8. ETERIKLU VEGYÜLETEK 8.1. A heterociklusos vegyületek csoportosítása és elnevezése eterociklusos vegyületeknek nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyek gyűrűjében az egy vagy több szénatom mellett egy vagy több heteroatom is található. zűkebb értelemben csak a 10 gyűrűtagszámú vegyületeket és ezek kondenzált i származékait tekintjük heterociklusoknak, a nagyobb gyűrűtagszámú vegyületeket a makrociklusok, míg a bonyolultabb szerkezetű gyűrűs vegyületeket az áthidalt gyűrűrendszerek ii közé soroljuk. A heterociklusos vegyületek gyűrűje lehet telített, részben telített, MAUD, iii illetve aromás. A heterociklusos vegyületekben leggyakrabban előforduló heteroatomok a nitrogén, az oxigén, a kén és a foszfor. iv 1 4 7 8 1. ábra: éhány heterociklus: 1: furán (triviális nevű aromás heterociklus) : tetrahidrofurán (triviális nevű telített heterociklus) : 7-azabiciklo[..1]heptán (áthidalt gyűrűrendszer) 4: 1,4,7,10-tetraoxaciklododekán (makrociklusos koronaéter) : -1,,4-tiadiazin (nem aromás MAUD heterociklus) :,-dihidro-1,,4-triazin (részben telített heterociklus) 7: 1,-benzoxazol (aromás benzokondenzált gyűrűrendszer) 8: [1,]tiazolo[,4-d][1,]oxazol (aromás kondenzált heterociklusos gyűrűrendszer) A heterociklusos vegyületeket lehet csoportosítani a gyűrűtagszám, a heteroatomok fajtája és száma szerint, illetve a gyűrűk telítettsége/telítetlensége alapján. Teljesen telítetlen vegyületnek a MAUD vegyületet tekintjük. A részben telített heterociklusos vegyületet a megfelelő telítetlen (MAUD) vegyületből származtatjuk. A telített heterociklusos vegyület gyűrűjében nincs egyetlen kettőskötés sem. A kondenzált gyűrűrendszereken belül megkülönböztetjük a benzol és egy heterociklusos vegyület kondenzációjával levezethető ún. benzokondenzált gyűrűrendszereket. E fejezetben az öt- és hattagú monociklusos és benzokondenzált vegyületekkel fogunk foglalkozni. A régóta ismert heterociklusos vegyületeknek a triviális nevét használjuk. A 10 tagú gyűrűket tartalmazó heterociklusos vegyületeket a antzsch Widman-rendszerrel nevezzük el szisztematikusan. E fejezetben csak az - és -tagú gyűrűkben oxigén-, nitrogén-, kén- és/vagy foszforatomokat tartalmazó heterociklusos vegyületek elnevezését ismertetjük. i Kondenzált gyűrűrendszereknek nevezzük azokat a policiklusos vegyületeket, amelyekben két szomszédos gyűrűnek kizárólag két szomszédos közös atomja, azaz csak egy közös oldala van. ii Áthidalt gyűrűrendszereknek nevezzük azokat a policiklusos vegyületeket, amelyekben a szomszédos gyűrűknek két vagy több közös atomjuk van. iii MAUD (MAximum number of onumulative Double bond): maximális számú nem kumulált kettőskötést tartalmazó gyűrű. Kumulált kettőskötésnek nevezzük, ha két kettőskötésnek közös pillératomja van (Pl. allén == ). A MAUD gyűrű(rendszer) a nem kumulált helyzetű kettőskötésekből a lehető legtöbbet tartalmazza. Az aromás vegyületek is MAUD vegyületek közé tartoznak (ez esetben a lokalizált határszerkezeten értelmezhető a MAUD feltétel), de nem minden MAUD vegyület aromás. iv A természetben előforduló heterociklusokban jellemzően a nitrogén mellett oxigén és kén fordul elő. 1
