toxicitás (kivéve a hányást vagy hányingert) és nyálkahártya-gyulladás (5 napnál tovább fennálló 2-es fokozatú, és bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú) esetén adagmódosítás szükséges (lásd 4.2 pont). Szívbetegségek Néhány beteg esetén a QT-intervallum meghosszabbodását észlelték a vinflunin alkalmazása után. Ez a hatás megemelheti a kamrai szívritmuszavarok kockázatát, annak ellenére, hogy a vinflunin alkalmazása során nem figyeltek meg kamrai szívritmuszavart. A készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél szívritmuszavarra hajlamosító tényezők vannak jelen (pl. pangásos szívelégtelenség, a QT-intervallum meghosszabbodása a kórtörténetben, hypokalaemia) (lásd 4.8 pont). Nem ajánlott kettő vagy több QT/QTc-intervallumot hosszabbító gyógyszer együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). Külön odafigyelés szükséges akkor, amikor a vinflunint olyan betegnek adják, akinek a kórtörténetében myocardialis infarctus/ischemia vagy angina pectoris szerepel (lásd 4.8 pont). Ischaemias cardialis események főleg azoknál a betegeknél jelentkezhetnek, akiknek cardialis alapbetegsége van. Emiatt a kezelőorvosoknak külön figyelniük kell a cardialis események megjelenésének monitorozására Javlorral kezelt betegeknél. Óvatosság javasolt az olyan betegek esetében, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, és a kezelés haszon-kockázat elemzését rendszeres időközönként gondosan értékelni kell. Az olyan betegeknél, akiknél cardialis ischaemia lép fel, meg kell fontolni a Javlor-kezelés abbahagyását. 5

Májkárosodás Közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a javasolt adagot (lásd 4.2 pont) Vesekárosodás Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a javasolt adagot (lásd 4.2 pont). Egyéb Kerülni kell a CYP3A4 hatékony gátlóinak vagy induktorainak egyidejű alkalmazását vinfluminnal (lásd 4.5 pont). A perifériás vénán keresztül infundált vinflunin 1-es fokozatú (a betegek 22%-a, a ciklusok 14,1%-a), 2-es fokozatú (a betegek 11,0%-a, a ciklusok 6,8%-a) vagy 3-as fokozatú (a betegek 0,8%-a, a ciklusok 0,2%-a) vénás irritációt okozhat. Az irritáció valamennyi esetben a kezelés abbahagyása nélkül is rövid időn belül rendeződött. A 6.6 pontban leírt, a beadásra vonatkozó utasításokat követni kell. Nemzőképes férfiaknak és fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, és az utolsó vinfluninadagot követő legfeljebb 3 hónapban (lásd 4.6 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatokban a vinflunin nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimek aktivitását, és nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimek aktivitását. In vitro vizsgálatok alapján a vinflunin egy, a többi vinka-alkaloidnál kisebb affinitású Pgp-szubsztrát. Ezért kicsi a klinikailag szignifikáns kölcsönhatások kockázata. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást olyan betegeknél, akik a vinflunint ciszplatinnal, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal vagy gemcitabinnal kombinálva kapták. Egy I. fázisú klinikai vizsgálat, amelyben a ketokonazol (egy hatásos CYP3A4-inhibítor) kezelés hatását vizsgálták a vinflunin farmakokinetikájára, azt mutatta, hogy ketokonazol (400 mg szájon keresztül adva, naponta egyszer 8 napig) párhuzamos alkalmazásának hatására a vinflunin és egy metabolitja, a 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL) plazmakoncentrációja 30, ill. 50%-kal emelkedett. Ezért nem szabad a vinflunint erős CY3A4-inhibitorokkal (mint a ritonavir, ketokonazol, itrakonazol és a grépfrútlé) vagy erős induktorokkal (mint a rifampicin vagy a Hypericum perforatum [orbáncfű)) együtt adni, mert azok növelhetik vagy csökkenthetik a vinflunin és a DVFL koncentrációját (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vinflunin más olyan készítményekkel való együttes alkalmazását, amelyek meghosszabbítják a QT/QTc-intervallumot, kerülni kell (lásd 4.4 pont). A vinflunin és a pegilált liposzómás doxorubicin között farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg, melynek eredménye a vinfluninexpozíció 15-30%-os látszólagos csökkenése, és a doxorubicin AUC 2-3-szoros látszólagos csökkenése, míg a doxorubicinol metabolit koncentrációját nem befolyásolta a kölcsönhatás. Egy in vitro vizsgálat alapján ezek az eltérések arra vezethetők vissza, hogy a vinflunin liposzómákon adszorbeálódik, illetve megváltozik mindkét anyag eloszlása a vérben. Ezért ilyen típusú kombináció alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Egy in vitro kísérletben a paklitaxel ill. docetaxel (CYP3-szubsztrátok) és a vinflunin lehetséges interakciójára (a vinflunin metabolizmus gyenge gátlására) következtettek. A vinflunin és a fenti vegyületek kombinációjával még nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. 6

