Az agy öregedésével társuló tápanyagbiomarker-mintázat, kognitív funkció és MR-vizsgálati eredményei G.L. Bowman, ND, MPH L.C. Silbert, MD, MCR D. Howieson, PhD H.H. Dodge, PhD M.G. Traber, PhD B. Frei, PhD J.A. Kaye, MD J. Shannon, PhD, MPH J.F. Quinn, MD Levelezési cím: Dr. Bowman: bowmang@ohsu.edu KIVONAT Célkitűzés: A tápláltsági állapot és a pszichometrikus, illetve képalkotó vizsgálati eredmények közötti keresztmetszeti kapcsolat vizsgálata dementiában nem szenvedô idôs egyének esetén. Módszerek: Az Oregon Brain Aging Study vizsgálatban harminc darab, táplálkozással kapcsolatos, plazmában található biomarker került elemzésre (n=104). Fôkomponens-elemzéssel tápanyagbiomarker-mintázatokat (nutrient biomarker pattern, NBP) hoztunk létre, majd regressziós modellben vizsgáltuk ezek kapcsolatát a kognitív és az MR-vizsgálatokban tapasztalt eltérésekkel. Eredmények: Az átlagéletkor 87±10 év volt. Az alanyok 62%-a nô volt. Két NBP társult kedvezôbb kognitív és MR-vizsgálati eredményekkel: az egyikben magas plazma B- (B 1, B 2, B 6, folsav és B 12 ), C-, D- és E-vitamin-szintet, a másikban pedig magas plazma- és mélytengeri ω-3-zsírsav-szintet lehetett kimutatni. Egy harmadik mintázat, amelyet magas transzzsírsavszint jellemez, kedvezôtlenebb kognitív funkciókkal és alacsonyabb teljes agytérfogattal társult. A depresszió jelenléte csökkentette a mélytengeri ω-3 zsírsav mintázata és a fehérállományi hiperintenzitás nagysága közötti összefüggést. Következtetések: A plazmában megfigyelt, különbözô tápanyagbiomarker-mintázatokkal magyarázható és egyúttal ezekre visszavezethetô a kognitív funkcióban és az agy térfogatában tapasztalt eltérések jelentôs része. További objektív és egyszerre több tényezôt figyelembe vevô kutatás szükséges annak az eldöntésére, hogy a táplálkozás milyen hatással van az agy egészségére. Ezen eredményeket egy független populáció vizsgálatával lehetne alátámasztani. Eredeti megjelenés: Neurology 2012;78:241 249 RÖVIDÍTÉSEK AD=(Alzheimer disease) Alzheimer-kór; CDR=(Clinical Dementia Rating) Klinikai Dementia Értékelô Skála; EDTA=(ethylenediainetetraacetic acid) etilén-diamin-tetraecetsav; FFQ=(food frequency questionnaire) élelmiszer-fogyasztási gyakoriság kérdôív; HDL=(high-density lipoprotein) nagy denzitású lipoprotein; HPLC=(high-performance liquid chromatography) nagy teljesítményû folyadékkromatográfia; ICC=(intraclass correlation coefficient) osztályon belüli korrelációs együttható; MMSE=(Mini-Mental State Examination) Mini-Mental Teszt; NBP=(nutrient biomarker pattern) tápanyagbiomarker-mintázat; OBAS=Oregon Brain Aging Study; PCA=(principal component analysis) fôkomponens-elemzés; TCBV=(total cerebral brain volume) teljes agytérfogat; TIV=(total intracranial volume) teljes intracranialis térfogat; WMH=(white matter hyperintensity) fehérállományi hiperintenzitás. Kiegészítô adatok a www.neurology.org honlapon találhatók Az Alzheimer-kór (Alzheimer disease, AD) epidemiológiája azt mutatja, hogy a táplálkozásnak szerepe van a betegség kialakulásában. 1 7 Néhány vizsgálat egy vagy néhány tápanyagot összefüggésbe hoz az AD megelőzésével, azonban az E-, B-vitamint vagy a dokozahexaénsavat tanulmányozó szabályos klinikai vizsgálatok eredményei nem meggyőzőek. 8 12 Figyelembe véve a tápanyagok hatásának és metabolizmusának jellemzőit, nem meglepő, hogy egy vagy néhány tápanyag neurodegeneratív betegségekre kifejtett hatása jelentéktelennek bizonyul. 13 15 Ezek az eredmények új módszertani szemlélet bevezetését tették szükségessé, amely figyelembe veszi a tápanyagok interaktív tulajdonságait és modellezi az agy egészségének megőrzésére kifejtett hatásukat. Az élelmiszer-fogyasztási gyakoriság kérdőívet (food frequency questionnaire, FFQ) régóta használják a táplálkozási mintázatok felállításához. 16 Az FFQ viszonylag olcsó és sokoldalú, de alkalmazása mellett előfordulhat, hogy helytelenül ismerjük meg a táplálékbeviteli jellemzőket, és hogy nem reprezentálja a tápanyag felszívódásából adódó különbségeket. Ezek a tényezők különösen idős egyéneknél fontosak. 17,18 Nemrégiben közöltünk megbízható vérvizsgálattal kapcsolatos eredményeket, amelyek a dementia kockázatának kitett egyének tápláltsági állapotának felmérésére Munkahelyi háttér: Departments of Neurology (G.L.B., L.C.S., D.H., H.H.D., J.A.K., J.F.Q.) and Public Health and Preventive Medicine (G.L.B., J.S.) és Center for Research in Occupational and Environmental Toxicology (J.S.), Oregon Health & Science University, Portland, USA; Portland VA Medical Center (J.A.K., J.S., J.F.Q.); Linus Pauling Institute (M.G.T., B.F.), Oregon State University, Corvallis, USA. Az e1 e13 referenciák a Neurology weboldalán a www.neurology.org címen találhatók. Anyagi háttér: NIH/NCCAM AT004777 (G.L.B.), NIH/NIA P30 AG008017 (J.A.K.), NIH/NCRR UL1 RR024140 Oregon Clinical and Translational Research Institute és Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development. Érdekeltségek: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 2. évfolyam, 2 3. szám, 2012. december Copyright 2012 by AAN Enterprises, Inc. 73
