Ph.D. értekezés tézisei

Ph.D. értekezés tézisei Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Témavezetõ: Prof. Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár KÜLÖNBÖZÕ MALIGNITÁSÚ PETEFÉSZEK-DAGANATOK PROGNOSZTIKAI FAKTORAINAK JELENTÕSÉGE A TERÁPIÁS EREDMÉNYEK FÜGGVÉNYÉBEN Írta: Dr. Demeter Attila Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinika Budapest, 2005. Oldaltörés 1. BEVEZETÉS A fejlett ipari országokban a petefészekrák több beteg haláláért felelõs, mint az összes többi nõgyógyászati daganat együttesen. Terjedése eltér az egyéb hámeredetû daganatokétól, mivel a progresszió fõ mechanismusa az intraperitonealis disszemináció, amelynek során

tumorsejtek exfoliálódnak a peritoneális folyadékba. A daganat kórlefolyását, biológiai viselkedését prognosztikai (továbbiakban még kórjelzõ) faktorokkal (továbbiakban még tényezõk, markerek) jellemzik, amelyek elõsegítik a fokozottan veszélyeztetett tumoros betegek azonosítását. Az ovarium-daganatok prognosztikai faktorai lehetnek kliniko-pathologiai, illetve molekuláris tényezõk. A kliniko-pathologiai faktorokat három csoportba sorolják: beteggel, tumorral és terápiával kapcsolatos markereket különítenek el. A kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok mellett egyre több molekuláris markert alkalmaznak, hogy pontosabban megítéljék a tumor várható viselkedését és már a diagnózis felállításakor elkülönítsék a fokozottan veszélyeztett, recidivára hajlamos eseteket. A molekuláris markerek hat csoportját különítik el. Felismerésükhöz, olyan kísérletes vizsgálatok vezettek, amelyek tanulmányozták a malignus daganatok biológiáját. Munkám során külön tárgyaltam a daganattal összefüggõ biológiai/biokémiai jellemzõk közül a molekuláris prognosztikai faktorokat és a többi elõrejelzõ tényezõt összesítve kliniko-pathologiai faktorként nevesítettem. A petefészek-daganat várható kórlefolyásának becslése, a legmegfelelõbb kezelési séma megválasztása a különbözõ prognosztikai faktorok együttes alkalmazásával optimalizálható. Az értekezésemben vizsgált kliniko-pathologiai kórjelzõ tényezõk és jellemzõik: Ovariumcarcinoma bármilyen életkorban elõfordulhat, de leggyakoribb 50-75 év között. Fiatalon (60 év alatt) kedvezõbb a gyógyulási kilátás, mint idõsebb (60 év feletti) életkorban. Legfontosabb prognosztikai faktor a stadium. A túlélés és a szövettani felépítés közötti összefüggés nem egyértelmû. Agresszív formának tarják a leggyakoribb altípust a serosust, szemben az endometrioid és mucinosus rákkal. A világos-sejtes carcinomáról a vélemények ellentmondásosak. A petefészekrák szövettani differenciáltságának (grading) jelenlegi osztályozását amely a Federation International d Gynecology et Obstetrique (FIGO), a Gynecology Oncology Group (GOG) és a World Health Organization (WHO) besorolása alapján történik, hiányosságai és bizonytalanságai miatt számosan bírálták. A legtöbb tanulmányban ennek ellenére önálló prognosztikai faktor. A disszeminációra utaló tényezõk közül az ascites, illetve annak hiányában a peritoneális mosófolyadékban igazolt tumorsejtek kedvezõtlen kórjelzõ markerek. A kezeléssel összefüggõ elõrejelzõ tényezõk közül a residualis tumor nagysága,

illetve ezzel szoros összefüggésben az elvégzett mûtét típusa a legfontosabbak, mert a kezelõorvos által nagymértékben befolyásolhatók. Tanulmányomban a metasztáziskaszkád hármas molekuláris szekvenciájából (adhézió, proteolízis, migráció) a petefészekrák progressziójának hátterében álló biokémiai változások pontosabb megismerése céljából az adhéziós faktorok közül a fibronectint (FN) választottam, amelyrõl feltételezik, hogy prognosztikai szerepe lehet ovariumcarcinomában. Az általam vizsgált másik molekuláris marker a proteolitikus faktorok közé tartozó, fématomot (cink) tartalmazó endopeptidáz, a mátrix-metalloproteinázok (MMP-k), amelyeket mind a kötõszöveti, mind a tumorsejt termelhet és képes bontani az extracellularis matrix (ECM) alkotóelemeinek széles spectrumát. A petefészekrák terjedésében