Opioidok egyidejű alkalmazása növelheti a székrekedés kockázatát. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A vinflunin terhes nőkön történő alkalmazására nincs adat. Az állatokon végzett vizsgálatok embryotoxikus és teratogén hatást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei, valamint a gyógyszerkészítmény farmakológiai hatása alapján fennáll az embrió és a magzat rendellenes fejlődésének veszélye. Ezért a vinflunin nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. Ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a lehetséges magzatkárosító hatásról, és gondosan monitorozni kell. Ebben az esetben meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét. Genetikai tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél is, akik gyermeket szeretnének a kezelés után. Termékenység Mind a férfiaknak, mind a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés abbahagyását követő három hónapban. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a spermakonzerválással kapcsolatban, mivel fennáll a vinflunin-kezelés miatt kialakuló visszafordíthatatlan meddővé válás veszélye. Szoptatás Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a vinflunin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A gyermekeket esetlegesen súlyosan károsító hatásai miatt a szoptatás ellenjavallott a vinflunin-kezelés alatt (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban ha a beteg ezeket befolyásoló mellékhatásokat (legtöbbször pl. szédülést vagy eszméletvesztést) tapasztal, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Két II. fázisú valamint egy III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, melyekben vinfluninnal kezeltek az urothelium átmeneti sejtjeinek carcinomájában szenvedő 450 beteget. A kezelés leggyakoribb mellékhatásai az alábbiak voltak: haematologiai rendellenességek, főként neutropenia és anaemia; gastrointestinalis rendellenességek, különösen székrekedés, anorexia, émelygés, stomatitis/mucositis, hányás, hasi fájdalom és hasmenés; és általános tünetek, mint gyengeség, kimerültség. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat mutatja szervrendszerenként, gyakoriság és súlyosság (NCI CTC 2.0-s verzió) szerint. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározásai a következők: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/10 000 < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat: az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában szenvedő betegek vinfluninmonoterápiája során megfigyelt nemkívánatos események Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat betegenként (%) Valamennyi 3-4-es fokozat fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Neutropenia, fertőzés 3,8 3,8 7

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat betegenként (%) Valamennyi 3-4-es fokozat fokozat Fertőzések (vírusos, 8,0 3,3 bakteriális, gombás) Nem gyakori Neutropeniás sepsis 0,2 0,2 Vérképzőszervi és Nagyon Neutropenia 79,6 54,6 nyirokrendszeri gyakori Leucopenia 84,5 45,2 betegségek és tünetek Anaemia 92,8 17,3 Thrombocytopenia 53,5 4,9 Gyakori Lázas neutropenia 6,7 6,7 Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység 1,8 0,2 betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Anorexia Kiszáradás 34,4 4,4 2,7 2,0 Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia 5,1 0,2 Idegrendszeri Nagyon Perifériás szenzoros 10,2 0,9 betegségek és tünetek gyakori Gyakori neuropathia Syncope 1,1 1,1 Fejfájás 6,2 0,7 Szédülés 5,3 0,4 Neuralgia 6,0 0,4 Dysgeusia 3,1 0 Neuropathia 2,0 0 Nem gyakori Peripherias motoros 0,7 0 neuropathia A fül és az egyensúlyérzékelő Gyakori Fülfájás 1,3 0 szerv Nem gyakori Szédülés 0,9 0,4 betegségei és tünetei Tinnitus 0,9 0 Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia 1,8 0,2 szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis ischaemia 0,7 0,7 Myocardialis 0,2 0,2 infarctus Érbetegségek és Gyakori Hypertonia 3,3 1,8 tünetek Vénás thrombosis 3,3 0,4 Hypotonia 1,1 0,2 Légzőrendszeri, Gyakori Dyspnoea 4,2 0,4 mellkasi és Köhögés 2,7 0 mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Akut respiratorikus distressz szindróma 0,2 0,2 Gége- és 0,9 0 garatfájdalom Emésztőrendszeri Nagyon Székrekedés 54,9 15,3 betegségek és tünetek gyakori Hasi fájdalom 22,2 4,9 Hányás 27,3 2,9 Émelygés 40,9 2,9 Stomatitis 26,9 2,7 Hasmenés 12,9 0,9 Gyakori Ileus 2,6 2,2 Dysphagia 2,0 0,4 8