74 szolgálnak. 19 Jelen vizsgálatban a tápanyag-biomarkerek és a kognitív funkció, illetve az MR-vizsgálati eredmények közötti összefüggést elemezzük. A tápanyagok kombinált hatásának vizsgálatához főkomponens-elemzéssel (principal component analaysis, PCA) tápanyagbiomarker-mintázatokat hoztunk létre. Az FFQ adatainak elemzéséhez klaszteranalízist, 20 indexértékeket 21 és redukált rang regressziót 22 alkalmaztunk az étkezési mintázatok összeállításához, de a táplálkozás biológiai markereire PCA-t egyik esetben sem alkalmaztunk. Egyik célunk az volt, hogy olyan étkezési mintázatot határozzunk meg, amely kedvező hatással van a kognitív állapotra, hasonlóan a hypertensio esetén megfigyelt és alkalmazott étkezési szokásokhoz. 23 MÓDSZEREK Populáció. Az Oregon Brain Aging Study (OBAS) vizsgálat 1989-ben indult, 293 otthon élő férfi és nő beválasztásával. A résztvevők elmúltak 65 évesek, nem rendelkeztek olyan általános zavaró tényezővel (például érbetegség, hypertensio, diabetes), amelyről ismert, hogy segíthetik a kognitív hanyatlást. Így az agyi jellemzők függetlenebb elemzése vált lehetővé. e1,e2 A kohorszdenzitás 76, az utánkövetés a halál bekövetkeztéig történik. Az MMSE, a neuropszichológiai vizsgálatok és a Klinikai Dementia Értékelő Skála (Clinical Dementia Rating, CDR) a kognitív állapotot tükrözik. A résztvevők évente ellenőrzésen jelennek meg a vizsgálat keretében, ahol egy neurológus, egy neuropszichológus és a vizsgálati csapat egy tagja értékeli párhuzamosan a klinikai, kognitív állapotot, az MR-vizsgálat és a vérvétel eredményét. Ez a vizsgálat körülbelül 2006-2007 tárolt minta elemzésével készült. Kizárási kritériumnak minősült, ha a résztvevőknél a CDR >0,5 volt. A plazma, a klinikai és a neuropszichológiai adatok 104 alany esetén álltak rendelkezésre, 42 esetben MR-vizsgálati eredménnyel a vérvételt követő legfeljebb egy hónapon belül. Standard protokoll jóváhagyása és a betegek beleegyező nyilatkozata. A vizsgálat minden résztvevője tájékozott beleegyező nyilatkozatot írt alá, amelyet az OHSU humán vizsgálatokkal foglalkozó általános ellenőrző bizottsága jóváhagyott. Tápanyag-biomarker kimutatása és elemzése. Lehetőség szerint az éhgyomri plazmát csendes-óceáni idő szerint reggel 7 óra és déli 12 óra között gyűjtöttük 2006. szeptember és 2007. december között. A heparinos plazmát 10%-os metafoszforsavval fehérjementesítettük és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (high-performance liquid chromatography, HPLC) vizsgáltuk a C-vitamin jelenlétét. e3 Etilén-diamin-tetraecetsavas (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) plazmában elemeztük a karotinoidok, a tokoferol és a retinol jelenlétét HPLC segítségével diódasoros és fluoreszcenciadetektorral. e4 Az EDTA-s plazmában jelen lévő tiamint, riboflavint, niacint és piridoxál-5-foszfátot folyadékkromatográfia-tömegspektroszkópiával/tömegspektroszkópiával vizsgáltuk. e4 Az EDTA-s plazma folsav- és B 12 -vitamin-tartalmát kemilumineszcencián alapuló vizsgálattal Immulite analizátor (Siemens Corporation, Washington, DC, USA) segítségével elemeztük. Radioimmunassay segítségével mértük az EDTA-s plazma 25-OH-D-vitamin-szintjét (Immunodiagnostics Systems Inc., Scottsdale, AZ, USA). A plazma zsírsav-koncentrációját gázkromatográfiával felszerelt lángionizációs detektorral határoztuk meg. e4 A plazmában található lipidek szintjét standard enzimatikus eljárásokkal mértük. Az említett mérések megbízhatóságával kapcsolatban statisztikai eredmények állnak rendelkezésre. 19 Neuropszichológiai tesztek. Az alábbi teszteket tartalmazza: Összekötési Teszt, a Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease által összeállított szólista megtanulása és késleltetett visszaemlékezés, rövidített Boston Megnevezési Teszt, Wechsler Memória Skála Javított logikai memóriateszt A I és II, Wechsler Felnőtt Intelligencia Skála Javított számterjedelem és mozaikpróba, rövidített Geriátriai Depressziós Skála. MR-volumetriavizsgálat elvégzése és elemzése. A vizsgálni kívánt területek elemzése 1,5 T MR és félautomata REGION képelemző szoftver segítségével történt. A különböző szöveti típusok elkülönítésére minden coronalis képen elemeztük a kettős sajátosságú területeket szövetintenzitáson alapuló rekurzív regressziós elemzéssel. A szeleteken lévő pixeles területek összegéből származtak a volumetriás mérések az alábbi régiókra vonatkozó szeletvastagság megsokszorozásával: teljes fehérállományi hiperintenzitás területe (white matter hyperintensity volume, WMH, beleértve a mély periventricularis és a subcorticalis területeket), a supratentorialis agyi terület, azaz a teljes agytérfogat (total cerebral brain volume, TCBV, beleértve a kisagyat és az agytörzset). Az agyszövet, a cerebrospinal fluid (liquor) (CSF) és a WMH, illetve a csont érintkezése képezi a koponya belső felszíne menti határt a teljes intracranialis térfogat (total intracranial volume, TIV) meghatározásához. További határokat állapítottunk meg manuálisan a tentorium cerebelli, a colliculus superior felső határa, a híd és a negyedik agykamra mentén. Manuálisan kivettük a hypophysist, a sphenoidalis régióban található ereket és azokat a sinusokat, amelyek a határ automatikus meghatározása során belekerültek a területbe. Minden REGION-módszerhez tartozik egy 0,95 vagy ennél kedvezőbb értékű osztályon belüli korrelációs együttható (intraclass correlation coefficient, ICC), kivéve a WMH-területet (ICC = 0,85). Változók. Az APOE4 hordozói státust PCR-technikával határoztuk meg. e5 A klinikai vizitek alkalmával az alábbi jellemzőket rögzítettük: életkor, nem, iskolázottság, testtömegindex, szociális helyzet, e6 vérnyomás, aktuális alkoholfogyasztási és dohányzási szokások, aktív diabetes vagy hypertensio, aktív depresszió az elmúlt két év során, Hachinski-skála, e7 aktuális multivitamin-szedés, a koplalás időtartama és a plazma kreatininszintje. Statisztikai elemzés. A demográfiai, klinikai és táplálkozási jellemzőkkel kapcsolatban leíró statisztikai méréseket végeztünk. Tápanyagbiomarker-mintázat létrehozása. Többváltozós elemzéssel (PCA) az eredeti 30 biomarker közül