feltételezések szerint az MMP-2 (zselatináz-a) és az MMP-9 (zselatináz-b) játszanak alapvetõ szerepet, amelyek képesek a IV-típusú kollagén és a bazális membrán bontására, ezért nélkülözhetetlenek a tumorsejtek inváziójához. Felismerték, hogy összefüggés van a zselatinázok (MMP-2, MMP-9) expressziója és a metasztatikus képesség között, továbbá, hogy a fibronectin az MMP-9 indukción keresztül fokozza a petefészekráksejtek invazív tulajdonságát. A peritoneális eredetû mesothel sejtekbõl kiáramló fibronectin fokozza az ovariumcarcinoma sejtek MMP-9 termelését és feltehetõen ezzel összefüggésben invazív növekedését és disszeminációját. A megfigyeléssel összhangban áll, hogy az elõrehaladott petefészekrákos betegek ascitesében fibronectin mutatható ki. Transzformált, osztódó sejtek alkotják a tumort, amelyekben a DNS-szintézis jelentõsen nagyobb, mint a normális szövetekben. E folyamathoz a purin és pirimidin nukleotidok de novo és salvage út enzimjeinek fokozott szintézise egyaránt szükséges. A sejtek fõ nukleotidforrása a de novo bioszintézis, amelyben a szénhidrát- és aminosavanyagcsere köztitermékeibõl bonyolult és energiaigényes úton keletkeznek a ribonukleotidok, majd a ribonukleotid-reduktáz (RR) enzim közremûködésével a négy dezoxiribonukleotid. A legtöbb sejt- és szövet azonban rendelkezik egy tartalék enzimrendszerrel is, amelyben a nukleinsavak lebontásából és a táplálékból származó kész nukleotidokat tudja újra hasznosítani, ez az ún. nukleotid salvage vagy mentõ út. A DNS-szintézishez timidintrifoszfát (TTP) szükséges, amely tehát két úton is keletkezhet. A fõ út a dezoxyuridin monofoszfát (dump) metilálása, amelyet a timidilát szintáz (TS) katalizál. A mentõ út a dezoxi-timidin (dt) direct foszforilációja, amelyet az általam vizsgált harmadik molekuláris marker a sejtproliferációs faktorok közé tartozó timidin kináz-1 (TK1) izoenzim katalizál, amely a citoplazmában található, aktivitasa sejtciklusfüggõ, az

S-fázisban tízszer magasabb, mint a nyugalmi G1-fázisban. A DNS-szintézis a tumorsejtekben a salvage úton keresztül akkor is folytatódhat, ha gátoljuk a de novo út enzimjeinek mûködését. A timidin vonatkozásában ez azt jelenti, hogy hiába blokkoljuk a de novo szintézis kulcsenzimét a timidilát szintázt, ha a mentõ pályája megnyílásával a TK1 közremûködésével a DNS-szintézis tovább folyhat. 2. CÉLKITÛZÉS Témaválasztásomhoz az a megfigyelés vezetett, hogy hasonló klinikai és pathologiai jellemzõkkel rendelkezõ petefészekrákos betegek kórlefolyása azonos mûtéti és gyógyszeres kezelés mellett sokszor különbözött. A probléma vizsgálatához az alábbi témacsoportok részletes tárgyalását tekintettem feladatnak 1. A Semmelweis Egyetem (SE). I. sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinikán 1993-2003 között kezelt petefészekrákos betegeken az 5-éves túlélést meghatározó klinikopathologiai prognosztikai faktorok vizsgálata. Mennyiben használhatók ezek a markerek a betegség lefolyása és a várható túlélés elõrejelzésében? 2. A klinikai beteganyag gyógyulási eredményének összehasonlítása a 2003-as 25. FIGO jelentéssel, hogy nemzetközi összefüggésben is értékelni lehessen a kezelés hatásfokát. 3. Az alacsony malignitású petefészek-daganatok elõfordulási gyakoriságának, kórlefolyásának és molekuláris jellemzõnek tanulmányozása. A negyven évesnél fiatalabb LMP daganatos betegeken a szervmegtartó mûtétekkel szerzett tapasztalatok elemzése. 4. Az ovariumcarcinomás betegek kivizsgálásában a klinikai gyakorlatban még nem alkalmazott molekuláris prognosztikai tényezõk közül az MMP-2, MMP-9 proteázok és a sejtadhéziót befolyásoló fibronectin részletes vizsgálata. 5. A molekuláris elõrejelzõ tényezõk és a kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok összehasonlítása a petefészekrák kórlefolyásában. 6. A DNS szintézis mentõ útjának egyik kulcsenzimének, a timidin kináz aktivitásának és thermostabilitásának tanulmányozása ovariumcarcinomában és normális szövettani szerkezetû petefészekben. A célkitûzések megvalósításához kísérleti és matematikai-statisztikai módszereket használtam. 3. BETEGANYAG ÉS MÓDSZER