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat betegenként (%) Valamennyi 3-4-es fokozat fokozat Buccalis 5,7 0,2 rendellenességek Dyspepsia 5,6 0,2 Nem gyakori Gingivalis 0,7 0 rendellenességek Odynophagia Gyomorpanaszok 0,4 0,8 0,2 0 Oesophagitis 0,4 0,2 A bőr és a bőr alatti Nagyon Alopecia 28,7 ismeretlen szövet betegségei és tünetei gyakori Gyakori Bőrreakció 3,3 0 Pruritus 1,5 0 Hyperhidrosis 1,1 0 Nem gyakori Száraz bőr 0,9 0 A csont- és Nagyon Myalgia 16,4 3,1 izomrendszer, valamint a kötőszövet gyakori Gyakori Arthralgia 8,7 0,7 betegségei és tünetei Hátfájás 4,9 0,4 Fájdalom az 3,3 0,0 állkapocsban Izomgyengeség 2,2 0,9 Végtagfájdalom 3,3 0 Csontfájdalom 2,4 0 Musculoskeletalis 2,0 0 fájdalom Vese- és húgyúti Nem gyakori Veseelégtelenség 0,2 0,2 betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon Asthenia / 56,2 15,8 alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori Kimerültség Az injekció alkalmazása helyén fellépő reakció 33,5 0,4 Pyrexia 10,9 0,4 Gyakori Mellkasi fájdalom 4,6 0,9 Hidegrázás 2,2 0,2 Fájdalom 3,6 0,2 Oedema 1,4 0 Nem gyakori Extravasatio 0,7 0 Laboratóriumi és Nagyon Fogyás 24,0 0,4 egyéb vizsgálatok eredményei gyakori Nem gyakori Transzamináz szintek emelkedése 0,6 0 Súlygyarapodás 0,2 0 Egyéb indikációk esetén fellépő mellékhatások Az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában vagy más, az indikációktól eltérő megbetegedésben szenvedő betegek kezeléséhez kapcsolódó, súlyos és nemkívánatos hatások, melyek a vinkaalkaloidok jellemző hatásai, az alábbiak: 9

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A betegek 54,6%-ában figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniát. Kevésbé volt gyakori a súlyos anaemia és thrombocytopenia (a betegek 17,3% illetve 4,9%-ában). A betegek 6,7%-ában figyeltek meg lázas neutropeniát. Erre az állapotra jellemző: 1000/mm 3 -nél alacsonyabb abszolút neutrofilszám és 38,5 C feletti ismeretlen eredetű láz úgy, hogy klinikailag mikrobiológiai módszerekkel nem mutatható ki fertőzés (NCI CTC 2.0-s verzió). A betegek 4,2%-ában figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniával járó fertőzést. Összesen 6 beteg (a kezelt populáció 1,3%-a) halt meg a neutropenia szövődményeként kialakuló fertőzésben. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A székrekedés a vinka alkaloidokra jellemző hatás: a vinfluninkezelés alatt a betegek 15,3%-a tapasztalt súlyos székrekedést. A betegek 2,7%-ában jelentkező 3-as vagy 4-es fokozatú ileus belgyógyászati kezeléssel visszafordítható volt. A székrekedés belgyógyászatilag kezelhető (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek A perifériás szenzoros neuropathia a vinka alkaloidokra jellemző hatás. A betegek 0,2%-a tapasztalt 3-as fokozatú neuropathiát. Az esetek a vizsgálat folyamán rendeződtek. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A vinka alkaloidokra jellemzőek a cardialis hatások. A betegek 0,6%-a tapasztalt myocardialis infarctust vagy ischemiát, és többségüknél már korábban fennállt cardiovascularis betegség vagy rizikófaktor. Egy beteg meghalt a myocardialis infarctus után, egy másik beteg cardiopulmonalis keringésmegállás következtében. Vinflunin adása után néhány beteg esetén a QT-intervallum meghosszabbodását figyelték meg. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe a betegek 3,6%-ánál jelentkezett, de ritkán volt súlyos fokú (3-as vagy 4-es fokozat: 0,4%). Bronchospasmus egyetlen betegnél jelentkezett, aki az indikálttól eltérő állapotra kapott vinflunint. Szembetegségek és szemészeti tünetek Egy esetben tapasztaltak homályos látást, egy másik esetben csökkent látásélességet. Endokrin betegségek és tünetek Három esetben tapasztaltak túlzott antidiureticushormon-elválasztás szindrómát (SIADH) olyan betegeknél, akik nem az indikált állapot kezelésére kapták a vinflunint. 4.9 Túladagolás A vinflunin túladagolásának fő toxikus hatása a csontvelőszuppresszió, mely súlyos fertőzés kockázatával jár együtt. A vinflunin túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget az ilyen esetek kezelésére szakosodott osztályon kell elhelyezni, és a vitális funkciókat szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az ilyen esetben megfelelő kezeléseket, pl. vérátömlesztést kell végezni, vagy antibiotikumokat és növekedési faktorokat kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vinka-alkaloidok és analógok, ATC kód: L01CA05 A vinflunin a tubulin vinkaalkaloid-kötőhelyeihez vagy azok mellett kötődve meggátolja a mikrotubulus polimerizációját, és ezzel csökkenti a taposómalom-jelenség (treadmilling) kialakulását, 10

