Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet PTE ÁOK 2017. november 13. 1
Gordon L. Amidon A készítmény és a hatóanyag biofarmáciai tulajdonságának egyik fontos jellemzője a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (Biopharmaceutical Classification System, BCS), Amit 1995-ben Amidon és munkatársai tettek közé. Javaslatukra a hatóanyagok gasztrointesztinális felszívódását meghatározó biofarmáciai tulajdonságai rendszerbe foglalhatók.
A BCS szerint a hatóanyagok oldhatóságuk és permeábilitásuk alapján csoportosíthatók: I. osztály II. osztály Jó oldhatóság Jó permeábilitás Rossz oldhatóság Jó permeábilitás Humán intesztinális abszorpció permeábilitás III. osztály Jó oldhatóság Rossz permeábilitás IV. osztály Rossz oldhatóság Rossz permeábilitás oldhatóság A minimális szükséges oldat térfogat, amely egységnyi tömegű h.a. felodásához kell, fiziológiás ph tartományban (1.2 ; 4.5; 6.8 )
I. osztály II. osztály permeábilitás Jó oldhatóság Jó permeábilitás III. osztály Jó oldhatóság Rossz permeábilitás V. osztály Változó oldhatóság Változó permeábilitás Rossz oldhatóság Jó permeábilitás IV. osztály Rossz oldhatóság Rossz permeábilitás oldhatóság
A hatóanyag jól felszívódik (bár a metabolizmus csökkentheti a biohasznosíthatóságát), ezért a sebesség-meghatározó lépése a kioldódás lesz. k << k diss abs
CH 3 O C NH OH OCH 2 CHCH 2 NHCH OH CH 3 CH 3 HCl paracetamol propranolol CN CH 3 OCH 3 CH 3 O CCH 2 CH 2 CH 2 NCH 2 CH 2 OCH 3 HCl CH 3 O CH(CH 3 ) 2 verapamil imipramin
H 3 C N O H N O N N CH 3 metronidazol teofillin H N CH 3 OCH 2 CHCH 2 NH CH szalicilsav OH CH 3 pindolol efedrin
A hatóanyag felszívódását a kioldódás sebessége, illetve mértéke korlátozza. A felszívódás a rossz oldhatóság miatt, lassabban és a GIT hosszabb részén megy végbe, ezért a kioldódás hosszabb időtartamon át tart, és jelentősen befolyásolja a hatóanyag koncentrációját a felszívódás helyén. k k diss abs
diclofenac ibuprofen indometacin griseofulvin
ketoconazol danazol dipyridamol
Ehhez az osztályhoz tartozó hatóanyagok felszívódásában döntő fontosságú a membránon való áthatolás sebessége. Ezért kívánatos, hogy a gyors kioldódást követően minél hosszabb időn át érintkezhessen az oldott hatóanyag és a felszívódást biztosító nyálkahártya (mucoadhéziós rendszerek). k >> k diss abs
acyclovir atenolol atropin ranitidin
H 2 N O S O S O NH O Cl N H hydrochlorothiazid cimetidin doxazosin neomycin
H CH 3 HS O captopril N H OH O amilorid H 2 N H 2 N C N S N CH 2 SCH 2 CH 2 NH 2 O C N S NH 2 O famotidin enalapril
Az ilyen típusú hatóanyagok általában rosszul szívódnak fel, így per os alkalmazásuk megkérdőjelezhető. Oldékonyságot növelő technológia megoldások: molekuláris diszperzió, szolubilizálás.