Az értekezésben elemeztem az SE. I. sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinikán 1993. január és 2003 szeptember között, hám eredetû petefészek-daganat miatt mûtétben részesített 202 beteg adatait. A vizsgált csoportban 155 carcinomát és 47 alacsony malignitású tumort találtam. Kizártam azokat a betegeket, akiken bármilyen malignus folyamat következtében korábban mûtét, sugaras vagy gyógyszeres kezelés történt, illetve az onkoterápia nem a klinikán kezdõdött. Az Semmelweis Egyetem Tudományos és Kutatásetikai Bizottságának engedélye alapján együttmûködés indult a SE. I. Sz. Pathológiai és Kísérletes Rákkutató Intézete és a klinika onkológiai osztálya között az ovariumtumorok eltérõ kórlefolyásában szerepet játszó molekuláris prognosztikai markerek tanulmányozására. A kutatás célját abban határoztuk meg, hogy összefüggést keressünk a petefészekrák kórlefolyása és a tumorszövet-mikrokörnyezet kétirányú kapcsolata között. Biológiai vizsgálati módszerrel tanulmányoztam a molekuláris faktorok prognosztikai szerepét. A szükséges minta a klinikán operált különbözõ malignitású petefészek-daganatos betegektõl származik. Az irodalmi adatok alapján a petefészekrák prognózisa fiatal életkorban kedvezõbb, mint idõseken. A megállapítás vizsgálatára két részre osztottam a betegcsoportot, 60 évnél meghúzva a választóvonalat. A stádiumbesorolást a mûtéti lelet alapján a FIGO-klasszifikáció szerint végeztük. A hisztológiai vizsgálat és a differenciáltsági fok megállapítása klinikánk szövettani laboratóriumában történt. Kétséges esetben konziliumot kértünk a Semmelweis Egyetem I. Sz. Pathológiai és Kísérletes Rákkutató Intézetétõl, illetve az Országos Onkológiai Intézet Daganatpatológiai Osztályától. Az ascites citológia vizsgálatára mindig vettünk mintát, illetve lemértük és nagy mennyiségûnek tekintettük, amennyiben meghaladta az egy litert. Optimálisnak tekintettük a beavatkozást, ha a daganatból 1 centiméternél kisebb maradt vissza. Szuboptimalisnak tartottuk a mûtétet, ha a residalis tumor mérete meghaladta a 1 cm-t. Elemeztem a betegek túlélési idejét, és a prognosztikai faktorok szerepét a túlélésben. Az alacsony malignitású petefészek-daganattal rendelkezõ, 40 évnél fiatalabb betegeknél vizsgáltam a szervmegtartó mûtét (az érintett oldali függelék eltávolítása és a csepleszresectio) lehetõségét és amennyiben a beteg még nem szült, a sebészi beavatkozást követõ sikeres terhességek arányát. Negyven év feletti LMP daganatos betegen hasi méh-, és mindkét oldali függelék eltávolítást végeztük a cseplesz resectiojával. Összehasonlítottam a gyógyulást a 2003-as 25. FIGO-jelentéssel, hogy értékelni lehessen a kezelés hatássoságát nemzetközi összefüggésben.

A molekuláris markerek vizsgálatának céljából huszonkét petefészek-daganat miatt operált beteg tumorát, ascitesét és szérumát vizsgáltuk (17 carcinoma, 5 borderline). Kontrollként öt, ép szöveti szerkezetû ovarium szolgált. A mintában az MMP aktivitas analizise zselatin tartalmú poliakrilamid-gél elektroforézissel történt (zimogram technika). Az anyagot o 4C-ra hûtve szállítottuk a pathologiai intézetbe, ahol izopentán-nitrogénben fagyasztottuk a molekuláris vizsgálat megkezdéséig. Az MMP-2/9 aktivitas kiértékelése denzitometriával történt, Eagle Eye II készülékkel. Az MMP-2/9 enzimaktivitas sötétkék háttéren fehér csíkban látszik az aktivitas egysége integrált optikai denzitás (OD)/10 microgramm protein volt. A fibronectin kimutatás western blottal, a fibronectinkoncentráció meghatározása denzitometriával (Eagle Eye) történt. A fibronectinkoncentráció egysége integrált OD/10 mikrogramm protein volt. A molekuláris markerek vizsgálata során az átlagos követési idõ 30 hónap volt. A timidin kináz izoenzimek aktivitásának vizsgálatát 1 4 C TdR+ATP TK 14 C-dTMP+ADP PEI-cellulose lemez (PEI-cellulose disc radioassay) módszerrel végeztük. A timidin kináz aktivitását nmol/óra/mg. protein