megbontja a mikrotubulusok dinamikus egyensúlyát, megállítja a sejtosztódást, és apoptotikus sejthalált okoz. A vinflunin in vivo jelentős daganatellenes aktivitást mutat egerek többféle humán xenograft modelljében mind a túlélés meghosszabbítása, mind a daganatnövekedés gátlása tekintetében. Klinikai vizsgálatok Egy III. fázisú és két II. fázisú klinikai vizsgálat eredménye támasztja alá a Javlor másodvonalbeli terápiakénti alkalmazásának jogosultságát az urothelium átmeneti sejtes előrehaladott vagy áttétes carcinómájában olyan esetekben, amikor a megelőző platinatartalmú rákellenes gyógyszerrel végzett kezelés hatástalan volt. A két multicentrikus, nyílt, egykarú II. fázisú klinikai vizsgálatban összesen 202 beteget kezeltek vinfluninnal. A multicentrikus, nyílt, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálatban 253 beteget randomizáltak a vinflunin + BSC (legjobb tüneti kezelés) karba, és 117 beteget a BSC karba. A teljes túlélés medián értéke a kezelni szándékozott (ITT) populációban 6,9 hónap (vinflunin + BSC kar) illetve 4,6 hónap (BSC kar) volt. Azonban a különbség nem szignifikáns: a kockázati arány 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). A progresszió-mentes túlélési időben viszont statisztikailag szignifikáns eltérés volt megfigyelhető. A progressziómentes túlélés medián értéke 3,0 hónap (vinflunin+bsc), illetve 1,5 hónap (BSC) (p=0,0012). Továbbá az ITT populáción elvégzett, előre meghatározott többváltozós analízis szerint a vinfluninkezelés statisztikailag szignifikáns (p=0,036) hatással volt a teljes túlélésre, amikor a prognosztizáló tényezőket (PS, zsigeri szervek érintettsége, alkalikus foszfatázok, haemoglobin, medencei besugárzás) is figyelembe vették; a kockázati arány 0,77 (95% CI 0,61; 0,98). Az alkalmas populációban statisztikailag szignifikáns túlélési különbséget (p=0,040) értek el (melyben 13 beteget zártak ki, akik klinikailag jelentősen eltértek a protokoll alapjaitól, és ezáltal alkalmatlanná váltak a kezelésre), a kockázati arány 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). A hatékonysági vizsgálatokhoz ez tekinthető a legrelevánsabb betegcsoportnak, mivel ez tükrözi leginkább a kezelés céljául szánt populációt. Mind ciszplatin kezelésben megelőzőleg részesült, illetve nem részesült betegek esetén vizsgálták a hatékonyságot. Az alkalmas populációban, az alcsoportok vizsgálatok, amelyeket a megelőző ciszplatin, ill. BSC kezelések alapján végeztek a TT(Teljes Túlélés)-re nézve, a KA (Kockázati Arány) (95% CI) = [0,64 (0,40-1,03); p=0,0821] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és KA (95% CI) = [0,80 (0,60-1,06); p=0,1263] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve, a TT vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, melyben mind ciszplatin kezelésben nem részesült és részesült betegeket szerepeltek, a KA (95% CI)= [0,53 (0,32 0,88); p=0,0143], illetve KA (95% CI) = [0,70 (0,53 0,94); p=0,0174] értékeket mutatott. A megelőző ciszplatin kezelés, illetve BSC progressziómentes túlélésre gyakorolt hatását vizsgáló alcsoport elemzés eredményei a következők voltak: KA (95% CI) = [0,55 (0,34 0,89); p=0,0129] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és KA (95% CI) = [0,64 (0,48 0,85); p=0,0040] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve, a TT vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, melyben mind ciszplatin kezelésbennem részesült és részesült betegeket szerepeltek, a KA (95% CI) = [0,51(0,31 0,86); p=0,0111], illetve KA (95% CI) = [0,63(0,48 0,84); p=0,0016]értékeket mutatott. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A vinflunin farmakokinetikája a rákbetegeken alkalmazott dózistartományban (30 mg/m² 400 mg/m 2 ) lineáris. A vinflunin plazmakoncentrációja (AUC) szignifikáns korrelációban áll a leukopenia, neutropenia és a kimerültség súlyosságával. Eloszlás 11

