Aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek forgalomba hozatali engedéllyel rendelkeznek az Európai Unióban

I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítmény-dózis(ok), alkalmazási mód(ok), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban 1

Aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek forgalomba hozatali engedéllyel rendelkeznek az Európai Unióban Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód ES - Spanyolország ROTTAPHARM, S.L. Avda. Diagonal 67-69 08019 Barcelona España CAPROAMIN FIDES 4 g SOLUCIÓN INYECTABLE 4 g/ 10 ml Oldatos injekció Intravénás alkalmazás HU - Magyarország PannonPharma Kft. Pannonpharma út 1. 7720 Pécsvárad Hungary Acepramin 4g/10ml Oldatos infúzió Intravénás alkalmazás PT - Portugália Bial - Aristegui, Produtos Farmacêuticos,S.A. À Av. da Siderurgia Nacional Apartado 100 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal Epsicaprom 25 2500 mg/10 ml Oldatos infúzió Intravénás alkalmazás 2

II. melléklet Az EMA által beterjesztett tudományos következtetések és az aminokapronsav-tartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyében foglalt feltételek módosításának indoklása 3

Tudományos következtetések Az antifibrinolitikumokra vonatkozó beterjesztés tudományos értékelésének átfogó összegzése Aminokapronsav-tartalmú gyógyszerkészítmények (lásd I. melléklet) Az antifibrinolitikumok (pl. aprotinin, aminokapronsav és tranexámsav) a túlzott vérveszteség megelőzésére használt hemosztatikus készítmények egyik csoportja. Az aprotinin, egy természetesen előforduló polipeptid, a fehérjebontó enzimek egyik inhibitora. Átfogó hatást fejt ki az olyan fehérjebontó enzimekre, mint például a plazmin, tripszin vagy kallikrein. A lizin-analógok, az epszilonaminokapronsav (EACA vagy aminokapronsav) és a tranexámsav (TXA), elsősorban a plazminogén plazminná történő átalakítását gátolják. 2010. márciusában Németország a 31. cikk értelmében beterjesztést nyújtott be az aprotinin, EACA és TXA antifibrinolitikus készítményekkel összefüggő előnyök és kockázatok értékelésére, azok valamennyi jóváhagyott javallatában. Az aprotinin forgalomba hozatali engedélyét a 2007-ben végzett ellenőrzés során a készítmény biztonságossága kapcsán felmerült aggályok miatt felfüggesztették. Egy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat ( Vérkonzerválás antifibrinolitikumokkal: szívműtéten átesett populáción végzett randomizált vizsgálat (Blood conservation using antifibrinolytics: a randomised trial in a cardiac surgery population), BART vizsgálat) előzetes eredményei arra utalnak, hogy bár az aprotinin alkalmazása kevésbé súlyos vérzéssel járt együtt, mint az összehasonlító készítmények bármelyike, az aprotininnel kezelt betegeknél a 30 napos, bármilyen oknak tulajdonítható halálozás nagyobb volt, mint az egyéb gyógyszereket szedő betegeknél. Ezek az eredmények megerősítették a néhány közzétett megfigyeléses vizsgálatban jelzett aggályokat. Az EACA és a TXA forgalomba hozatali engedélyét nem befolyásolta az eredeti 2007-es felülvizsgálat. A Bizottság véleményét számos adatforrásra, többek között a klinikai vizsgálatokból, a közzétett szakirodalomból, spontán jelentésekből származó adatokra, illetve aprotinin-, EACA- vagy TXAtartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedély jogosultjai által benyújtott egyéb adatokra támaszkodva alakította ki. 2011 októberében sor került a CHMP tudományos tanácsadó csoportjának (TTCS) ülésére, amelynek véleményét a CHMP figyelembe vette a felülvizsgálat során. A CHMP külön véleményeket és következtetéseket adott ki a három antifibrinolitikummal (aprotinin, EACA és TXA) kapcsolatban. Ez a dokumentum az EACA-val kapcsolatos következtetéseket ismerteti. Aminokapronsav Az engedélyezése óta megfelelően kialakult az EACA biztonságossági profilja, és az évek során jelentős számú biztonságossági adat gyűlt össze. A leukopénia, trombocitopénia, az emelkedett urea-szint és a veseelégtelenség tartozik azon nemkívánatos események sorába, amelyek előfordulásáról beszámoltak, és amelyek súlyosak lehetnek, de ezeket a kockázatokat a jelenleg engedélyezett terméktájékoztató nem veszi figyelembe. Ezen kívül az aminokapronsavval összefüggésben alacsony vérnyomás, orrdugulás és kötőhártya-gyulladás, emésztőrendszeri zavarok (hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom), szédülés, fejfájás, fülcsengés és ejakulációs problémák; vérképzőszervi rendellenességek (agranulocitózis, alvadási problémák), izomkárosodás, görcsök, anafilaxiás reakciók, vesekárosodás és trombotikus szövődmények előfordulását is megfigyelték. A BART vizsgálat eredményei nem befolyásolták kedvezőtlenül az EACA előny/kockázat profilját. Az EACA-t korábban nem hozták összefüggésbe a halálozás megnövekedett kockázatával, és ez a BART vizsgálat közzététele után sem változott. A CHMP azt javasolta, hogy leukopéniára, trombocitopéniára, a megnövekedett urea-szintre, veseelégtelenségre vonatkozó információkat figyelmeztetések és ajánlások formájában megfelelő módon ismertetni kell a terméktájékoztatókban. Az aminokapronsav egy lizin-analóg, amely 1963 óta több indikációban is engedélyezett. A randomizált klinikai vizsgálatokban és a megfigyeléses vizsgálatokban kapott adatokat (ideértve a metaanalíziseket) figyelembe vették. A CHMP úgy véli, hogy a szívsebészet mellett más javallatokban is elegendő bizonyíték áll rendelkezésre az EACA biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan, beleértve a fogászati vagy sebészeti eljárásokon áteső betegeket, illetve azokat is, akik a vérzés okozta szövődmények kockázatának vannak kitéve. Egyes állapotok vonatkozásában a megfogalmazás módosítását javasolták, annak érdekében, hogy a szöveg megfeleljen az EACA alkalmazásával kapcsolatos jelenlegi tudományos ismereteknek. A hatásossággal kapcsolatos adatok jelentős korlátait, az EACA alkalmazásával kapcsolatosan rendelkezésre álló új bizonyítékokat és/vagy jelenlegi orvosi ismereteket figyelembe véve, és mérlegelve az EACA alkalmazásával összefüggő mellékhatás profilt (amelyek némelyike súlyos), a CHMP úgy vélte, hogy néhány indikáció törlendő. Azokat az 4