nyolc különböző tápanyagbiomarker-mintázatot (nutrient biomarker pattern, NBP) hoztunk létre. e8,e9 Egy 1,0 értékű sajátértéket állapítottunk meg a hipotézis teszteléséhez szükséges NBP meghatározásához. Minden résztvevő egy standardizált NBP-értéket kap minden mintázathoz, amely a plazmában található, egyes mintázatokra jellemző tápanyagok lineáris kombinációjának felel meg. Kognitív z-értékek és az MR-vizsgálat. A vizsgálati mintákban (n = 104) generált kognitív z-értékeket elméletben úgy kapcsoltuk össze, hogy specifikus kognitív doméneknek feleljenek meg, e10 majd együttesükből egy általános kognitív z-értéket kaptunk (a Neurology www.neurology.org oldalán az e-1 táblázat). A supratentorialis agyról készült MR-vizsgálat eredményét a hipotézis tesztelése előtt az intracranialis térfogat különböző fejméretekre, periventricularis és subcorticalis mély fehérállományi területre történő igazítása után felosztottuk, miután a supratentorialis területet az agy méretére igazítva szétválasztottuk. Elsődleges modellek. Az alábbi tényezőket vizsgáltuk: kognitív z-értékek (teljes és doménspecifikus), TCBV (az intracranialis térfogat százaléka) és a WMH-térfogat (a TCBV százaléka). A beválasztás során az esetleges zavaró tényezők meghatározása két jellemzőn alapult. Figyelembe vettük azokat a faktorokat, amelyekről korábban bebizonyosodott, hogy a kimenetellel kapcsolatban állnak, továbbá azokat, amelyekről jelen vizsgálatban kimutattuk, hogy az NBP-vel összefüggésben állnak. Minden kognitív és MR-vizsgálati eredményre két lineáris regressziós modellt illesztettünk: az első modellben a nyolc NBP, az életkor, a nem, az iskolázottság és az APOE4 egyszerre szerepelt, a második modellben ezek mellett a hypertensiót és a depressziót is figyelembe vettük. Feltáró elemzés. Az agyi kimenetelben megjelenő különbségek NBP által magyarázható arányát becsültük meg. Ehhez
1. táblázat Demográfiai és klinikai jellemzôk a n=104 Életkor, év, átlag (SD) 87 (10) Nô, n (%) 64 (62) Iskolázottság, év, átlag (SD) 15 (3) APOE4-hordozó, n/teljes (%) 10/102 (10) Testtömegindex, átlag (SD), kg/m 2 25 (4) Szociális helyzet, átlag (SD) 49 (10) Depresszió, n/teljes (%) 22/104 (21,2) Hypertensio, n/teljes (%) 46/104 (44,2) Vérnyomás, átlag (SD), Hgmm Szisztolés 124 (17) Diasztolés 66 (10) Diabetes, n/teljes (%) 5/104 (4,8) Dohányzás, n/teljes (%) 2/104 (2) Alkoholfogyasztás, n/teljes (%) 40/86 (39) Hachinski-féle ischaemiás skála, átlag (SD) 1,7 (2,0) Kreatinin, plazma, mg/dl, átlag (SD) 1,0 (0,3) Multivitamin-használat, n/teljes (%) 25/95 (26) A koplalás idôtartama, óra, átlag (SD) 3,3 (2,8) Neuropszichológiai tesztek, átlag (SD) Mini-Mental Teszt 27 (3) Klinikai Dementia Értékelô Skála 0,17 (0,24) Figyelem Elôrefelé számterjedelemteszt 6,4 (1,2) Visszafelé számterjedelemteszt 4,7 (1,2) Végrehajtási képesség Összekötési Teszt B 139 (79) Nyelv Boston Megnevezési Teszt 26 (4) Beszédkészség: állatok 17 (7) Beszédkészség: zöldségek 13 (6) Memória Logikai memória IA 15 (4) Logikai memória IIA 14 (5) Szólista megtanulása 19 (5) Szólistára történô visszaemlékezés 5,7 (2,7) Feldolgozási sebesség Összekötési Teszt A 44 (23) Vizuális-térbeli Mozaikpróba 23 (8) MR-volumetriavizsgálat, cm 3, átlag (SD) n=42 Teljes intracranialis térfogat (TIV) 1164 (118) Teljes agytérfogat (TCBV) b 833 (89) Fehérállományi hiperintenzitás területe (WMH) 16 (10) TCBV (a TIV %-aként) 72 (4) WMH (a TCBV %-aként) 1,9 (1,2) a Aktív kezelést igénylô társbetegség. b A teljes agytérfogat az agytörzs és a kisagy kivételével. a klinikai-demográfiai változók segítségével kezdetben generált R 2 -értéket vizsgáltuk, majd az összes NBP-t egyszerre foglaltuk bele a modellbe. Azon feltételezés bizonyítására, miszerint a WMH és az agyi atrophia szerepet játszik az NBP és a kognitív funkció közötti összefüggésben, a szignifikancia és az együttható nagyságának változását MR-vizsgálati mérésekkel, illetve azok nélkül is vizsgáltuk. Minden elemzést IBM SPSS statisztikai szoftver (19. verzió, Macintosh) segítségével végeztük. A közölt p-értékek kétoldalúak. EREDMÉNYEK Demográfiai, klinikai és táplálkozási jellemzők. Az elvárásoknak megfelelően a társbetegségek és a vascularis rizikótényezők alacsony százalékban fordultak elő, kivéve a hypertensiót (44%). A vizsgálatban a nők aránya 62% volt, 10%-ban volt jelen az APOE4 allél. Az átlag-mmse 27 volt, egyik résztvevőnél sem volt a CDR>0,5 (1. táblázat). A vizsgált populációban a teljes tápláltsággal kapcsolatos státus elemzésekor azt tapasztaltuk, hogy a B 12 -vitamin (<200 pg/ml) hiánya 7%-ban, a D-vitamin (<20 ng/ml) hiánya 25%-ban fordult elő (e-2 táblázat). Az MR-vizsgálaton átesett betegek (n=42) minimum 85 évesek voltak (átlagéletkor 92,6; SD=3,8; 85 101). Az MR-vizsgálaton átesett és vizsgálaton részt nem vett betegek átlagéletkora közötti különbség 9,4 év volt (p<0,0001). Az egyéb demográfiai és klinikai jellemzők nem különböztek (az adatokat nem közöljük). Tápanyagbiomarker-mintázat létrehozása és bemutatása. A 2. táblázatban látható a nyolc NBP összetétele. Miután a nyolc NBP esetén PCA-t végeztünk, a teljes variancia 72,8%-a felelt meg az eredetileg meghatározott tápanyag-biomarkereknek (2. táblázat, összesített varianciák százaléka az NBP8 kivonása esetén). Az eredmények további részében lévő utalások megértésének segítésére az alábbi összefüggéseket használjuk. Az NBP1-et BCDE-mintázat jellemzi (minden jelentős együttható >0,50). Az NBP2-t telítettzsírsav-mintázat jellemzi, az NBP3 a karotinoidmintázatnak, az NBP4 a koleszterinmintázatnak, az NBP5 a mélytengeri ω-3 zsírsav mintázatának, az NBP6 a ω-6+retinol