furán pirrol tiofén oxazol imidazol tiazol -pirán pirazin piridin pirimidin piperidin piridazin izoxazol pirrolidin pirazol morfolin izotiazol piperazin. ábra: éhány triviális nevű heterociklus. A antzsch Widman-rendszerben a heterociklusok szisztematikus neveit a gyűrűben helyet foglaló heteroatomokat jelölő előtagok, és a gyűrű méretét és telítettségét vagy telítetlenségét jelölő végződés kombinációjával képezzük. A heteroatomokat jelölő előtagokat a heteroatomok rangsora szerint rakjuk sorba. P oxa- tia- aza- foszfa- 1. táblázat: eteroatomokat jelölő előtagok a heteroatomok rangsora szerint rendezve. a egyféle heteroatomból több van a gyűrűben, akkor a megfelelő sokszorozó tagot v alkalmazzuk. Az előtagok elé a heteroatomok helyzetét jelölő helyzetszámokat írjuk, olyan sorrendben, ahogy később a heteroatomokat jelölő előtagokat soroljuk fel. vi A helyzetszámokat egymástól vesszővel, az őket követő előtagtól kötőjellel választjuk el. A számozást mindig a legrangosabb heteroatomon kezdjük úgy, hogy a heteroatomok összességében a lehető legkisebb helyzetszám-készletet vii kapják. Az öt- és hattagú gyűrűkre alkalmazható végződéseket a. táblázat mutatja be. Öttagú gyűrűk attagú gyűrűk Telítetlen (MAUD) Telített legkevésbé rangos heteroatom Telítetlen (MAUD) Telített -ol -olán oxigén vagy kén -in -án nitrogén -in -inán foszfor -inin -inán. táblázat: Öt- és hattagú heterociklusokra alkalmazandó végződések. Amennyiben a MAUD heterociklusban olyan szén-, nitrogén-, vagy foszforatom található, amely nem kettőskötés pillératomja annak helyzetét és telített voltát a név elé helyezett helyzetszámmal és közvetlenül mögé írt dőlten szedett nagy betűvel viii jelöljük. v A nevezéktanban alkalmazott egyszerű sokszorozó tagok: di-, tri-, tetra-, penta-, stb. vi Az azonos heteroatomok helyzetét jelölő helyzetszámokat nagyság szerinti sorrendben közöljük. vii elyzetszám-készleten az elnevezésben alkalmazott helyzetszámok összességét értjük a legkisebbtől kezdve sorrendbe írva. A legkisebb helyzetszámtól kezdve az összehasonlítást a két helyzetszám-készlet között az első különbségnél döntünk. a ez alapján nem tudunk dönteni, akkor azt a számozást választjuk, amelyben a rangosabb heteroatom kapja a kisebb helyzetszámot. viii Ez az ún. kiemelt hidrogén. Vegyük észre, hogy az oxigén- és a kénatom alap-vegyértékállapotában nem tud kettőskötés pillératomja lenni, ezért létezik olyan MAUD rendszer, amelyben a maradék atomok közül egynél több is telítetté válik. a a heteroatomokra vonatkozóan többféle számozással is ugyanazt a legkisebb helyzetszám-készletet kapjuk, azt kell választani, amelyben a kiemelt hidrogének is a legkisebb helyzetszám-készletet kapják.