indikációkat, amelyek esetében a CHMP úgy vélte, hogy az előny-kockázat profil továbbra is pozitív, az alábbiakban soroljuk fel. A terméktájékoztatót úgy módosították, hogy az egészségügyi szakemberek és a betegek a legújabb információkat kapják meg. Különösen a terápiás indikációk részt frissítették, az EACA alkalmazásával kapcsolatos jelenlegi tudományos ismeretek tükrében. Ezen kívül a terméktájékoztató módosítása a leukopéniára, trombocitopéniára, a megnövekedett urea-szintre és a veseelégtelenségre vonatkozó információk ismertetését jelenti figyelmeztetések és ajánlások formájában. A felülvizsgálat során figyelembe vették a dokumentumsablonok legutóbbi minőségellenőrzését is. A biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatban rendelkezésre álló információkat figyelembe véve, a Bizottság beleegyezését adta a forgalomba hozatali engedély módosításához, mivel a kockázatok és az előnyök arányát kedvezőnek találta az EACA alábbi módosított javallataiban: Az aminokapronsav bármilyen életkorú betegeknél javallott helyi vagy általános fibrinolízis okozta vérzés esetén, beleértve az alábbiakat: Posztoperatív vérzés a következő területeken: - urológia (húgyhólyag- és prosztataműtét) - nőgyógyászat (méhnyak műtét), olyan betegeknél, akiknél a tranexámsav nem áll rendelkezésre vagy nem tolerált - szülészet (szülés és vetélés utáni vérzés) a véralvadási problémák megoldása után - szívsebészet (bypass beültetéssel vagy anélkül) - gasztroenterológia - fog- és szájsebészet (foghúzás hemofíliásoknál, véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknél) A trombolitikumok (sztreptokináz stb.) által okozott életveszélyes vérzés; A trombocitopéniával, trombopéniás purpurával, leukémiával járó vérzés; Az alsó húgyutakban jelentkező, (cisztitisz stb. miatt kialakuló) nem sebészeti eredetű hematúria; Erős menstruáció, menorrhágia és hemorrágiás metropátia; Angioneurotikus ödéma. Az I. mellékletben felsorolt, aminokapronsav-tartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélye módosításának indoklása Tekintettel arra, hogy: A Bizottság megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében az aprotininre, aminokapronsavra és tranexámsavra vonatkozóan indított eljárást (lásd I. melléklet). A Bizottság áttekintette a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által írásban benyújtott összes adatot, beleértve a szakirodalom áttekintése alapján kapott adatokat is. A Bizottság megállapította, hogy a randomizált klinikai vizsgálatokban és a megfigyeléses vizsgálatokban kapott adatok megerősítik az aminokapronsav használatát fogászati vagy sebészeti eljárásokon áteső betegeknél, illetve azon betegeknél, akik a vérzés okozta szövődmények kockázatának vannak kitéve. A Bizottság mérlegelte az EACA hatásosságával kapcsolatban rendelkezésre álló tudományos adatokat, így az új vizsgálatokból származó bizonyítékokat is. A CHMP mérlegelte a mellékhatás profilt is, beleértve az EACA alkalmazásával összefüggő új nemkívánatos eseményeket (amelyek némelyike súlyos). A hatásossággal kapcsolatos adatok jelentős korlátait, az EACA alkalmazásával kapcsolatosan rendelkezésre álló új bizonyítékokat és/vagy jelenlegi orvosi ismereteket figyelembe véve és mérlegelve az EACA alkalmazásával összefüggő mellékhatás profilt (amelyek némelyike súlyos), a CHMP úgy vélte, hogy néhány terápiás indikáció esetében az előnyök nem haladják meg a kockázatokat és ezért azok az indikációk törlendők. A Bizottság úgy vélte, hogy a terméktájékoztatót aktualizálni kell. Különösen a terápiás indikációk részt frissítették, az EACA alkalmazásával kapcsolatos jelenlegi tudományos ismertek tükrében. Ezen kívül a terméktájékoztató módosítása a leukopéniára, trombocitopéniára, a megnövekedett urea-szintre és a veseelégtelenségre vonatkozó információk ismertetését jelenti figyelmeztetések és ajánlások formájában. 5