mintázatának, az NBP7 a lutein+nagy denzitású lipoprotein (high-density lipo protein, HDL) koleszterin mintázatának, az NBP8 transz zsírsav mintázatának ami az esetek többségében transzlinolsav felel meg (18:2ω-6t). Tápanyagbiomarker-mintázatok és a demográfiai-klinikai jellemzők. Az NBP1-BCDE és az NBP5-mélytengeri ω-3 mintázat nem társult semmilyen specifikus demográfiai vagy klinikai jellemzővel. Az átlag NBP8-transzzsírsav érték 0,713 SD-egységgel magasabb volt hypertensióban szenvedő betegek esetén. Ezek és az egyéb, NBP-re vonatkozó, nem kiemelt eredmények az e-3 táblázatban találhatóak. Tápanyagbiomarker-mintázatok és a kognitív funkció. Az NBP1-BCDE és az NBP8-transzzsírsav mintázat állt legszorosabb összefüggésben a kognitív funkciókkal (3. táblázat). Magasabb BCDE-értékekkel rendelkező alanyok jobb teljes kognitív funkcióval rendelkeztek, különösen a végrehajtási, figyelmi funkciókért és a vizuális-térbeli felfogásért felelős domének esetén. Azoknál a résztvevőknél, akiknél magasabb transzzsírsavszintet 75
2. táblázat Tápanyagbiomarker-mintázat létrehozása: A mintázat felépítése és a varianciák a Tápanyagbiomarker-mintázatok b Plazmatápanyag-biomarkerek 1 2 3 4 5 6 7 8 Piridoxál-5-foszfát (B 6 ) 0,847 c 0,210 Tiamin (B 1 ) 0,812 c 0,208 0,269 Riboflavin (B 2 ) 0,788 c 0,246 Folsav (B 9 ) 0,765 c 0,180 Aszkorbinsav (C-vitamin) 0,649 c 0,265 0,189 0,264 0,180 α-tokoferol (E-vitamin) 0,631 c 0,277 0,287 Kobalamin (B 12 ) 0,558 c 0,208 0,316 0,358 0,279 25-hidroxi-D-vitamin 0,555 c 0,209 0,343 0,253 0,215 α-linolsav (18:3ω-3) 0,866 c Palmitinsav (16:0) 0,863 c 0,190 0,219 Triacilglicerol 0,841 c 0,360 Heptadekánsav (17:0) 0,750 c 0,280 Linolsav (18:2ω-6) 0,727 c 0,421 0,188 Transzelaidinsav (18:1ω-9t) 0,646 c 0,169 0,264 0,359 α-karotin 0,778 c 0,271 0,272 β-criptoxantin 0,700 c 0,165 0,164 β-karotin 0,403 0,691 c 0,267 Lycopen 0,552 c 0,365 0,306 LDL-koleszterin 0,849 c 0,177 Koleszterin 0,246 0,175 0,799 c 0,337 0,240 Eikozapentaénsav (20:5ω-3) 0,180 0,160 0,808 c 0,204 0,229 Dokozahexaénsav (22:6ω-3) 0,234 0,185 0,804 c Arachidonsav (20:4ω-6) 0,231 0,289 0,806 c γ-linolsav (18:3ω-6) 0,337 0,192 0,181 0,685 c Retinol 0,162 0,209 0,569 c 0,566 HDL-koleszterin 0,239 0,192 0,256 0,302 0,669 c Lutein+zeaxantin 0,476 0,630 c 0,222 Húgysav 0,200 0,273 0,176 0,594 c 0,261 Niacin (B 3 ) 0,208 0,409 0,503 0,402 Transzlinolsav (18:2ω-6t) 0,167 0,163 0,729 c A varianciák százaléka minden NBP esetén A varianciák összesített százaléka kivonások esetén 21 15 11 7 5,4 4,5 4,5 4,1 21 36 47 54 50 64 68 73 Rövidítések: HDL=nagy denzitású lipoprotein; LDL=alacsony denzitású lipoprotein; NBP=tápanyagbiomarker-mintázat. a Kivonásos módszer: fôkomponens-elemzés. Rotációs módszer: varimax Kaiser-féle normalizációval. b Az NBP meghatározása minden mintázat esetén a legerôsebb együtthatón alapul. Például a magas NBP1-értéket úgy értelmezhetjük, hogy magas a plazma B-, C-, D- és E-vitamin-szintje. Minden standardizált, összesített érték a plazmában lévô tápanyagok lineáris kombinációjából származik, amely többnyire a megfelelô mintázatnak felel meg. Koefficiens <0,15 értéket kizártuk a táblázat egyszerûsítése és a mintázatokon belüli domináns tápanyag kihangsúlyozása céljából. c A mintázat legjelentôsebb tápanyagának figyelembevételével. lehetett megfigyelni, összességében rosszabb kognitív funkciós eredményt (memória, figyelem, beszéd, feldolgozás sebessége és a teljes kognitív funkció) lehetett megfigyelni. Magasabb NBP5-mélytengeri ω-3 zsírsav értékek esetén az alanyok jobb végrehajtási funkciókkal rendelkeztek. A memóriával kapcsolatos eredmények szignifikánsan jobbnak bizonyultak magasabb NBP7-lutein+- HDL-koleszterin értékek esetén. Mind a memória, mind a beszéd területén kedvezőtlenebb eredményeket tapasztaltunk magasabb NBP6-ω-6+retinol értékek esetén. Az életkorra, nemre, iskolázottságra, APOE4-re, hypertensióra és a depresszióra történő igazítás ezeket az összefüggéseket nem befolyásolta. A BCDE értéke minden 1 SD növekedése a teljes kognitív értéket 0,28 SD-vel növelte. A transzzsírsav esetén 1 SD növekedés a teljes kognitív értéket 0,30 SD-vel növelte. Tápanyagbiomarker-mintázatok és az MR-vizsgálat. Magasabb BCDE-értékkel rendelkező alanyoknál 76
3. táblázat Tápanyagbiomarker-mintázatok és a kognitív funkció (n=104) Végrehajtó Memória Figyelem Vizuális-térbeli Nyelv Feldolgozás Teljes a NBP1 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c 1. modell b 2. modell c β 0,27 d 0,26 e 0,56 0,54 0,26 d 0,27 d 0,26 e 0,25 e 0,12 0,10 0,17 0,16 0,28 d 0,28 d SE 0,10 0,10 0,31 0,31 0,08 0,08 0,11 0,11 0,07 0,07 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP2 β 0,09 0,08 0,13 0,16 0,02 0,02 0,02 0,01 0,13 0,12 0,09 0,10 0,07 0,07 SE 0,10 0,10 0,31 0,31 0,08 0,08 0,11 0,11 0,08 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP3 β 0,12 0,02 0,06 0,07 0,15 0,15 0,02 0,03 0,04 0,03 0,07 0,06 0,05 0,05 SE 0,10 0,10 0,32 0,32 0,08 0,08 0,11 0,11 0,08 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP4 β 0,13 0,13 0,13 0,10 0,04 0,04 0,06 0,06 0,02 0,01 0,06 0,06 0,04 0,04 SE 0,10 0,10 0,30 0,30 0,08 0,08 0,10 0,10 0,08 0,07 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP5 β 0,24 e 0,23 e 0,26 0,24 0,02 0,02 0,03 0,01 0,02 0,04 0,11 0,11 0,13 0,12 SE 0,10 0,10 0,33 0,33 0,08 0,08 0,11 0,11 0,08 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP6 β 0,14 0,12 0,79 e 0,83 e 0,07 0,06 0,08 0,10 0,18 e 0,21 e 0,12 0,11 0,14 0,15 SE 0,11 0,11 0,32 0,33 0,08 0,08 0,11 0,11 0,08 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 NBP7 β 0,07 0,05 0,82 d 0,86 d 0,01 0,10 0,03 0,05 0,06 