egységben adtuk meg. A TK termostabilitásának vizsgálatához három órán keresztül inkubáltuk 37 C o -on a mintákat és 15 percenként meghatároztuk a TK aktivitásokat. A különbözõ TK izoenzimek meghatározásához mintát vettünk hét petefészekrákból, illetve kilenc ép szöveti szerkezetû ovariumból, majd ATP, illetve CTP szubsztrátot alkalmaztunk és a CTP/ATP hányados segítségével különítettük el foszfátdonor specificitás alapján a TK1 és TK2 izoenzimeket. Statisztika Különbözõ biostatisztikai módszerekkel értékeltem az adatokat. A mûtét napjától számoltam a túlélést. A kapcsolatos információk részben a klinika adatbázisából, részben a Népességnyílvántartó Intézet adatállományából származnak. Cox-féle regressziós analízisissel vizsgáltam az eltérõ kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok túlélést meghatározó szerepét és Kaplan-Meier görbén ábrázoltam az információkat. Statisztikailag akkor tekintettem szignifikánsnak a különbséget, ha a p kisebb volt, mint 0,05. Az átlagok mellett meghatároztam a statisztikai hibákat és a minimális-maximális értéket. A timidin kináz aktivitas összehasonlításakor student-t teszttel vizsgáltam a két adat közötti kapcsolat szorosságát. A molekuláris jellemzõk közül szóráselemzéssel (ANOVA) és t- próbával analizáltam statisztikailag az MMP-2/9 aktivitást és a fibronectinkoncentrációt.

4. EREDMÉNYEK Azt találtam, hogy a morbiditás az életkor elõrehaladtával növekszik. Carcinoma leggyakrabban 60-70 év, alacsony malignitású tumor 40-50 év között fordult elõ. Az I. és II. stadiumú betegek száma közel azonos, ugyanakkor elõrehaladott stadiumban ismertük fel a rákok 79%-át. Az összes beteg tíz százalékában tapasztaltam disszeminációt. A carcinomák több mint kétharmada bizonyult hisztológiailag serosus típusunak. Meglepõ adatnak tûnt, hogy a carcinomák nagy része mutatott dedifferenciált jelleget. Majdnem az összes betegen észleltünk ascitest, amelynek mennyisége általában korrelált a folyamat kiterjedésével. A petefészekrákos betegek valamivel több, mint felében végeztünk optimális beavatkozást és nem hagytunk vissza makroszkópos méretû residualis tumort. A betegek 13%-ban csak szövettani mintavételre nyílt lehetõség. A 47 alacsony malignitású petefészek-daganattal rendelkezõ betegekbõl tizenhárom volt 40 évesnél fiatalabb. Tíz betegen, akik szerettek volna vállalni terhességet, elvégeztük az érintett oldali függelék eltávolítását. Öten lettek terhesek, és élõ egészséges újszülöttet hoztak világra. Carcinoma következtében vesztettük el a betegek döntõ többségét. Az alacsony malignitású petefészek-daganatos betegek 5-éves túlélése 90%, a petefészekrákos betegeké 30,9% volt. A hat vizsgált tényezõ közül öt kliniko-pathologiai prognosztikai faktor bizonyult kedvezõtlennek. A Kaplan-Meier görbék elemezése alapján a folyamat kiterjedése mutatta a túléléssel a legerõsebb összefüggést. Az életkor és a túlélés között találtam érdekes, fordított összefüggést. Általában minél idõsebb a beteg, annál alacsonyabb az életben maradás esélye és a 60 évnél fiatalabb rákos betegek átlagosan közel kétszer hosszabb ideig maradtak életben. A szövettani altípusok közül a világos-sejtes és a mucinosus bizonyult a legkedvezõbbnek, a serosus a legrosszabb prognózisúnak, a különbség azonban nem érte el statisztikailag a szignifikáns szintet. Rendkívül kedvezõtlennek találtam a túlnyomó többségét alkotó differenciálatlan, anaplasticus tumorok prognózisát, átlagosan egyhatod annyi ideig éltek, mint a jól differenciált rákban szenvedõ betegek. Nem találtam a túlélésében szignifikáns különbséget a jól, illetve a mérsékelten differenciált carcinomák között. Ascites hiányában az 5-éves túlélés több mint kétszer magasabb, mint a hasvizet termelõknél. Az 5-éves túlélés 10% alá esett, amennyiben az ascites menyisége meghaladta az egy litert. A második legerõsebb prognosztikai faktor a mûtét típusa. Az optimális sebészi beavatkozásban részesített betegek 5-éves túlélése közel tízszer nagyobb, mint a nem optimálisan operáltaké.