Ezért a CHMP megállapította, hogy az aminokapronsav előny/kockázat profilja rendes felhasználási feltételek mellett kedvező a javallatok alábbi módosításával: bármilyen életkorú betegeknél helyi vagy általános fibrinolízis okozta vérzés esetén, beleértve az alábbiakat: Posztoperatív vérzés a következő területeken: - urológia (húgyhólyag- és prosztataműtét) - nőgyógyászat (méhnyak műtét), olyan betegeknél, akik esetében a tranexámsav nem áll rendelkezésre, vagy nem tolerált - szülészet (szülés és vetélés utáni vérzés) a véralvadási problémák megoldása után - szívsebészet (bypass beültetéssel vagy anélkül) - gasztroenterológia - fog- és szájsebészet (foghúzás hemofíliásoknál, véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknél) A trombolitikumok (sztreptokináz stb.) által okozott életveszélyes vérzés; A trombocitopéniával, trombopéniás purpurával, leukémiával járó vérzés; Az alsó húgyutakban jelentkező, (cisztitisz stb. miatt kialakuló) nem sebészeti eredetű hematúria; Erős menstruáció, menorrhágia és hemorrágiás metropátia; Angioneurotikus ödéma. A fentiek alapján a Bizottság az I. mellékletben foglalt aminokapronsav-tartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyében foglalt feltételek módosítását javasolja a terméktájékoztatóknak a vélemény III. mellékletében foglalt módosításával. 6

III. melléklet Alkalmazási előírás és betegtájékoztató 7

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 8

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 9

1. A GYÓGYSZER NEVE <Aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények> [Lásd I. melléklet A tagállam tölti ki] 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3. GYÓGYSZERFORMA 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1. Terápiás javallatok Az aminokapronsav alkalmazása minden életkorban javallott helyi vagy általános fibrinolysis okozta vérzésekben, többek között a következő esetekben: Műtét utáni vérzések: urológia (hólyag- és prosztataműtétek) nőgyógyászat (méhnyakműtétek), amikor a tranexámsav nem elérhető vagy nem tolerálható szülészet (szülés és vetélés utáni vérzések) a véralvadási defektus korrekciója után szívsebészet (bypass elhelyezésével vagy a nélkül) gasztroenterológia fogászati beavatkozások (foghúzás hemofíliás betegeknél, véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknél) Thrombolyticumok (sztreptokináz stb.) által okozott életveszélyes vérzések. Thrombocytopeniához, thrombopeniás purpurához, leukémiához társuló vérzések. Az alsó húgyutak nem műtéti (cystitis következtében stb. kialakuló) haematuriája. Intenzív menstruációs vérzés, menorrhagia és haemorrhagiás metropathiák. Angioneuroticus oedema 4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás [ha értelmezhető] Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények> szájon át vagy intravénásan adhatók> Felnőttek Intravénás alkalmazás: a kívánt vérszint eléréséhez lassú (egy óra alatt beadott) intravénás infúzióban adott kezdeti 4 5 g adagot kell alkalmazni, amit folyamatos, 1 g/óra sebességre beállított infúzió kövessen. Ha a kezelést hosszabb ideig kell folytatni, a 24 óra alatt beadott maximális dózis rendes körülmények között nem haladhatja meg a 24 g-ot. [ha értelmezhető] <[Alkalmazás szájon át: az aminokapronsav szájon át 4 5 g-os kezdeti adagban, majd óránként alkalmazott 1 1,25 g-os dózisban adható. Ha a kezelést hosszabb ideig kell folytatni, a 24 óra alatt beadott maximális dózis rendes körülmények között nem haladhatja meg a 24 g-ot.]> Gyermekpopuláció Az EACA (epszilon-aminokapronsav) hatásosságát és biztonságosságát 0 és 17 év közötti gyermekek esetében nem igazolták. 18 év alatti betegeknél azonban a következő adagokat alkalmazták: 10