0,08 0,05 0,06 0,13 0,14 SE 0,09 0,10 0,29 0,30 0,07 0,08 0,10 0,10 0,07 0,07 0,08 0,08 0,08 0,08 NBP8 β 0,15 0,16 0,81 e 0,84 e 0,24 d 0,24 d 0,11 0,14 0,19 e 0,24 d 0,19 e 0,19 0,27 d 0,30 d SE 0,10 0,11 0,31 0,34 0,08 0,08 0,11 0,12 0,07 0,08 0,09 0,10 0,09 0,10 Rövidítések: NBP=tápanyagbiomarker-mintázat; NBP1=BCDE; NBP2=telített zsírsav; NBP3=karotinoid; NBP4=koleszterin; NBP5=mélytengeri ω-3; NBP6=ω-6+retinol; NBP7=lutein+nagy denzitású lipoprotein koleszterin; NBP8=transzzsírsav. a A teljes z-érték a domén z-értékek összegének hatodát jelenti. A végrehajtási és feldolgozási sebesség esetén fordított kódolás az együttható egységes irányát adta meg (pozitív együttható=jobb teljesítmény). b 1. modell: kognitív mérés=8 NBP+életkor+nem+iskolázottság+APOE4. c 2. modell: kognitív mérés=1. modell+hypertensio+depresszió. d p<0,01. e p<0,05. a TCBV értéke magasabbnak, magasabb transzzsírsavértékeknél pedig alacsonyabbnak bizonyult. Azoknál az alanyoknál, akiknél magasabb volt a mélytengeri ω-3 zsírsav értéke, kisebb WMH térfogattal találkoztunk, de a depresszióra és a hypertensióra történő igazítás után az összefüggés erőssége csökkent (4. táblázat, WMH 2. modell). Az ω-3 és a WMH közötti szignifikáns kapcsolat megszűnt, miután az 1. modellhez a depressziót is hozzáadtuk (p=0,030-tól p=0,097-ig). A hypertensio hozzáadása nem változtatta meg az eredményeket. Miután az 1. modellben a WMH vizsgálatakor figyelembe vettük a depressziót, nyilvánvalóvá vált, hogy az ω-3 csak azoknál az alanyoknál volt szignifikáns, akik nem szenvedtek depresszióban (β= 0,845, p=0,021). Az agytérfogatokra vonatkozó varianciák nem igazított aránya a szignifikáns NBP-k szerint az Ábrán látható. Feltáró elemzés. Az életkor, a nem, az iskolázottság, az APOE4 hordozói státus, a depresszió és a hypertensio a teljes kognitív z-értékben előforduló variancia 46%-áért felelős. Az NBP-k hozzáadása további 17%-ot tesz ki (teljes kognitív z-érték: R 2 =0,46; változó R2 =0,63). változó+nbp Az MR-TCBV esetén a változók a teljes variancia 40%- át magyarázták, amíg az NBP-k további 37%-ot tettek ki (TCBV: R 2 =0,396; változó R2 =0,766). A változók változó+nbp a WMH-variancia 52%-át adták, míg az NBP-k további 9%-ot (WMH: R 2 =0,512; változó R2 =0,611). változó+nbp Azon feltételezés vizsgálatára, miszerint az NBP az agyi atrophián és WMH-n keresztül fejti ki hatását a kognitív funkciókra, a modellt úgy vizsgáltuk, hogy az összefüggéseket az MR-eredmények hozzáadása után is elemeztük. Az MR-eredmények kisebb számú alanynál álltak rendelkezésre (n=42), az NBP8-transzzsírsav és a teljes kognitív funkció közötti kapcsolatot nem lehetett kimutatni (p=0,054), így ezt a feltételezést a transzzsírsavak esetén nem lehetett bizonyítani. Azonban az NBP1-BCDE értékek és a teljes funkció közötti összefüggés ebben az alcsoportban is kimutatható volt, az MR-vizsgálati eredmények hozzáadása nem csökkentette azt (β=0,614, p=0,010). 77
4. táblázat Tápanyagbiomarker-mintázatok és MR-volumetriavizsgálat (n=42) TCBV WMH 1. modell a 2. modell b 1. modell a 2. modell b β SE p β SE p β SE p β SE p NBP1 BCDE 1,29 0,71 0,08 1,56 0,60 0,018 c 0,14 0,19 0,47 0,05 0,20 0,81 NBP2 telített zsír 0,10 0,90 0,91 0,61 0,73 0,42 0,24 0,24 0,33 0,23 0,24 0,35 NBP3 karotinoid 0,42 0,72 0,57 0,77 0,60 0,21 0,03 0,19 0,86 0,03 0,20 0,90 NBP4 koleszterin 0,35 0,70 0,62 0,19 0,56 0,74 0,08 0,19 0,66 0,10 0,18 0,60 NBP5 mélytengeri ω-3 0,47 0,73 0,53 0,75 0,63 0,25 0,44 0,21 0,03 c 0,33 0,21 0,13 NBP ω-6+retinol 0,41 0,81 0,62 0,12 0,65 0,86 0,01 0,21 0,95 0,02 0,21 0,91 NBP7 lutein+hdl 0,53 0,81 0,52 0,73 0,73 0,33 0,06 0,21 0,78 0,11 0,24 0,65 NBP8 transzzsírsav 1,79 0,58 0,005 c 2,62 0,58 0,0002 c 0,08 0,15 0,60 0,03 0,19 0,89 Rövidítések: HDL=nagy denzitású lipoprotein; TCBV=a teljes agytérfogat a teljes intracranialis térfogat százalékában kifejezve; WMH=fehérállományi hiperintenzitás a TCBV százalékában kifejezve. a 1. modell: MRI=8 NBP+életkor+nem+iskolázottság+APOE4. b 2. modell: MRI=1. modell+hypertensio+depresszió. c Statisztikai szignifikanciát jelzi. 78 MEGBESZÉLÉS Ez a keresztmetszeti vizsgálat a plazmában található tápanyagbiomarker-mintázatokat írja le idős, dementia kockázatának kitett egyének esetén. Ezzel az objektív és többváltozós megközelítéssel három különböző NBP-t lehetett kimutatni, amelyek az agy öregedését mutató kognitív funkcióra és az MR-vizsgálat mérési eredményeire is hatással voltak. Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amely főkomponens-elemzést alkalmaz az étrend biológiai markereire vonatkozóan. A kognitív hanyatlással vagy az Alzheimer-kór incidenciájával összefüggésbe hozható étkezési mintázatokat az FFQ adatai alapján hoztuk létre. Az étkezési szokásokat egészséges vagy egészségtelen jelzőkkel illethetjük a jelenlegi tudásunk és a betegségek kialakulásának kockázatával kapcsolatos vizsgálati eredmények szerint. 21,24 Adatvezérelt klaszteranalízissel az alanyokat specifikus étkezési mintázatokba sorolhatjuk, posteriori 20 elemzés és redukált rang regresszió kombinálja a jelenlegi ismeretet és a rendelkezésre álló adatokat az étkezési mintázatok összeállításához. 