A vinflunin mérsékelten kötődik a humán plazmafehérjékhez (67,2±1,1%), a koncentráció aránya a plazmában és a teljes vérben 0,80±0,12. A fehérjekötődésben főként a magas sűrűségű lipoproteinek és a szérum albumin érintettek, és a kötődés a betegekben mért koncentrációtartományban nem telíthető. Az alfa-1-savas glikoproteinhez és a thrombocytákhoz történő kötődés elhanyagolható (< 5%). Az eloszlási térfogat jelentős, 2422±676 liter (körülbelül 35 l/kg), ami a szövetekben történő kiterjedt eloszlásra utal. Metabolizmus Valamennyi azonosított metabolitot a citokróm CYP3A4 izoenzim képzi, a 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL) kivételével. Ez az egyetlen aktív metabolit és a vérben található fő metabolit, több észteráz képezi. Elimináció A vinflunin multi-exponenciális koncentrációcsökkenést követően 40 órához közeli terminális felezési idővel (t 1/2 ) eliminálódik. A DVFL lassan képződik, és a vinfluninnál lassabban eliminálódik (t 1/2 : megközelítőleg 120 óra). A vinflunin és metabolitjai a széklettel (2/3 részben) és a vizelettel (1/3 részben) ürülnek. Egy 372 betegben végzett populációs farmakokinetikai elemzésben (összesen 656 farmakokinetikai profil), a teljes vér clearance 40 l/óra volt, alacsony inter- és intraindividuális változékonysággal (25% illetve 8%, a változékonysági együtthatóval kifejezve). Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Károsodott májműködés A normális májfunkcióval rendelkező betegeket 25, különböző mértékű májkárosodásban szenvedő beteggel összehasonlítva nem figyeltek meg változásokat a vinflunin és DVFL farmakokinetikájában. Ezt az eredményt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősíti (nincsen kapcsolat a vinfluninclearance és a májkárosodás biológiai markerei között). A 2-es vagy 3-as fokozatú májkárosodásban szenvedő betegek esetében azonban adagváltoztatás javasolt (lásd 4.2 pont). Károsodott veseműködés Folyamatban van egy károsodott veséjű betegekkel végzett I. fázisú farmakokinetikai vizsgálat. Tizenhárom, közepesen károsodott (40 ml/min CrCl 60 ml/min) és 9, súlyosan károsodott (20 ml/min CrCl < 40 ml/min) veseműködésű beteg adatainak időközi elemzése azt mutatta, hogy csökkent kreatinin clearance esetén mind a vinflunin, mind a DVFL eliminációja csökken. Ezt az eredmény a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősíti (56 beteg, akiknek kreatinin clearance-e 20 ml/min és 60 ml/min között volt), ez arra utal, hogy a vinflunin clearance-ét befolyásolja a vese clearance (Cockroft-Gault képlet). A közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében adagváltoztatás javasolt (lásd 4.2 pont). Egyéb A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy sem a beteg neme, sem pedig a teljesítménystátusz (ECOG pontszám) nem befolyásolja a vinflunin clearance-ét, amely egyenesen arányos a testfelülettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokban képalkotó eljárásokkal megjelenített vinflunineloszlás azt mutatta, hogy a vegyület koncentrációja a tüdőben, vesében, májban, a nyál- és belső elválasztású mirigyekben, valamint az emésztőrendszerben hamar a vérben mért érték fölé emelkedett. Preklinikai adatok mérsékelt vagy súlyos neutropeniát és enyhe anaemiát mutattak valamennyi vizsgált fajban; kutyában és patkányban ezen kívül májtoxicitást is (amelyet a májtranszaminázok szintjének dózisfüggő emelkedése, valamint magas dózisoknál hepaticus necrosis/hepatocellularis elváltozások jellemeztek). Ezek a toxicitások dózisfüggők, és egy 1 hónapos gyógyulási időszakot 12

követően teljesen vagy részben visszafordíthatók voltak. A vinflunin állatokban nem indukált perifériás neuropathiát. A vinflunin kimutatottan klasztogén hatású (kromoszómatörést okoz) patkányban végzett in vivo mikronukleusz teszten, valamint mutagén és klasztogén hatású az egér lymphomasejteken végzett vizsgálaton (metabolikus aktiváció nélkül). A vinflunin rákkeltő potenciálját nem vizsgálták. Reprodukciós toxicitási tesztekben a vinflunin a magzat halálát okozó és teratogén hatást mutatott nyulakon, valamint teratogén hatást patkányokon. Patkánnyal végzett pre- és posztnatális fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a vinflunin a méh és a hüvely malformációját okozta 2 nőstény állatban, károsan befolyásolta a párzást és/vagy a pete beágyazódását, valamint nagymértékben csökkentette a fogamzások számát. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg: 3 év Hígított oldat A hígított gyógyszerkészítmény kémiai és fizikai stabilitását az alábbi körülmények között őrzi meg bizonyítottan: - fénytől védve polietilén vagy polivinilklorid infúziós zsákban legfeljebb 6 napig hűtőgépben (2 C 8 C), vagy legfeljebb 24 óráig 25 C-on - fénynek kitéve polietilén vagy polivinilklorid infúziós szettben, 25 C-on, legfeljebb 1 óráig. Az elkészített oldatot mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem hígítják és használják fel azonnal, akkor az elkészített készítmény tárolási idejéről és körülményeiről a felhasználónak kell döntenie, de normális körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 ºC és 8 ºC között tárolva, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium garanciazárral és szürke butil vagy fekete klór-butil gumidugóval lezárt, átlátszó, I. típusú injekciós üvegekbe szerelik ki, melyek 2 ml (50 mg vinflunin-ditartarát), 4 ml (100 mg vinfluninditartarát) illetve 10 ml (250 mg vinflunin-ditartarát) oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmaznak. 1-10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelések. 13