Intravénás alkalmazás: 100 mg/kg vagy 3 g/m 2 lassú intravénás infúzió formájában az első órában, amit óránként 33,3 mg/kg vagy 1 g/m 2 sebességgel beadott folyamatos infúzió követ. A teljes adag nem haladhatja meg a 24 óra alatt beadott 18 g/m 2 (600 mg/kg) adagot. [ha értelmezhető] <Alkalmazás szájon át: 100 mg/kg vagy 3 g/m 2 az első órában, majd óránként 33,3 mg/kg vagy 1 g/m 2 (legfeljebb 18 g/m 2 (600 mg/kg) 24 óra alatt)> Időskorú betegek Az adag csökkentésére csak veseelégtelenség esetén van szükség. Károsodott vesefunkció Veseelégtelenségben alacsonyabb aminokapronsav adagok alkalmazása javallott, szorosabb ellenőrzés mellett. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás: Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t lassú intravénás injekcióban kell beadni glikált szérumban, glükózos fiziológiás sóoldatban vagy dextrózban. [ha értelmezhető] <[Szájon át történő alkalmazás esetén az ampulla tartalmát meg lehet inni önmagában vagy kevés cukrozott vízzel, húslevessel, tejjel stb. összekeverve.]> Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t tilos intramuszkuláris úton beadni, mivel erősen hipertóniás oldat. 4.3. Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az aminokapronsav nem alkalmazható bizonyított aktív intravascularis alvadási folyamat fennállása esetén (lásd a 4.4 pontot). 4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Thrombogen hatás Számos klinikai vizsgálat igazolta, hogy az aminokapronsavnak nincs thrombogen hatása. Thrombosis vagy embólia gyanúja esetén azonban óvatosan kell alkalmazni, akárcsak veseelégtelenségben. Az aminokapronsav által okozott fibrinolysis-gátlás elméletileg vérrögök kialakulásához vagy thrombosishoz vezethet. Nincs azonban egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az aminokapronsav alkalmazása lett volna felelős azért a néhány esetért, amelyben kezelés utáni intravascularis alvadás kialakulását írták le. Úgy tűnik, hogy az említett intravascularis alvadás feltehetően egy előzetesen fennálló klinikai állapot, pl. DIC következménye volt. A vizsgálatok arra utalnak, hogy az in vivo kialakult extravascularis vérrögök, a normál véralvadékoktól eltérően, nem feltétlenül esnek át spontán lysisen. A vérzés okának meghatározása Amikor kétségek merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a [fantázianév] készítménnyel kezelendő vérzés etiológiáját elsődleges fibrinolysis vagy disszeminált intravascularis koaguláció (DIC) okozza-e, az aminokapronsav alkalmazása előtt ezt tisztázni kell. A következő laborvizsgálatok segíthetnek a fenti két rendellenesség megkülönböztetésében: - Vérlemezkeszám: DIC esetén általában alacsonyabb, míg elsődleges fibrinolysisben nem. - Protamin parakoagulációs teszt: DIC esetén pozitív; csapadék alakul ki, amikor a citrátos plazmához hozzáadnak egy csepp protamin-szulfátot. Elsődleges fibrinolysisben ez a teszt negatív. - Euglobulin alvadási teszt: elsődleges fibrinolysisben rendellenes, DIC esetén normális. - DIC-ben az aminokapronsavat csak heparin egyidejű alkalmazása mellett szabad használni. 11