22 Ezek a vizsgálatok az FFQ felhasználásával kedvezőbb kognitív eredményeket mutattak nagyobb mennyiségű sötét, zöld leveles zöldségek, keresztes virágú zöldségek, 22 halak 25 és gyümölcsök, 21,22 illetve kisebb mennyiségű belsőség, vörös hús, zsírban gazdag étel, vaj 22 és transzzsírsav 26 fogyasztásakor. Figyelembe véve e diéta plazmára kifejtett hatását, feltételezzük, hogy a kedvező BCDE és ω-3 zsírsav mintázata érzékeny lehet a sötét, zöld leveles zöldségek, keresztes virágú zöldségek, gyümölcsök és halak fogyasztására. Emellett péksüteményt, zsiradékban sült, margarinos ételeket, 27 vörös húst, 27 belsőséget 28 gyakran fogyasztó személyeknél transzzsírsavban és retinolban gazdag NBP megjelenésére számíthatunk. Ezek a következetességek ösztönzően hatnak és lendületet adnak az étrend biológiai markereinek további vizsgálatához. Az idegrendszeri képalkotó vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a két, kognitív funkcióra nézve kedvező mintázat (NBP1-BCDE és NBP5-mélytengeri ω-3) hatásmechanizmusa eltérő. Egy antioxidáns C-, E-, B- és D-vitaminban gazdag plazma részben olyan neurobiológiai folyamatokon keresztül fejtheti ki hatását, amely a teljes agyi atrophiát irányítja (például Alzheimer-típusú eltérések). Ezzel szemben a mélytengeri ω-3 hatásában több vascularis mechanizmus is szerepet játszhat. 29,30 A BCDE-mintázat és a teljes kognitív funkció közötti kedvező kapcsolatot vizsgálatunkban a TCBV-modellhez történő hozzáadása sem befolyásolta. Ez arra utal, hogy e kombinációk gondolkodásra kifejtett hatását nem csak a strukturális változások befolyásolják. Egyéb mechanizmusok, amelyeken keresztül ez a mintázat kognitív előnyökkel társulhat, a következők: a hippocampalis neurogenezis serkentése, 31 β-szekretáz aktivitásának csökkentése, 32 oxidatív stressz, 33,34 hyperhomocysteinaemia által indukált neurotoxicitás 35 és esetleg a vér-agy gát integritásának megőrzése. 36 A transzzsírsavban magas mintázat következetesen rosszabb kognitív állapottal és kisebb TCBV-vel társult. A linolsav többnyire pékárukban található, úgymint sütemények, fánkok, torták, édes tészták és lepények. 27 Ezek az ételek a tartósság érdekében gyakran hidrogénezett növényi olajokkal készülnek. A magasabb transzzsírsavbevitel fokozza a cardiovascularis kockázatot, a szisztémás gyulladást és az endotheldiszfunkciót, amelyek magyarázhatják a kognitív funkciókkal kimutatott kapcsolatát. 37,38 Sajnos csak kevés vizsgálat foglalkozott a transzzsírsav és kognitív hanyatlás kapcsolatával. 26 A transzzsírsav függetlenül és egyéb étkezési jellemzővel együtt ronthatja a kognitív funkciókat. e11 A transzzsírsav helyettesítheti az idegi membránban a DHA-t, de egerekben az Alzheimerre jellemző patológiai elváltozásokat nem befolyásolta. 39 A plazmatranszzsírsav és a rosszabb kognitív funkció, továbbá a fokozottabb agyi atrophia közötti összefüggés állandóssága az emberek idegrendszeri állandóságára utal, de ezek az eredmények további megerősítésre szorulnak. A zsírsavakra vonatkozó PCA-t súlyszázalékban kifejezve a szérumban és az erythrocytamembránban már korábban vizsgálták. e12,e13 Amennyiben a zsírsavak abszolút plazmakoncentrációját adtuk meg, hasonló eredményeket kaptunk azokkal a mintázatokkal, amik az eikozapenta-
Ábra A Teljes agytérfogat B Teljes agytérfogat C Teljes fehérállományi hiperintenzitás területe Tápanyagbiomarker-mintázatok és MR volumetriai vizsgálat (n=42) 85,0 80,0 75,0 70,0 65,0 60,0 85,0 80,0 75,0 70,0 65,0 60,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 R 2 lineáris=0,099 3,0 2,0 1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 Tápanyagbiomarker-mintázat 1 érték R 2 lineáris=0,182 3,0 2,0 1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 Tápanyagbiomarker-mintázat 8 érték R 2 lineáris=0,249 3,0 2,0 1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 Tápanyagbiomarker-mintázat 5 érték Y tengely: teljes agytérfogat (A, B) a teljes intracranialis térfogat százalékában kifejezve; fehérállományi hiperintenzitás nagysága (C) beleértve a mély periventricularis és a subcorticalis területeket a teljes agytérfogat százalékában kifejezve; x tengely a standardizált értékeket mutatja az alábbi mintázatokra vonatkozóan: NBP1- BCDE, NBP8-transzzsírsav és NBP5-mélytengeri ω-3. énsavat és a dokozahexaénsavat együtt tartalmazták. Az étkezésbeli eredet hasonlóságán kívül az EPA és a DHA interaktív metabolizmusa magyarázhatja ezt. A PCA a mintázatokat a kollinearitás alapján adja meg, és ez az összetartozás az étrend biológiai jellemzői esetén részben az interaktív metabolizmussal magyarázható. Megfigyelésünk, miszerint a karotinoidok (NBP3), a teljes és alacsony denzitású lipoprotein koleszterin (NBP4), a telített zsírok (NBP2) és az ω-6 zsírsavak (NBP6) együtt fejtik ki hatásukat, tovább támogatják azt az elképzelést, hogy az NBP felépítéséhez az interaktív metabolizmus is hozzájárul. A vizsgálat korlátai a következő tényezők voltak. A PCA esetén, az adatok ismeretében, a vizsgáló döntésére volt szükség. Például a hipotézis bizonyítására számos mintázat esetén beválasztási kritériumként a >0,1 sajátérték használata mellett specifikusabb kritériumokra lett volna szükség. A tápanyag-biomarkerek kiválasztása a neurodegeneratív elváltozásokkal korábban kapcsolatba hozható tényezők ismeretén alapult, ami nem minden esetben tükrözi az ideális összeállítást. A megfigyeléses vizsgálatok érzékenyek a fennmaradó zavaró tényezőkre, az általunk használt keresztmetszeti módszer nem alkalmas okozati összefüggések meghatározására, mivel az időszakos kapcsolat nem megvalósítható. Az általunk vizsgált populáció viszonylag egészséges és jól iskolázott, fehér bőrű egyénekből tevődött össze, akiknél minimális volt az AD-re vonatkozó genetikai rizikó. Ezek a tényezők csökkenthetik az eredmények általánosíthatóságát. A további vizsgálatok során ajánlott ezen eredmények következetességének megerősítése. Meggyőzőbb adatok szükségesek az NBP kognitív funkciókra és az agytérfogat változására kifejtett hatásának megjóslásához. Fontos lehet figyelembe venni a gén-tápanyag közötti kapcsolatot, ami a tápanyag és a kognitív funkciók közötti kapcsolat hátterében állhat, mivel az APOE4-hordozók kisebb mértékben reagálhatnak a táplálkozással kapcsolatos beavatkozásokra. 