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az elkészítésre és beadásra vonatkozó általános utasítások A vinflunin citotoxikus rákellenes gyógyszerkészítmény, és emiatt csakúgy, mint más potenciálisan toxikus vegyületek esetében, a Javlor kezelésekor óvatosságot kell tanúsítani. Figyelembe kell venni a rákellenes gyógyszerkészítmények szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. A gyógyszerrel történő munkavégzésnél szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lehetőség szerint függőleges légáramlású, lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. Javasolt a védőkesztyű, védőálarc és védőruha használata. Ha az oldat véletlenül a bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel és szappannal. Ha az oldat véletlenül a nyálkahártyákkal érintkezik, a nyálkahártyákat azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. A Javlor oldatos infúziót kizárólag a citotoxikus anyagok kezelésére megfelelően kiképzett személyzet készítheti el és adhatja be. Terhes nőknek tilos a Javlorral dolgozniuk. A Javlor kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazható. A koncentrátum hígítása A vinflunin kiszámított dózisának megfelelő térfogatú Javlor koncentrátumot 100 ml infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz kell hozzáadni. 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldat is alkalmazható. Adagolás KIZÁRÓLAG intravénásan alkalmazható. A Javlor koncentrátum hígításával elkészített Javlor oldatos infúziót az alábbi módon kell beadni: A vénát elő kell készíteni egy 500 ml-es zsákban lévő, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekciós nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat beadásához: - az alkar felső részén, vagy centrális vénás ágon - a kézfejen, vagy az ízületekhez közel elhelyezkedő vénák nem alkalmasak Az infúziót tetszőleges áramlási sebességgel indítva, az 500 ml-es zsákban lévő infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat felét, vagyis 250 ml-t kell beadni a véna átmosásához. Ahhoz, hogy a Javlor infúziót a beadás alatt tovább lehessen hígítani, a Javlor infúziót piggyback technikával az 500 ml-es zsákhoz legközelebb található oldalsó injekciós bemenethez kell csatlakoztatni. A Javlor oldatos infúziót 20 perc alatt kell infundálni. Az infúzió beadása közben gyakran kell ellenőrizni, hogy a véna átjárható-e, és fenn kell tartani az extravasatio megelőzésére szolgáló óvintézkedéseket. Miután a Javlor infúzió lecsepegett, a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) infúziós nátrium-klorid oldat vagy az 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúziós glükózoldat további 250 ml-ét 300 ml/óra folyási sebességgel kell infundálni. A véna átöblítésére a Javlor beadása után legalább a Javlor oldatos infúzió térfogatával megegyező térfogatú infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldatot kell infundálni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerkészítményekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 14

F-92100 Boulogne Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ/HH} További részletes információ található erről a gyógyszerkészítményről a European Medicines Agency (EMEA) honlapján: http://www.emea.europa.eu 15

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATAL ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 16

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Pierre Fabre Médicament Production Etablissement Aquitaine Pharm. International Avenue du Béarn F-64320 Idron Franciaország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK Farmakovigilancia rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultja a készítmény forgalmazását megelőzően és a forgalmazás során biztosítja a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.1 moduljában bemutatott 7. verziónak megfelelő farmakovigilancia-rendszer meglétét és működését. Kockázatkezelési Terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezettséget vállal arra vonatkozólag, hogy a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.2 moduljában szereplő Kockázatkezelési-terv 4. verziójában foglalt megállapodás szerint a Farmakovigilancia-tervben részletezett vizsgálatokat és további farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységeket, valamint a Kockázatkezelési-terv bármely további, a CHMP által jóváhagyott frissítését elvégzi. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek kockázatkezelési rendszereiről szóló CHMP ajánlás értelmében a frissített kockázatkezelési tervet a következő Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéssel egyidejűleg kell benyújtani. Frissített kockázatkezelési tervet kell benyújtani továbbá amikor új információ áll rendelkezésre, amely befolyásolhatja a jelenlegi gyógyszerbiztonságossági követelményeket, a farmakovigilancia tervet vagy a kockázatcsökkentési tevékenységeket, egy (a farmakovigilancia vagy kockázatcsökkentés szempontjából) fontos állomás elérését követő 60 napon belül, az Európai Gyógyszerügynökség kérésére. 17