A felső húgyutak vérzése Felső húgyúti vérzésben szenvedő betegeknél az aminokapronsav alkalmazása intrarenalis elzáródást okozott glomerularis kapilláris thrombosis vagy a vesemedencében illetve húgyvezetékekben kialakult vérrögök formájában. Az aminokapronsav ezért nem alkalmazható olyan esetekben, amikor a haematuria a felső húgyutakból ered, kivéve, ha a várható előnyök jócskán meghaladják a kockázatokat. Vázizomzatra kifejtett hatások Ritka esetekben izomrost necrosissal járó vázizomgyengeséget írtak le hosszú távú alkalmazást követően. Klinikailag ez megnyilvánulhat gyengeséggel és fáradtsággal járó enyhe myalgiában, vagy akár rhabdomyolissel, myoglobinuriával és akut veseelégtelenséggel járó súlyos proximális myopathiában is. Az izomenzimek szintje emelkedett, különösen a kreatin-foszfokinázé (CPK). A CPK-t ellenőrizni kell a hosszú távon kezelt betegeknél. Az aminokapronsav alkalmazását fel kell függeszteni, ha a CPK szint emelkedése figyelhető meg. A kezelés abbahagyása után az állapot rendeződik, az aminokapronsav kezelés újrakezdése esetén azonban a szindróma kiújulhat. A vázizomzat myopathiája esetén a szívizomzat károsodásának lehetőségét is tekintetbe kell venni. Emberben egyetlen szív- és májkárosodással járó esetet írtak le. A beteg 6 óránként kapott 2 g aminokapronsavat, összesen 26 g-ot. A beteg elhúzódó cerebrovascularis vérzés miatt meghalt. Boncoláskor necroticus elváltozásokat találtak a szívben és májban. A plazminaktivitás gátlása Az aminokapronsav gátolja a plazminogén-aktivátorok hatását, és kisebb mértékben a plazminaktivitást is. Ezt a gyógyszert végleges diagnózis és/vagy hyperfibrinolysisre (hyperplasminaemiára) utaló laboratóriumi leletek nélkül tilos alkalmazni. Gyors infúzió El kell kerülni a gyors intravénás alkalmazást, mivel hypotoniát, bradycardiát és/vagy szívritmuszavarokat okozhat. Neurológiai hatások A szakirodalomban találhatók olyan közlemények, amelyek bizonyos neurológiai elváltozások (pl. hydrocephalia, cerebralis ischaemia vagy cerebralis vasospasmus) gyakoribb előfordulásáról számolnak be subarachnoidealis vérzés (SAV) kezelésére alkalmazott antifibrinolyticus szerek használatával kapcsolatosan. Az ilyen jellegű események előfordulását leírták a diagnosztikus eljárások, pl. angiográfia által okozott SAV természetes progressziójaként is. Thrombophlebitis El kell kerülni a bármilyen intravénás kezelés esetében potenciálisan kialakuló thrombophlebitist, különös figyelmet fordítva a megfelelő tűbevezetésre és -rögzítésre. Együttes alkalmazás IX-es faktor komplex koncentrátummal vagy alvadásgátlás ellenes koncentrátumokkal Az aminokapronsavat nem szabad együtt alkalmazni IX-es faktor komplex koncentrátummal vagy alvadásgátlás ellenes koncentrátumokkal, mivel ez fokozhatja a thrombosis veszélyét. 4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Alvadási faktorok (IX-es faktor) és ösztrogének egyidejű alkalmazása fokozhatja a thrombosis kockázatát. Laboratóriumi vizsgálatok: az aminokapronsav alkalmazása megváltoztathatja a thrombocyta funkciós tesztek eredményét. 4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epszilon-aminokapronsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az aminokapronsav alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. 12

Fogamzóképes nők Az aminokapronsav alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az epszilon-aminokapronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Az aminokapronsav alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a [fantázianév] termékenységre kifejtett hatásáról. A humán maximális terápiás dózissal ekvivalens adagok alkalmazása patkányok ételébe keverve mindkét nemben termékenységi zavarokat okozott. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Szédülés vagy álmosság esetén a gépjárművezetés és a gépek kezelése nem ajánlott. 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés alatt előforduló leggyakoribb nemkívánatos reakciók a szédülés, az alacsony vérnyomás és a fejfájás; az alacsony vérnyomás nagyobb valószínűséggel fordul elő az infúzió gyors beadása következtében. Súlyos myopathia és rabdomyolysis eseteiről is beszámoltak. Ezek általában visszafordíthatók a kezelés abbahagyásával, de a hosszú távon kezelt betegeknél a CPK-t monitorozni kell, és a kezelést le kell állítani, ha a CPK szint bármilyen mértékben emelkedik. b. A nemkívánatos reakciók táblázatos listája A következő nemkívánatos reakciókról számoltak be klinikai vizsgálatok, forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatok és spontán jelentett esetek alapján, a következő gyakorisággal: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 <1/10); nem gyakori ( 1/1000 <1/100); ritka ( 1/10 000 <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). nem ismert : Szervrendszerkategória Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek tünetek és Gyakori ( 1/100 <1/10) Szédülés Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Agranulocytosis, alvadási zavarok Allergiás anaphylactoid reakciók, anaphylaxia és Ritka ( 1/10 00 0 <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000 ) Zavartság, görcsrohamok, delírium, hallucinációk, fokozott intracranialis nyomás, stroke, Nem ismert* Leukopenia, thrombocytopenia Maculopapulosus erythema 13

syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Orrdugulás Dyspnoe Tüdőembólia A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Tinnitus Látáscsökkenés, szemkönynyezés Hypotonia Bradycardia Perifériás ischaemia Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás Fejfájás, rossz közérzet; reakciók az injekció beadásának helyén, fájdalom és necrosis Pruritus, bőrkiütés Izomgyengeség, myalgia Oedema Emelkedett CPK, myositis * a gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Thrombosis Akut myopathia, rhabdomyolysis Veseelégtelenség, a vér karbamidnitrogénszintjének emelkedése, nephritises görcsök és veseműködési zavarok Száraz ejaculatio 14