6,10,40 Nem ismert az NBP különböző súlyossági fokú kognitív funkciókra kifejtett hatása. Ezek a vizsgálatok megmutathatják az intervenciós vizsgálatokban történő részvételre leginkább alkalmas tápanyag-kombinációkat és populációt. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Bowman tervezte és vezette a vizsgálatot, felügyelte az adatok elemzését, közlését és összeállította a kéziratot. Dr. Silbert irányította az idegrendszeri képalkotó vizsgálatokkal foglalkozó tanulmányok közlését, jelentősen hozzájárult a kézirat szellemi tartalmának ellenőrzéséhez. Dr. Howieson a neuropszichológiai vizsgálatok értékelésének közlésében vett részt, továbbá jelentősen hozzájárult a kézirat tartalmának szakmai ellenőrzéséhez. Dr. Dodge a kéziratban szereplő adatok elemzését végezte, jelentősen hozzájárult a kézirat szellemi tartalmának ellenőrzéséhez. Dr. Traber részt vett az adatok közlésében és jelentősen hozzájárult a kézirat szakmai tartalmának felülvizsgálatához. Dr. Frei az adatok közlésében segítette a kézirat megírását és jelentősen hozzájárult a kézirat szellemi tartalmának ellenőrzéséhez. Dr. Kaye jelentősen hozzájárult a kézirat szakmai tartalmának felülvizsgálatához. Dr. Shannon az eredmények megfogalmazásában és közlésében vett részt, továbbá jelentősen hozzájárult a kézirat szellemi tartalmának ellenőrzéséhez. Dr. Quinn segített az eredmények megfogalmazásában és közlésében, emellett jelentősen hozzájárult a kézirat szakmai tartalmának ellenőrzéséhez. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetüket fejezik ki Dara Wasserman és Robin Guariglia iránt az adatok bevitelében és kezelésében nyújtott segítségükért, továbbá hálásak az Oregon Brain Aging Study vizsgálat résztvevőinek közreműködésükért. ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Bowman a Journal of Alzheimer s Disease szerkesztőbizottsági tagja, fizetést és kutatási támogatást kap a NIH intézettől, továbbá biztosítási visszatérítést a betegek gondozásáért. Dr. Silbert kutatási támogatást kap a NIH intézettől; a Medicare cégen vagy üzleti biztosításon keresztül klinikai munkájáért, a betegek 79
gondozásáért és az intraoperatív neurofiziológiai ellenőrzésért visszatérítésben részesül; juttatásban részesül a betegek Portland VA Medical Center intézményben történő vizsgálatáért. Dr. Howieson bérkiegészítést kap a NIH/NIA intézettől és a betegek gondozásáért biztosítási visszatérítést a Medicare cégen vagy más forrásokon keresztül. Dr. Dodge kutatási támogatást kap a NIH intézettől és a National Alzheimer s Coordinating Center tudományos ellenőrző bizottságának tagja. Dr. Traber kutatási támogatást kap a NIH és az USDA National Institute for Food and Agriculture intézettől. Dr. Frei jelenleg a Scientific Advisory Board for Unilever, Englewood Cliffs, NJ, az Almond Board Nutrition & Health Advisory Council of the Almond Board of California, Modesto, CA, a Neutrogena Naturals Advisory Board, Los Angeles, CA tagja; továbbá tanácsadó a Bayer Consumer Care Ltd., Basel, Switzerland cégnél. Kutatási támogatást kap a következőktől: NIH P01 AT002034 és T32 AT002688, valamint USANA Health Sciences, Inc., Salt Lake City, UT, USA. Dr. Kaye a Department of Veterans Affairs (Merit Review ösztöndíj) és a NIH intézeteken keresztül kutatási támogatásban részesül; olyan központot vezet, ami a NIH, az Elan Corporation és az Intel Corporation részéről kutatási támogatásban részesül; a Medicare cégen vagy üzleti biztosításon keresztül a betegek gondozásáért visszatérítésben részesül; a betegek Portland VA Medical Center intézetben történő vizsgálatáért juttatásban részesül; a Work Group on Technology és a National Alzheimer s Association önkéntes vezetője, a Center for Aging Services and Technologies önkéntes bizottsági tagja; az Evidence-based Dementia Practice című könyv eladása után éves részesedést kap; az Alzheimer s & Dementia szerkesztőbizottsági tagja. Dr. Shannon részéről érdekeltség nem áll fenn. Dr. Quinn előadói díjat kapott a Pfizer Inc., a Novartis és a Forest Laboratories, Inc. cégektől, tanácsadóként dolgozik és honoráriumot kap a Phylogeny Inc. cégtől; az Alzheimer-kór kezelésében alkalmazott DHA-használat szabadalmában társként részesül; az Elan Corporation, a Bristol-Myers Squibb és a Baxter International Inc. által végzett klinikai vizsgálatok vezetéséért fizetést kap; a NIH és a Department of Veterans Affairs szervezetektől támogatásban részesül. Beérkezett 2011. április 10-én. Végleges formában elfogadva 2011. július 18-án. IRODALOM 1. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of incident Alzheimer disease in a biracial community study. JAMA 2002;287:3230 3237. 2. Rinaldi P, Polidori MC, Metastasio A, et al. Plasma antioxidants are similarly depleted in mild cognitive impairment and in Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 2003;24:915 919. 3. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer s disease. N Engl J Med 2002;346:476 483. 4. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Fish consumption and cognitive decline with age in a large community study. Arch Neurol 2005;62:1849 1853. 5. Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Luchsinger JA. Mediterranean diet, Alzheimer disease, and vascular mediation. Arch Neurol 2006;63:1709 1717. 6. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology 2007;69:1921 1930. 7. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2006;63:1545 1550. 8. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379 2388. 9. Aisen PS, Schneider LS, Sano M, et al. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:1774 1783. 10. Quinn JF, Raman R, Thomas RG, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010;304:1903 1911. 11. Ford AH, Flicker L, Alfonso H, et al. Vitamins B(12), B(6), and folic acid for cognition in older men. Neurology 2010;75:1540 1547. 12. Kang JH, Cook N, Manson J, Buring JE, Grodstein F. A randomized trial of vitamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006;166:2462 2468. 13. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers: The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 1994;330:1029 1035. 14. Greenberg ER, Baron JA, Tosteson TD, et al. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma: Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med 1994;331:141 147. 15. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145 1149. 16. Hu FB. Dietary pattern analysis: a new direction in nutritional epidemiology. Curr Opin Lipidol 2002;13:3 9. 17. Unverzagt FW, Gao S, Baiyewu O, et al. Prevalence of cognitive impairment: data from the Indianapolis Study of Health and Aging. Neurology 2001;57:1655 1662. 18. Krasinski SD, Russell RM, Samloff IM, et al. Fundic atrophic gastritis in an elderly population: effect on hemoglobin and several serum nutritional indicators. J Am Geriatr Soc 1986;34:800 806. 19. Bowman GL, Shannon J, Ho E, et al. Reliability and validity of food frequency questionnaire and nutrient biomarkers in elders with and without mild cognitive impairment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:49 57. 20. Samieri C, Jutand MA, Feart C, Capuron L, Letenneur L, Barberger-Gateau P. Dietary patterns derived by hybrid clustering method in older people: association with cognition, mood, and self-rated health. J Am Diet Assoc 2008; 108:1461 1471. 21. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R, Luchsinger JA. Mediterranean diet and risk for Alzheimer s disease. Ann Neurol 2006;59:912 921. 22. Gu Y, Nieves JW, Stern Y, Luchsinger JA, Scarmeas N. Food combination and Alzheimer disease risk: a protective diet. Arch Neurol 2010;67:699 706. 23. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure: DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117 1124. 24. Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, Wilson RS, Evans DA, Morris MC. Adherence to a Mediterranean-type dietary pattern and cognitive decline in a community population. Am J Clin Nutr 2011;93:601 607. 25. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol 2003;60:940 946. 26. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Wilson RS. Dietary fat intake and 6-year cognitive change in an older biracial community population. Neurology 2004;62:1573 1579. 27. Micha R, King IB, Lemaitre RN, et al. Food sources of individual plasma phospholipid trans fatty acid isomers: the Cardiovascular Health Study. Am J Clin Nutr 2010;91:883 893. 28. Feart C, Siewe A, Samieri C, et al. Plasma retinol and association with socio-demographic and dietary characteristics of free-living older persons: the Bordeaux sample of the Three- City Study. Int J Vitam Nutr Res 2010;80:32 44. 29. Carmichael O, Schwarz C, Drucker D, et al. Longitudinal changes in white matter disease and cognition in the first year of the Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative. Arch Neurol 2010;67:1370 1378. 30. Silbert LC, Nelson C, Howieson DB, Moore MM, Kaye JA. Impact of white matter hyperintensity volume progres- 80
sion on rate of cognitive and motor decline. Neurology 2008;71:108 113. 31. Zhao N, Zhong C, Wang Y, et al. Impaired hippocampal neurogenesis is involved in cognitive dysfunction induced by thiamine deficiency at early pre-pathological lesion stage. Neurobiol Dis 2008;29:176 185. 32. Zhang Q, Yang G, Li W, et al. Thiamine deficiency increases beta-secretase activity and accumulation of betaamyloid peptides. Neurobiol Aging 2011;32:42 53. 33. Karuppagounder SS, Xu H, Shi Q, et al. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer s mouse model. Neurobiol Aging 2009;30:1587 1600. 34. Bowman GL, Dodge H, Frei B, et al. Ascorbic acid and rates of cognitive decline in Alzheimer s disease. J Alzheimers Dis 2009;16:93 98. 35. Troen AM, Shea-Budgell M, Shukitt-Hale B, Smith DE, Selhub J, Rosenberg IH. B-vitamin deficiency causes hyperhomocysteinemia and vascular cognitive impairment in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:12474 12479. 36. Lehmann M, Regland B, Blennow K, Gottfries CG. Vitamin B12-B6-folate treatment improves blood-brain barrier function in patients with hyperhomocysteinaemia and mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16:145 150. 37. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A, Stampfer MJ, Willett WC. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N Engl J Med 2006;354:1601 1613. 38. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Meigs JB, et al. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction. J Nutr 2005;135:562 566. 39. Phivilay A, Julien C, Tremblay C, et al. High dietary consumption of trans fatty acids decreases brain docosahexaenoic acid but does not alter amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD model of Alzheimer s disease. Neuroscience 2009;159:296 307. 40. Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, et al. Benefits of fatty fish on dementia risk are stronger for those without APOE ε4. Neurology 2005;65:1409 1414. Fordította: Dr. Kelemen Gyöngyi 81