amphotericin B nystatin
A legmagasabb egyszeri dózis mennyisége ph 1-7,5 között 37 C-on mérve: <250 ml - jól oldódik 250 ml: a GI traktus felső szakaszában jelenlévő folyadék éhgyomri állapot esetén egy készítmény bevételekor Módszer: telítéses rázólombikos módszer
Permeábilitás > 90% - jó permeábilitású Emberi, állati szövet vagy megfelelő sejtvonalakon vizsgálva (Caco-2) A Caco-2 modell vizsgálat csak passzívan felszívódó farmakonok esetén alkalmazható
BCS I. osztályba tartozó farmakonok >85% kioldódik 30 perc alatt ph 1,2 6,8 kiold. közegekben 50 rpm keverőlapátos vagy 100 rpm forgókosaras módszerrel Felületaktív anyagok, enzimek hozzáadása nélkül BCS I: HS/HP/RD
Különbség az FDA-tól: Oldékonyság meghatározás: ph 1,2 6,8 Permeábilitás > 85 % jó permeábilitásnak minősül Biowaiver: BCS III. farmakonok 15 percen belül kiold. ph 1,2 6,8 (75 rpm) között Biowaiver: BCS II. farmakonok oldhatósága < 250 ml ph 6,8 esetén és > 85 % kioldódik 30 perc alatt ph 6,8 (75 rpm) esetén
A Biofarmáciai Osztályozási Rendszer szemlélete alapján három olyan dimenziómentes szám vezethető be a hatóanyagok jellemzésére, amelyek a gyógyszerkészítmény tervezésében segítséget nyújtanak a felszívódási arányszám (A n ), a dózis arányszám (D o ), és a kioldódási arányszám (D n ).
A felszívódási arányszám (A n ) a vékonybélben eltelt tartózkodási idő és az abszorpcióhoz szükséges idő aránya: A = n t t res abs ahol t res a tartózkodási idő, a felszívódáshoz szükséges idő. t abs
A dózis arányszám (D o ) az oldhatóság, a dózis és a bevételhez használt víz térfogatából számolható ki: D = o D V C o s D V o C s a dózis, a bevételhez használt víz térfogata, az oldhatóság.
A kioldódási arányszám (D n ) a gasztrointesztinális traktus megfelelő szakaszán jellemző tartózkodási idő és a kioldódáshoz szükséges idő arányaként számítható: D = n t t res diss t res a tartózkodási idő, t diss a kioldódási idő,
Irodalmi adatok szerint az új gyógyszermolekulák egyre nagyobb része vízben rosszul oldódó hatóanyag. Ezek 70 százaléka BCS II. osztályba tartozik. A jelenleg forgalomban lévő első 200 gyógyszernek viszont csak mintegy 30 százaléka esik a BCS II. osztályba. Újabb molekulák A 200 leggyakoribb vegyület az USA-ban IV. 20% I. 1,5% nem besorolt 10% I. 31% IV. 6% III. 5% III. 23% II. 70% II. 30%
I.osztály II.osztály Gyógyszertechnológiai lehetőségek: megnövelt biohasznosíthatóságú gyógyszerhordozó rendszerek fejlesztésére, a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer alapján permeábilitás III.osztály lipofil kapszulák, GI motilitást segítők, mukoadhezív anyagok, abszorpciót fokozó anyagok, efflux gátlók mikronizáció, nanonizálás, szolubilizáció, szilárd diszperzió, só forma, önemulgeáló rendszerek, komplexek, pufferek, fel.aktív anyagok, oldattal töltött kapszulák IV.osztály mikronizáció, nanonizálás, szolubilizáció, szilárd diszperzió, koszolvensek, só forma, amorf forma, önemulgeáló rendszerek, komplexek, pufferek, oldattal töltött kapszulák abszorpciót fokozó anyagokkal oldhatóság
Many THANKS for Your Attention Дякую Dziękuję Ďakujem dhanya-waad bedankt ありがとう go raibh maith agat tesekkürle Спасибо ا ركش Thank yu 谢谢 Merci köszi tack så mycket Thank you faleminderit Shukriyâ Danke hvala díky kiitos takk Obrigada Mulţumesc nandri Ευχαριστώ Grazie anugurihiitosumi הדות Muchas gracias dhanya-waad 너를감사하십시요 aitäh děkuji vam tack ačiû Terima Kasih mange tak salamat