Eredményeim alapján megállapítható, hogy az MMP-2/9 aktivitás a fibronectin-koncentráció és a hisztológia között nem volt összefüggés, jóllehet ép szöveti szerkezetû ovariumban nem észleltünk aktivált MMP-2 és aktivált MMP-9 aktivitást, ugyanakkor más vizsgálatokhoz hasonlóan petefészek-daganatokban ki tudtuk mutatni MMP-2 és MMP-9 aktivitást. Az általam vizsgált molekuláris markerek analízise azt mutatja, hogy a tumorban a fibronectinkoncentráció a malignitás fokozódásával párhuzamosan jelentõsen emelkedik. Korai stadiumú rákoknál alacsonyabb, elõrehaladott rákoknál magasabb FN koncentrációt észleltünk. A túlélés és a FN expresszió között fordított összefüggést figyeltem meg, a petefészekrákban meghalt betegek FN-koncentrációja szignifikánsan magasabb. A követési idõ alatt recidivált rákok szignifikánsan nagyobb MMP-9 aktivitása azt valószínûsíti, hogy az MMP-2-vel ellentétben az MMP-9 nemcsak a petefészek-daganatok proliferációjában, hanem az áttétek megtapadásában és azok további növekedésében is fontos szerepet játszhat, esetleg azok a ráksejtek amelyek magasabb MMP-9 aktivitást és FNexpressziót mutattak ellenállóbbak voltak a chemotherapiával szemben. Tanulmányomban a kiújult rákok kliniko-pathologiai prognosztikai faktorai nem különböztek a követési idõ alatt nem recidivált carcinomák kliniko-pathologiai jellemzõitõl, ugyanakkor a recidiváló petefészekrákok fibronectinkoncentrációja és az MMP-9-nek úgy az aktivált, mint látens formájának aktivitása szignifikánsan nagyobbnak bizonyult, mint a nem recidiváló petefészekrákoké. A recidiváló betegek ascitesében és szérumában is nagyobb fibronectinkoncentrációt mértünk, mint a többi beteg mintáiban, de a különbség nem bizonyult szignifikánsnak A kiújult tumoroknak mind a szérumában, mind az ascitesében az MMP-9 aktivitás magasabb, mint a nem-recidiváló tumoroké, de a különbség csak az ascitesben szignifikáns. Recidiváló petefészekrákban a lényegesen magasabbnak találtam az aktivált MMP-2-t, mint a kiújulást nem mutató ováriumtumornál, de a különbség nem szignifikáns Azt tapasztaltam, hogy a timidin kináz aktivitás szignifikánsan nagyobb petefészekrákban, mint normális szöveti szerkezetû petefészekben. A nagyobb TK aktivitás felgyorsult sejtproliferációt és mitotikus aktivitást jelez. Az ép ovariumban mérhetõ az alacsonyabb aktivitású, hõstabil TK2 izoenzim, ami a sejtek mitochondriumából származik. A a carcinomában mérhetõ a kevésbé stabil, TK1 izoenzim, amely aktívan osztódó sejtekre jellemzõ és csak az S-fázisban jelenik meg. A lényeges különbség, amelyet találtam a TK enzimek hõstabilitásában a tumoros és az ép szövetek között, alátámasztja, hogy különbözõ izoenzimekrõl van szó. Lényeges különbséget találtam a TK enzimek hõstabilitásában a tumoros és normál szövetek között. A rákban mért TK aktivitás 37C o -on történõ inkubálást követõen 30 perc

elteltével csökkent szignifikánsan, ugyanakkor a normális szöveti szerkezetû ovariumban mért TK aktivitás hasonló hõmérsékleten történõ inkubálás után 120 perc elteltével csökkent hasonló mértékben, ami alátámasztja, hogy különbözõ izoenzimekrõl van szó. A TK aktivitás 180 perc eltelte után ép ovariumban az eredeti aktivitás 21%-a, rákban 5%-a. 5. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK 1. Többváltozós összehasonlítás alapján saját anyagunkban megállapítottam, hogy a petefészekrák túlélését kedvezõtlenül befolyásolja az elõrehaladott stadium, a differenciálatlan szövettani szerkezet, az ascites (különösen 1 liternél nagyobb mennyiség), a 60 év feletti életkor, az egy centiméternél nagyobb residualis tumor (szuboptimális mûtét). Más vizsgálatoktól eltérõen nem találtam különbséget a különbözõ hisztológiájú carcinomák túlélésében. 2. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinika korai stadiumú ovariumcarcinomás betegeinek gyógyulását hasonlónak találtam a nemzetközi irodalomban közölt adatokkal, ugyanakkor az elõrehaladott daganattal rendelkezõ betegek gyógyulása kedvezõtlenebb. Az 5-éves túlélés beteganyagunkban III. stadiumú rákos betegeknél 15%-al, IV. stadiumú carcinomáknál 13%-al alacsonyabb, mint a FIGO-felmérésben szereplõ betegeké. Ennek magyarázataként feltételezhetõ, hogy hazánkban az elsõ-vonalbeli taxol-kezelés bevezetése késõbb (1998) kezdõdött, mint a FIGO-felmérésben szereplõ országok egy részében. 3. Az alacsony malignitású petefészek-daganat elõfordulási aránya, kórlefolyása és gyógyulása beteganyagunkon megegyezett az irodalmi adatokkal. A fiatal, korai stádiumú, LMP tumoros betegeken indokolt a szervmegtartó mûtét. Terhességet vállalt és késõbb kiviselte azt a betegek fele, ami nemzetközi összehasonlításban is kiemelkedõ. 4. Az MMP-2/9 aktivitás, a fibronectinkoncentráció és a hisztológia között más vizsgálóktól eltérõen nem találtam összefüggést. Carcinomás betegek szérumában és az ascitesében az MMP-2/9 aktivitás és a fibronektinkoncentráció nem magasabb, mint az ép szöveti szerkezetû ovariummal rendelkezõ betegekben, így az ovarium epitheliális eredetû malignus daganatainak szûrésére, követésére nem alkalmas. 5. Megállapítottam, hogy a petefészekrák fibronectinkoncentrációja, valamint MMP-9 aktivitása összefüggést mutatott a kórlefolyással. Ezen molekuláris markerek expressziója szignifikánsan nagyobb volt a kiújulást mutató betegekben. Az MMP-9

aktivitás és a fibronectinkoncentráció alkalmasnak tûnik a petefészekrák agresszív, gyorsan recidiváló szubtípusának meghatározására. 6. A timidin kináz 1 izoenzim aktivitását szignifikánsan magasabbnak találtam a petefészekrákos szövetmintákban, mint az ép szöveti szerkezetû ovariumokban, ami aktívan osztódó S-fázisú sejtpopulációra utal. Ennek az enzimnek a szelektív gátlása lehetõséget jelenthet az ovariumcarcinoma adjuvans gyógyszeres kezelésében. A TK aktivitás 37C o -on történõ inkubálást követõen 180 perc eltelte után ép ovariumban az eredeti aktivitás 21%-a, rákban 5%-a. Oldaltörés A szerzõ onkológiai tárgyú publikációinak jegyzéke 1. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhnyakrákos betegek ellátásának aktuális helyze hazánkban. (A felismerés) Orv Hetil. 1994, 135, 899-902. 2. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhnyakrákos betegek kezelése hazánkban. Orv Hetil. 1994, 135, 1179-1182. 3. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhtestrákos betegek ellátásának helyzete hazánkban. Orv Hetil. 1994, 135, 2473-2476. 4. Szánthó A, Szabó I, Demeter A, Papp Z: A rosszindulatú petefészek-daganatos betegek ellátásának aktuális helyzete hazánkban. Orv Hetil. 1994, 138, 405-411. 5. Demeter A, Szánthó A, Papp Z: A vulva carcinoma etiológiája. Nem egységes entitás? Magy Nõorv L. 1998, 61, 409-413. 6. Demeter A, Abonyi M, Look K. Y, Varga Sz, Szánthó A, Weber G: A timidinkináz enzimaktivitás összehasonlítása egészséges petefészekben és epitheliális petefészekrákban. Magy Onkol. 1998, 42, 215-218. 7. Demeter A, Szirmai K, Rigó J. Jr, Joó J. G, Csaba Á: A Cervicalis Intraepithelialis Neoplasia (CIN) terhesség alatti diagnosztikája és terápiája. Magy Nõorv L. 1999, 62, 115-119. 8. Demeter A, Nemeskéri Cs, Szánthó A, Konrád S, Csapó Zs: Granulosasejtes ovariumtumor késõi recidívája. Magy Nõorv L. 1999, 62, 389-391. 9. Demeter A, Szirmai K, Szendei Gy, Szánthó A: Emlõrák késõi áttéte a petefészekben. Magy Nõorv L. 2000, 63, 63-65 10. Demeter A, Sziller I, Sembery K, Papp Z: A citológiai vizsgálat során észlelhetõ koilocytosis diagnosztikus értéke a méhnyak látens és szubklinikai human papillomavírus (HPV) fertõzésében. Magy Nõorv L. 2000, 63, 491-495