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 18

A. CÍMKESZÖVEG 19

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Javlor 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz vinflunin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE A koncentrátum milliliterenként 25 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 2 ml-es injekciós üveg 50 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában) A 4 ml-es injekciós üveg 100 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában) A 10 ml-es injekciós üveg 250 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában) 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagként injekcióhoz való vizet tartalmaz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Koncentrátum oldatos infúzóhoz 1 db 2 ml-es injekciós üveg 10 db 2 ml-es injekciós üveg 1 db 4 ml-es injekciós üveg 10 db 4 ml-es injekciós üveg 1 db 10 ml-es injekciós üveg 10 db 10 ml-es injekciós üveg 50 mg/2 ml 100 mg/4 ml 250 mg/10 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Hígítás után KIZÁRÓLAG intravénás alkalmazásra! Intrathecalisan adva halált okozhat! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI 20

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Citotoxikus 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: A hígított készítmény felhasználhatósági időtartamára vonatkozó információkért olvassa el a betegtájékoztatót 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92100 Boulogne Franciaország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/0001 (1 db 2 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0002 (10 db 2 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0003 (1 db 4 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként)) EU/0/00/000/0004 (10 db 4 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként)) EU/0/00/000/0005 (1 db10 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0006 (10 db 10 ml-es szürke gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0007 (1 db 2ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0008 (10 db 2ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/0009 (1 db 4ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/00010 (10 db 4ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) EU/0/00/000/00011 (1 db 10ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) 21

EU/0/00/000/00012 (10 db 10ml-es, fekete gumidugóval lezárt injekciós üveg dobozonként) 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Braille-írás feltüntetése alól felmentve 22

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK AZ INJEKCIÓS ÜVEG CÍMKÉJE 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Javlor 25 mg/ml steril koncentrátum vinflunin Hígítás után KIZÁRÓLAG iv. alkalmazásra 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Lásd a betegtájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 50 mg/2 ml 100 mg/4 ml 250 mg/10 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 23

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 24

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Javlor 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Vinflunin Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Javlor és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Javlor alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Javlort? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell tárolni a Javlort? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A JAVLOR ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ A Javlor a vinflunin nevű hatóanyagot tartalmazza, amely a rákellenes gyógyszerek egy csoportjába, a vinka alkaloidok közé tartozik. Ezek a gyógyszerek citotoxikus módon hatnak a ráksejtek növekedésére, azaz megállítják a sejtosztódást, ami a ráksejtek pusztulásához vezet. A Javlor előrehaladott vagy áttétet adó húgyhólyag- és húgyúti rák kezelésében alkalmazható, miután a platinatartalmú gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés nem volt eredményes. 2. TUDNIVALÓK A JAVLOR ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza a Javlort - ha allergiás (túlérzékeny) a hatóanyagra (vinflunin) vagy más vinka alkaloidokra (vinblasztin, vinkrisztin, vindezin, vinorelbin). - ha a közelmúltban (az elmúlt 2 hét folyamán) fertőzéses betegségben szenvedett, vagy ha jelenleg súlyos fertőzéses betegsége van. - ha szoptat. - ha a fehérvérsejt- és/vagy vérlemezkeszintje túl alacsony. A Javlor fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Tájékoztassa orvosát: - ha máj-, vese-, vagy szívpanaszai vannak, - ha szedi a lenti, A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek című részben felsorolt gyógyszerek valamelyikét, - ha székrekedése van, fájdalomcsillapítókat (opioidokat) kap, hasi daganata van vagy volt hasi műtétje, - ha gyermeket szeretne vállalni (lásd alább a Terhesség és szoptatás című rész). 25

Vérsejtszáma rendszeresen ellenőrzésre kerül, a kezelés előtt és a kezelés alatt, mivel az alacsony vérsejtszám nagyon gyakori mellékhatása a Javlor gyógyszernek. A Javlor nem javasolt gyermekek kezelésére A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható és gyógynövénykészítményeket is. Legfőképp azokról a gyógyszereiről tájékoztassa kezelőorvosát, amelyek az alábbi hatóanyagok bármelyikét tartalmazzák: - ketokonazol és itrakonazol, melyeket gombafertőzés kezelésére használnak, - ritonavir, melyet HIV-fertőzés kezelésére használnak, - pegilált liposzómás doxorubicin, melyet bizonyos daganatok kezelésére használnak, - rifampicin, melyet tuberkulózis vagy agyhártyagyulladás kezelésére használnak, - orbáncfüvet (Hypericum perforatumot) tartalmazó készítmény, melyet enyhe vagy közepes fokú depresszió kezelésére használnak. Tájékoztassa orvosát arról is, ha szokott grépfrútlevet inni. Mivel a Javlor nagyon gyakori mellékhatása a székrekedés, lehet, hogy ennek megelőzésére hashajtókat kell majd szednie. Vizet is kell innia. Terhesség és szoptatás Tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet. Ha Ön terhes, nem szabad Javlort kapnia, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Ha Ön egy fogamzóképes nő vagy egy nemzőképes férfi, a kezelés alatt és a Javlor utolsó adagjának beadását követő 3 hónapig gondoskodjon megfelelő fogamzásgátlásról. Amennyiben szeretne gyermeket, kérje ki orvosa tanácsát. Ajánlatos a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérni a spermakonzerválással kapcsolatban. A Javlor-kezelés alatt tilos szoptatnia! A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem tanulmányozták a Javlor lehetséges hatását a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ha olyan általános mellékhatásokat, például szédülést vagy eszméletvesztést tapasztal, amelyek befolyásolják a koncentráló- és reagálóképességét, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A JAVLORT Adagolás A Javlor szokásos felnőttadagja 320 mg/ testfelület-m² (ezt a kezelőorvosa fogja kiszámítani az Ön testsúlyából és testmagasságából). A kezelést 3 hetenként fogják ismételni. Bizonyos esetekben a kezelőorvosa módosítja a Javlor adagját: - ha korábban besugárzással kezelték a medencéjét és/vagy megváltozott a fizikális állapota - ha Ön bizonyos mellékhatásokat tapasztal. - ha közepesen súlyos vagy súlyos vese- vagy májbetegsége van. Hogyan adják be Önnek a Javlort 26