A részben telített heterociklus telített atomjait a név elé írt dihidro-, terahidro- additív előtaggal ix és az eléje írt helyzetszámokkal jelöljük. P 1 4 1-foszfol 1 4 1,4-dioxán 1 4 1,-oxazol 1 4 1 4 1,-tiazol 1 4 1,-oxazol 4-1,4-oxazin,-dihidro-1,,4-triazin 1 4 4 1 1,-tiazol 1 4 1,-dioxolán 1 4-1,,4-tiadiazin 1 4,4-dihidro--1,,4-tiadiazin 1 4,-1,,-ditiazin 1 P 4 foszfinin 1 P 4 foszfinán. ábra: éhány szisztematikus nevű heterociklus. A helyzetszámokat pirossal, a kiemelt hidrogéneket rózsaszínnel, az additív hidrogéneket kékkel jelöltük. Benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületek neve vagy triviális, vagy úgy képezzük, hogy a heterociklus neve elé a benzo előtagot illesztjük. A számozást a heterociklusos részen kezdjük valamely a benzolgyűrűvel szomszédos atomon úgy, hogy monociklusos vegyületeknél említett kiválasztási szabályokat megfelelően alkalmazzuk. 7 7a 1 a 4 1-benzofurán 7 7a 1 a 4 -benzofurán 7 7a 1 a 4 1-indol 7 7a 1 4 a -izoindol 7 8 1 8a 4a 4 -kromén 8 1 8a 7 4a 4 1-izokromén 7 8 1 8a 4a 4 kinolin 7 8 1 8a 4a 4 izokinolin 7 7a 1 a 4 1,-benzoxazol 7 7a 1 a 4 1,-benzodioxol 7 8 1 8a 4a 4 kromán 8 1 8a 7 4a 4 1,,,4-tetrahidroizokinolin 4. ábra: éhány benzokondenzált heterociklus. A helyzetszámokat pirossal, a kiemelt hidrogéneket rózsaszínnel, az additív hidrogéneket kékkel jelöltük. ix Vegyük észre, hogy egy MAUD vegyület részleges telítése során egy-egy kettőskötés megszüntetéséhez két-két hidrogénre van szükség. a lehetséges azt a számozást választjuk, hogy a kiemelt hidrogének kapják a kisebb, és az additív hidrogének kapják a nagyobb helyzetszámokat.
A két gyűrű közös atomjai, az ún. anellációs pontok, nem kapnak önálló helyzetszámot, az előttük lévő helyzetszám mögé írt a, b, c betűvel kombinált helyzetjelölést kapják. A heteroatomok pozícióját jelölő helyzetszámokat a szisztematikus név elé tesszük. A triviális nevekben a heteroatom - pozícióját az izo előtaggal jelezzük. A heterociklusos vegyületek elnevezésének további szabályaival itt nem foglalkozunk. 8.. A heterociklusos vegyületek előállítása A heterociklusos vegyületeket általában gyűrűzárási reakciókkal állítjuk elő. Ezek a reakciók a már ismertetett funkciós csoportok reakciói közé tartoznak. A gyűrűzárásra leggyakrabban felhasznált reakciók az alábbiak: xovegyületek addíciós eliminációs (kondenzációs) reakciói. Karbonsavszármazékok, szénsavszármazékok addíciós eliminációs (szubsztitúciós) reakciói. xovegyületek és karbonsavszármazékok enolátjaiból kiinduló szén szén-kapcsolási reakciók: o aldol-reakció; o aisen-kondenzáció; o acetecetészter- és malonészter-szintézisek. ukleofil szubsztitúciós reakciók. Koncertikus cikloaddíciók: x o Diels Alder-reakció; o dipoláris cikloaddíció. A koncertikus cikloaddíciókkal e fejezetben nem foglalkozunk. A többlépéses gyűrűzárási reakciók elemi lépéseinek a sorrendje erőteljesen függ az alkalmazott reakciókörülményektől (pl.: oldószer, p, hőmérséklet, stb.), ezért a továbbiakban a gyűrűzárások részletes mechanizmusának ismertetésétől eltekintünk. A szintéziseket egy-egy konkrét példán keresztül mutatjuk be. A heterociklusos vegyületek előállítása során a legtöbb esetben a gyűrűt több részből állítjuk össze. Attól függően, hogy a heterociklust milyen részekből, milyen típusú reakciókkal állítjuk elő, többféle gyűrűzárási