11. Keszler G, Csapó Zs, Spasokoutskaja T, Sasvári-Székely M, Virga S, Demeter A, Eriksson S, Staub M.: Hyperthermy increase the phosphorylation of deoxycytidine in the membrane phospholipide precursors and decrease its incorporation into DNA. Advan. Exp. Med. Biol. 2000, 486, 333-337 12. Demeter A, Abonyi M, Look K. Y, Keszler G, Staub M, Weber G.: Differences in thermostability of thymidine kinase isoenzymes in normal ovary and ovarian carcinoma. Antican Res. 2001, 21, 353-358 13. Szánthó A, Szabó I, Bálega J, Demeter A, Csapó Zs, Papp Z.: Assessment of myometrial and cervical invasion of endometrial cancer by transvaginal ultrasonography. Eur J Gynecol Oncol. 2001, 22, 209-212 14. Demeter A, Szirmai K, Bálega J, Sipos N, Szánthó A, Papp Z: Az alacsony malignitású petefészek daganatok (LMP) kezelésével szerzett tapasztalataink Klinikánk 10 éves beteganyagában (1990-2000). Magy Onkol. 2001, 45/5 393-396 15. Demeter A, Sziller I, Csapó Zs, Szánthó A, Papp Z: Outcome of pregnancies after conization of the uterine cervix during pregnancy. Eur J Gyneacol Oncol. 2002, 23, 207-210 16. Sipos N, Bálega J, Demeter A, Szánthó A, Papp Z: A petefészek transzpositiója méhnyakrák miatt végzett radikális méheltávolítás során. Orv Hetil. 2002, 143, 189-192 17. Demeter A, Sipos N, Bálega J, Szánthó A, Csapó Zs, Papp Z: A retrospective study of 27 ovarian tumor of low malignant potential. Eur J Gynaecol Oncol. 2002, 23. 415-418 18. Demeter A: A HPV vírusinfectio szerepe nõgyógyászati kórképekben. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 2002, 7: 400-403 19. Demeter A, Szirmai K, Oláh J, Tímár F, Pogány G, Jeney A: Mátrix metalloproteinázok aktivitásának vizsgálata különbözõ malignitású petefészekrákok progressziójában. Magy Nõorv L. 2003, 66, 123-129 20. Szánthó A, Bálega J, Szabó I, Sípos N, Demeter A, Papp Z: Adjuvant chemotherapy following surgery in the management of uterine sarcoma. Eur J Gynaecol Oncol.2003, 24, 421-424 21. Demeter A, Szirmai K, Oláh J, Papp Z, Jeney A: A mátrix metalloproteázok aktivált formáinak megjelenése és a fibronektin koncentrációjának emelkedése a recidíváló petefészekrákban. Orv Hetil. 2004, 145, 1617-1624 22. Demeter A, Csapó Zs, Szánthó A, Papp Z, Oláh J, Jeney András: Különbözõ malignitású petefészek-daganattal kezelt betegek prognosztikai faktorainak vizsgálata. Magyar Onkol 2004, 48/3 259-265

23. Halmos A, Hargitai B, Demeter A, Papp Z: Praenatalisan diagnosztizált placentáris chorioangioma. Magy Nõorv L. 2005, 70 24. Demeter A, Sziller I, Csapó Zs, Oláh J, Jeney A, Papp Z: Comparing molecular markers of recurrent and non-recurrent epithelial ovarian (megjelenés alatt Anticancer Research) 9.2. A tudományos munkásságot megalapozó egyéb közlemények 25. Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Demeter A: A hüvely és a cervix fertõzéseinek korai és késõi következményei. Orvostovábbkép Szeml Suppl. 1997, 9-10 26. Sziller I, Bardóczy Zs, Demeter A, Ujházy A: Az alsó genitális traktus fertõzései és fertõzést utánzó megbetegedései. Orvostovábbkép Szeml Suppl. 1997, 4-5 27. Sziller I, Bardóczy Zs, Sembery K, Demeter A, Papp Z: Cervicalis Chlamydia trachomatis fertõzések kezelése josmycinnel. Magy Ven Arch. 1997, 1, 125-127 28. Bardóczy Zs, Sziller I, Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Papp Z: Szexuális úton terjedõ fertõzések elõfordulása serdülõkorú lányokon, különös tekintettel a Chlamydia trachomatisra. Magy Ven Arch. 1997, 2, 117-120 29. Abonyi M, Demeter A: Korszerû fogamzásgátló készítmények és a májszövõdmények. Kórház. 1999, 5, 21-23 30. Szigeti Zs, Szabó G, Silhavy M, Demeter A: Húgyhólyagba perforált IUD érdekes esete. Magy Nõorv L. 2002, 65, 450-452 Nemzetközi folyóiratban megjelent absztrakt: 31. Demeter A., Abonyi M., Look K. Y., Weber G.: Difference in thermostability of thymidine kinase and isoenzymes in normal ovary and ovarian carcinoma. Americ Assoc for Canc Res Suppl. 