A Javlort képesített egészségügyi szakember fogja Önnek beadni 20 percig tartó intravénás infúzió formájában. A Javlor egy tömény oldat, melyet beadás előtt fel kell hígítani. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így a Javlor is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A mellékhatások előfordulásának gyakorisága változó. Az egyes meghatározások a következőket jelentik: nagyon gyakori: 10 betegből 1-nél többet érint gyakori: 100 betegből 1-10 főt érint nem gyakori: 1000 betegből 1-10 főt érint ritka: 10 000 betegből 1-10 beteget érint nagyon ritka: 10 000 betegből kevesebb, mint 1 főt érint ismeretlen: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg az előfordulás gyakorisága. Nagyon gyakori mellékhatások: - Hasi fájdalom, émelygés, hányás - székrekedés, hasmenés - a szájnyálkahártya gyulladása - fáradtság, izomgyengeség - súlyvesztés, étvágycsökkenés - hajhullás - fájdalom az infúzió beadásának helyén - a fehérvérsejtek (neutropénia), a vörösvértestek (anémia) vagy a vérlemezkék számának csökkenése - láz. Gyakori mellékhatások: - Láz fertőzéssel, hidegrázással, erős izzadással - allergia, kiszáradás, fejfájás hámszöveti reakció, viszketés - emésztési problémák, renyhe bélmozgás, száj- nyelv- és fogfájás, az ízérzékelés megváltozása - izomgyengeség, az állkapocs fájdalma, végtagi fájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, csontfájdalom - szédülés, álmatlanság, ideggyógyászati zavarok, öntudatvesztés - mozgással vagy tapintással kapcsolatos zavarok - felgyorsult szívverés, magas vérnyomás, csökkent vérnyomás, vérrög kialakulása a vénákban (trombózis) - nehézlégzés, köhögés, duzzanatok (ödéma), mellkasi fájdalom. Nem gyakori mellékhatások: - a májenzimek emelkedett szintje - a szervezet egészét érintő fertőzés - látászavarok, száraz szem - forgó jellegű szédülés, izomösszehúzódási zavarok - szívroham (miokardiális infarktus vagy a szív vérellátásának zavara) - akut légzési elégtelenség, torokfájdalom, ínybetegségek - veseelégtelenség - súlygyarapodás. A Javlor beadását követően a szív elektromos vezetőképességének (EKG) változásait figyelték meg. 27

Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse kezelőorvosát. Kezelőorvosa csökkentheti a Javlor dózisát, vagy megszakíthatja a kezelést. 5. HOGYAN KELL A JAVLOR-T TÁROLNI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Az injekciós üvegen és a dobozon feltüntetett lejárati idő (Felhasználható) után ne alkalmazza a Javlort. Nem valószínű, hogy Önt fogják megkérni, hogy tárolja a gyógyszert. A tárolási feltételek az egészségügyi szakemberek számára íródott részben kerülnek részletes leírásra. Bontatlan injekciós üvegek Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított oldat A felhígított oldatot azonnal fel kell használni. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a Javlor - A készítmény hatóanyaga a vinflunin. A koncentrátum milliliterenként 25 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 2 ml-es injekciós üveg 50 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 4 m-es injekciós üveg 100 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 10 ml-es injekciós üveg 250 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). - Egyéb összetevők: injekcióhoz való víz. Milyen a Javlor készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Javlor tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. 2 ml, 4 ml vagy 10 ml koncentrátumot tartalmazó, gumidugóval lezárt injekciós üvegekben kerül forgalomba. Dobozonként 1 vagy 10 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pierre Fabre Médicament 45 place Abel Gance F-92100 Boulogne Franciaország A gyártó Pierre Fabre Médicament Production Etablissement Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn 28