4.9. Túladagolás Az aminokapronsav nem nagyon toxikus, így mérgezés csak nagyon kivételes esetekben fordulhat elő, pl. relatív túladagolásban veseelégtelenség esetén. Ilyen esetben a gyógyszerkészítmény adagját a veseelégtelenség súlyossági fokához kell igazítani, vagy végül abba kell hagyni. Leírtak néhány akut túladagolásos esetet az aminokapronsav intravénás beadását követően. Az akut túladagolás következményei a hatás hiányától és átmeneti hypotensiotól hallállal végződő akut veseelégtelenségig terjedtek. Az egyik betegnél, akinek az anamnézisében agydaganat és görcsrohamok szerepeltek, epilepsziás rohamok jelentkeztek 8 g aminokapronsav boluszban történő beadását követően. Nem ismert az egyszeri adag, amely túladagolási tüneteket okoz vagy életveszélyesnek tekinthető. Egyes betegek akár 100 g-ig terjedő adagot is toleráltak, míg más esetekben akut veseelégtelenség kialakulását írták le egyetlen 12 g-os adagot követően. A túladagolás kezelése nem ismert, bár rendelkezésre állnak bizonyítékok, hogy az aminokapronsav haemodialysissel kiürül, és peritonealis dialysissel is kiüríthető. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy az aminokapronsav teljes test clearance-e nagymértékben csökken akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. 15

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Terápiás alcsoport: Vérzésellenes szerek Farmakoterápiás csoport: antifibrinolyticumok ATC kód: B02AA01. Az aminokapronsav olyan aminosav, amely szerkezetileg hasonlít a többi élettani aminosavhoz, különösen két alapvető fontosságú aminosavhoz: a lizinhez és az argininhez. A hatásainak többsége valószínűleg ennek a szerkezeti hasonlóságnak tudható be. Az aminokapronsavnak többféle farmakológiai hatása van. Legfontosabbak ezek közül a fibrinolyticus enzimrendszert érintik, amely a fibrinhálók, és ily módon a vérrögök feloldásáért felelős. Az aminokapronsav két szinten gátolja ezt a rendszert: egyrészt viszonylag alacsony koncentrációban kompetitív mechanizmus révén gátolja a plazminogén-aktivátorokat, másrészt pedig magasabb koncentrációkban gátolja a plazminaktivitást. Habár a két hatás valójában ugyanolyan eredménnyel jár, az első a legfontosabb. Az említett hatások révén az aminokapronsav meggátolja, hogy a plazmin lebontsa a vérrögöket, és ily módon megakadályozza a fibrinolyticus rendszer túlzott aktivitása okozta vérzések megjelenését. Az aminokapronsav vérzésellenes hatása azonban nem feltétlenül kapcsolódik a megfelelő tesztekkel kimutatható fibrinolyis jelenlétéhez a vérben. Valójában a vérzés megjelenése vagy tartós fennállása számos esetben lokális fibrinolysisnek tulajdonítható, különösen, ami a plazminogén-aktivátorokban gazdag szerveket (pl. méh, prosztata, tüdő, húgyutak stb.) érintő vérzéseket illeti. Másrészt az aminokapronsavról kimutatták, hogy jótékonyan hat az általános vérzésekre, például a hematológiai eredetű vérzésekre is, melyek esetében nem mutatható ki fokozott fibrinolysis a keringő vérben. A plazmin kihatással lehet az alvadási rendszer egyéb összetevőire, pl. az V-ös és a VIII-as faktorra, és különösen a fibrinogénre. Kimutatták, hogy nyilvánvaló kapcsolat van a plazmin proteolitikus aktivitása és a kinineket létrehozó rendszerek között; a kininek olyan polipeptidek, amelyek különféle, alapvetően a gyulladással és allergiával kapcsolatos biológiai hatásokkal rendelkeznek. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Az aminokapronsav szájon át alkalmazva gyorsan felszívódik, és maximális plazmakoncentrációját két óra múlva éri el. Széles körben eloszlik a szervezetben (könnyen szétterjed a szövetekhez, megjelenik az ondóban, a synovialis folyadékban és a magzati szövetekben), majd a vizelettel ürül, nagyobb részt változatlan formában; terminális eliminációs felezési ideje kb. 2 óra. 5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az aminokapronsav intravénás LD50 értéke 3 g/kg volt egereknél és 3,2 g patkányoknál, szájon át alkalmazva pedig az LD50 érték 12 g/kg volt egerek és 16,4 g/kg patkányok esetében. Kutyáknál a 2,3 g/kg intravénás dózis halálosnak bizonyult. Intravénás alkalmazást követően tonicus-clonicus görcsrohamokat figyeltek meg kutyáknál és patkányoknál. Patkányoknál megfigyelték, hogy az aminokapronsav teratogén hatásokat vált ki. Carcinogenesis, mutagenesis és termékenységi zavarok: nem végeztek hosszú távú állatvizsgálatokat az aminokapronsav karcinogén vagy mutagén potenciáljának felmérésére. A humán maximális terápiás dózisekvivalens alkalmazása patkányok étrendjébe keverve mindkét nemben termékenységi zavarokat okozott. 16