1996. 32. Szánthó A., Szabó I., Demeter A., Papp Z.: Clinical experience with uterine sarcoma: sonographic characteristics and treatment. Int J Gynecol Cancer 9, 142-143, 1999 33. Demeter A., Sziller I., Papp Z.: Treatment of subclinical HPV infection of the uterine cervix. First Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology and Infertility Suppl. 1999. 49 34. Demeter A., Szánthó A., Papp Z.: Fertility sparing surgical treatment of ovarian tumors of low malignant potential. Fetal diagnosis and therapy Suppl. 17, 33-34, 2002

35. Kõhalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J., Papp Z.: Cystic duplication in the intestinal tract of a newborn infant. Fetal diagnosis and therapy Suppl. 17, 53, 2002 36. Demeter A., Jeney A.: Elevated expression of matrix metalloproteinases (MMP) and fibronectin concentration in recurrent ovarian cancer Ann Oncol Suppl 3 iii23, 2004 Magyar nyelven megjelent poszterek és elõadások: 37. Demeter A., Szánthó A., Papp Z.: A preinvazív, a mikroinvazív és a korai invazív méhnyakrák felismerése és kezelése terhesség alatt a SOTE I. sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinika beteganyagában. Magy Onkol. 43, 286, 1999 (Magyar Onkológiai Társaság XXIII. Kongresszusán elhangzott elõadás) 38. Demeter A., Sziller I., Sembery K., Bardóczy Zs., Ujházy A., Papp Z.: A méhnyak szubklinikai HPV-fertõzése. Magyar Venerol Arch 184, 1999 (Magyar STD Társaság IV.Nagygyûlésén elhangzott elõadás) 39. Bardóczy Zs., Ujházy A., Sembery K., Demeter A., Sziller I., Papp Z.: STD-fertõzések prevalenciája tinédzser ambulanciánkon. Magyar Venerol Arch 187, 1999 (Magyar STD Társaság IV.Nagygyûlésén elhangzott elõadás) 40. Sziller I., Sembery K., Bardóczy Zs., Ujházy A., Demeter A., Papp Z.: Méhen kívüli terhesség mint STD. Magyar Venerol Arch 187, 1999 (Magyar STD Társaság IV. Nagygyûlésén elhangzott elõadás) 41. Ujházy A., Sziller I., Sembery K., Demeter A., Bardóczy Zs., Papp Z.: A méhen kívüli terhesség gyakoriságának alakulása Magyarországon. Magyar Venerol Arch 188, 1999 (Magyar STD Társaság IV. Nagygyûlésén elhangzott elõadás) 42. Szánthó A., Szabó I., Demeter A., Bálega J., Sipos N., Papp Z.: Tapasztalataink az uterus sarcoma kezelésében LAM. 11 S22, 2001 (Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusán elhangzott elõadás) 43. Demeter A., Csapó Zs., Szánthó A., Oláh J., Pogány G., Tímár F., Jeney A.: Mátrix metalloproteázok aktivitásának vizsgálata különbözõ malignitású petefészekrákok progressziójában. Nõgyógy és Szülész Továbbkép Sz Szuppl. 129, 2002 (Magyar Nõorvos Társaságának XXVII. Naggyûlésén elhangzott elõadás) 44. Demeter A., Szirmai K., Szánthó A., Oláh J., Pogány G., Tímár F., Papp Z., Jeney A.: A petefészek-daganatok molekuláris prediktív faktorainak vizsgálata. Magyar Onkol 46/3 3, 2002 (Magyar Klinikai Onkológiai Társaság II. Kongresszusán elhangzott elõadás)

45. Demeter A, Szirmai K, Szánthó A, Oláh J, Pogány G, Tímár F, Papp Z, Jeney A: A petefészek daganatok molekuláris prediktív faktorainak vizsgálata. Magy Onkol Szuppl. 2002, 46, 3 (Magyar Onkológusok Társaságának kecskeméti kongresszusán elhangzott elõadás) 46. Demeter A., Szirmai K., Szánthó A., Oláh J., Tímár F., Jeney A.: A különbözõ malignitású petefészek daganatok klinikai és biokémiai jellemzõinek összehasonlító vizsgálata. Törekvés a petefészekrák molekuláris prognosztikai markereinek kialakítására. Magyar Onkol 47, 249, 2003 (Magyar Onkológiai Társaság XXV. Kongresszusán elhangzott elõadás) Könyvfejezet: 47. Papp Z, Demeter A: XIII. fejezet: Szülészet-nõgyógyászati rehabilitáció. A rehabilitáció gyakorlata. Szerk: Katona Ferenc 2004, 413-423