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása 6.2 Inkompatibilitások A [fantázianév] nem alkalmazható levulóz oldatokban, penicillin tartalmú oldatokban vagy vérrel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 6.4 Különleges tárolási előírások 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk> 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA [Lásd I. melléklet A tagállam tölti ki] {Név és cím} <{Tel}> <{Fax}> <{e-mail}> 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 17

BETEGTÁJÉKOZTATÓ 18

Betegtájékoztató: információk a beteg számára <Aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények> [Lásd I. melléklet A tagállam tölti ki] Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Mielőtt megkapná ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> és milyen betegségek esetén alkalmazható? Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> az ún. antifibrinolitikus, vagyis vérzésgátló (vérveszteség megelőzésére szolgáló) gyógyszercsoporthoz tartozik. Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> minden életkorban használható a túlzott mértékű vérzés okozta vérveszteség megakadályozására. <Aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények> [Ha értelmezhető] <alkalmazható [szájon át vagy] intravénásan, és> a túlzott mértékű vérzés okozta vérveszteség kezelésére és megakadályozására ajánlott a következő esetekben: műtétek utáni vérzések: urológia (hólyag és prosztata műtétek), nőgyógyászat (méhnyak műtétek), szülészet (szülés és abortusz utáni vérzések), szívműtétek, emésztőrendszeri műtétek és fogászati beavatkozások (foghúzás hemofíliás betegeknél és véralvadásgátló kezelést kapó betegeknél); ún. trombolitikus (vérrögöt feloldó) gyógyszerek okozta jelentős vérzés; trombocitopéniához (alacsony vérlemezkeszám), trombocitopéniás purpurához (a kisereket érintő vérzési zavar) vagy leukémiához társuló vérzés; az alsó húgyutakból eredő, nem műtét okozta (pl. hólyaghurut miatti) vérzések; erős menstruációs vérzés; angioneurotikus ödéma (a bőr, a nyálkahártyák és a nyálkahártya alatti szövetek gyorsan kialakuló duzzanata). 19

2. Tudnivalók az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> alkalmazása előtt Ne alkalmazza az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t ha allergiás az aminokapronsavra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. ha a vérzést a disszeminált intravaszkuláris koagulációnak nevezett betegség okozza. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához. Figyelmeztetések és óvintézkedések Az X alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával: ha rossz a veseműködése. ha a felső húgyutakból eredő hematuriája van (vér a vizeletében). ha hajlamos a vérrögképződésre. ha hosszú távú kezelésre van szüksége, ugyanis ilyen esetben izomváltozások léphetnek fel. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához. Egyéb gyógyszerek és a(z) X Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett gyógyszereiről, még azokról is, amelyek recept nélkül kaphatók, valamint a homeopátiás és gyógynövény-készítményekről, illetve egyéb egészségügyi termékekről, ugyanis lehet, hogy abba kell hagyni valamelyik szedését, vagy meg kell változtatni az adagolását. Ne feledje, hogy ezek az utasítások olyan gyógyszerekre is vonatkozhatnak, amelyeket korábban szedett, vagy a későbbiekben fog szedni. Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t nem ajánlott együtt alkalmazni a következő gyógyszerekkel: - hormongyógyszerekkel, pl. ösztrögénnel - alvadási faktorokkal (pl. a IX-es faktorral) További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Terhesség és szoptatás Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények> szedése nem ajánlott terhesség alatt. Ha Ön terhes, illetve ha terhességet tervez vagy szoptat, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mielőtt bármilyen gyógyszert szedne. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Legyen tudatában annak, hogy a kezelés alatt tapasztalhat szédülést vagy látászavarokat, és ilyen esetben nem vezethet, és nem kezelhet gépeket. 3. Hogyan kell alkalmazni az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t? Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények>-et mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Ha nem biztos benne, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Felnőttek: Intravénás alkalmazáshoz: egy kezdeti 4 5 grammos adagot fognak alkalmazni lassú (egy óra alatt beadott) intravénás infúzióban, amit folyamatos, 1 gramm/óra sebességre beállított infúzió követ. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 24 grammot. [Ha értelmezhető:] <Szájon át alkalmazva> 4 5 grammos kezdeti adagot kell alkalmazni, majd óránként 1 1,25 grammot. Ha a kezelést hosszabb ideig kell folytatni, a 24 óra alatt beadott maximális dózis rendes körülmények között nem haladhatja meg a 24 grammot. Szájon át történő alkalmazás esetén a fiola tartalmát meg lehet inni közvetlenül vagy kevés cukrozott vízzel, húslevessel, tejjel stb. összekeverve. Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> nem adható be izomba. 20

Gyermekek (0 17 évesek): Intravénás alkalmazás: 100 mg/kg vagy 3 g/m 2 lassú intravénás infúzió formájában az első órában, amit óránként 33,3 mg/kg vagy 1 g/m 2 sebességgel beadott folyamatos infúzió követ. A teljes adag nem haladhatja meg a 24 óra alatt beadott 18 g/m 2 (600 mg/kg) adagot. [Ha értelmezhető:] <Alkalmazás szájon át: 100 mg/kg vagy 3 g/m 2 az első órában, majd óránként 33,3 mg/kg vagy 1 g/m 2 (legfeljebb 18 g/m 2 (600 mg/kg) 24 óra alatt)> Időskorú betegek és veseelégtelenségben szenvedő betegek: A károsodott vesefunkciójú betegeknél módosítani kell az adagolást. Időskorú betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Ha az előírtnál több <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t alkalmazott Ha az előírtnál több <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t vett be, hirtelen vérnyomásesést (hipotóniát) tapasztalhat, ami többek között a következő tünetekkel járhat: szédülés, ájulás, kábaság, homályos látás, gyors vagy szabálytalan szívdobogás (palpitáció), zavartság, hányinger vagy általános gyengeség. Az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> túladagolása esetén azonnal tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, és menjen a legközelebbi kórházba. Vigye magával ezt a betegtájékoztatót. Ha elfelejtette alkalmazni az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására, hanem alkalmazza tovább szokás szerint a fiolákat. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így az aminokapronsav is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhatnak nem gyakori allergiás reakciók a [fantázianév]-t kapó betegeknél (1000 betegből 1-nél több, de 100 betegből 1-nél kevesebb esetben). A súlyos allergiás reakció tünetei többek között a következők lehetnek: hirtelen nehézlégzés mellkasi fájdalom vagy szorító érzés a szemhéjak, az arc, az ajak és a nyelv megduzzadása bőrből kiemelkedő kiütések vagy csalánkiütések a testen bárhol vagy ájulás. Nem túl gyakran előfordulhat még fehérvérsejtszám csökkenés, ami megnövelheti a fertőzések kockázatát. Ez többek között magas lázzal járó súlyos torokgyulladást eredményezhet. Ha a fenti tünetek bármelyike megjelenik a [fantázianév] alkalmazása alatt, orvosa/sebésze leállítja a kezelést. Ha a fenti tünetek bármelyike megjelenik a [fantázianév] szájon át történő szedése alatt, hagyja abba a [fantázianév] szedését, és forduljon azonnal orvoshoz. Tájékoztassa kezelőorvosát és ne alkalmazza tovább a [fantázianév]-t, ha a következőket tapasztalja: hirtelen fulladás vagy nehézlégzés, hirtelen, nyilvánvaló ok nélküli köhögés, mellkasi fájdalom és légzéskor tapasztalt fájdalom (mivel ezek a tüdőben kialakult vérrögök jelenlétére utalhatnak), szokatlan fájdalmak az izmokban, amelyek a vártnál hosszabb ideig tartanak (mivel ezek veseproblémákra és potenciálisan életveszélyes izomkárosodásra utalhatnak [ún. rabdomiolízisre]) 21

További mellékhatások: Gyakori (100 beteg közül 1 10 beteget érint): vérnyomás csökkenése; szédülés, fülzúgás, orrdugulás hasi fájdalom hasmenés hányinger, hányás fejfájás kellemetlen érzés fájdalom vagy bőrelhalás az injekcióbeadás helyén Nem gyakori (1000 beteg közül 1 100 beteget érint): vérzési vagy alvadási problémák, lassú szívverés, nehéz vagy erőltetett légzés, bőrviszketés, bőrkiütés, izomgyengeség vagy -fájdalom ödéma (duzzanat), Ritka (10 000 beteg közül 1 10 beteget érint): kar-, láb- vagy derékfájdalmak, különösen a lábikrában vagy sarokban érzett fájdalom megerőltetéskor látáscsökkenés, szemkönnyezés izomgyulladás. Nagyon ritka (10 000 beteg közül egynél kevesebb beteget érint): zavartság görcsrohamok delírium hallucinációk az agynyomás fokozódása, ami súlyos fejfájást, látászavart, hányást, szédülést, zsibbadást, koncentrálási nehézségeket okozhat stroke ájulás. Nem ismert gyakoriság: a vérlemezkék számának csökkenése, ami fokozza a vérzések vagy véraláfutások kialakulásának kockázatát veseelégtelenség sötét színű vizelet, a vizelet mennyiségének és a vizelés gyakoriságának csökkenése apró, lapos, piros foltokkal járó bőrkiütés; száraz ejakuláció. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tüneteket észlel, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5. Hogyan kell az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény>-t tárolni? 22

6. A csomagolás tartalma és egyéb információk Mit tartalmaz az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> Milyen az <aminokapronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény> külleme és mit tartalmaz a csomagolás A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó [Lásd I. melléklet A tagállam tölti ki] {Név és cím} <{Tel.}> <{Fax}> <{e-mail}> [Lásd I. melléklet A tagállam tölti ki] A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma:<{éééé. hónap}>. 23