stratégiát különböztetünk meg. A következő részben a leggyakoribb előállításokat a. táblázatban szereplő stratégiák szerint csoportosítva mutatjuk be. 8..1. zénváz és heteroatomos prekurzor közötti szén heteroatom-kapcsoláson alapuló stratégiák A heterociklusos vegyületek előállíthatóak a leendő váz összes szénatomját már tartalmazó bifunkciós vegyület és valamilyen heteroatomos prekurzor molekula közötti reakcióval. E stratégia alcsoportja az, amikor a gyűrűben helyet foglaló heteroatom is a kiindulási bifunkciós molekula egyik funkciós csoportjában található. 4 + reakciók: Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,4-bifunkciós vegyületekből. E reakciócsaládot hívjuk Paal Knorr-szintézisnek. x Koncertikus reakciónak nevezzük azokat a több kötésváltozással járó reakciókat, amelyek során az összes kötésváltozás egy elemi lépésben egyidejűleg játszódik le. (Pl.: mechanizmusú szubsztitúció) ikloaddíciónak nevezzük azokat az addíciós reakciókat, amelyekben gyűrű keletkezik. Koncertikus cikloaddíció pl. a Diels Alder-reakció. 4
eterociklus váza: xi Kapcsolás típusa: xii 4 + ill. + ill. 4 + kapcsolás ++ 1 kapcsolás 1 + + kapcsolás + + kapcsolás + kapcsolás + kapcsolás + 1 ill. + kapcsolás 1 + ill. 1 + kapcsolás 1. zénváz és heteroatomos prekurzor közötti - kapcsoláson alapuló stratégiák. zén szén-kapcsoláson alapuló stratégiák. A heteroatomot már tartalmazó szénvázak - kapcsolásán alapuló stratégiák. táblázat: Öt- és hattagú egy- vagy két (,, ) heteroatomot tartalmazó heterociklusok előállítására alkalmazható nem cikloaddíciós gyűrűzárási stratégiák. A szintézis során létrehozandó kötéseket piros vonallal húztuk át. Példák: Zn Zn - Zn +. ábra:,-dimetilfurán Paal Knorr-szintézissel történő előállítása. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. exán-,-dionból Lewis-sav katalizátor (pl. vízmentes cink-klorid) jelenlétében,-dimetilfurán állítható elő. A reakció során a katalizátor hatására valamelyik oxocsoportból enol képződik, és az enol nukleofil oxigénje támad rá a másik karbonilcsoport elektrofil szénatomjára. A nukleofil addíciót követően egy mól víz Lewis-savkatalizált távozásával stabilizálódik a termék heterociklus. A xi Az valamely heteroatomot (,, ) nitrogén esetén a megfelelő számú hidrogénnel együtt jelöli. Ebben a táblázatban nem jelöljük az esetleges kettőskötések helyzetét. xii A kapcsolás típusa lehet szén heteroatom-kötés létrehozása (- kapcsolás), illetve szén szén-kötés létrehozása (- kapcsolás). A kapcsolás típusának jelölésében szerepel az adott vázrészben helyet foglaló pillératomok száma is.
heterociklusos vegyület keletkezése gyors intramolekuláris elemi lépéseken xiii keresztül játszódik le, és a vízkilépéssel egyirányúvá válik, mert a termék molekula aromás jelleggel bír. xiv a a diketont ammóniával, vagy primer aminokkal reagáltatjuk enyhén savas közegben, xv akkor első lépésben valamelyik oxocsoport lép addíciós-eliminációs reakcióba a nitrogénvegyülettel, majd a létrejövő enamin reagál el az előző reakcióban szereplő enolhoz hasonlóan a másik oxocsoporttal. exán-,-dionból etil-aminnal pl. így lehet 1-etil-,-dimetilpirrolt előállítani. + Et Et Et + - Et + Et Et Et + Et. ábra: 1-Etil-,-dimetilpirrol Paal Knorr-szintézissel történő előállítása. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. A megfelelő tiofénszármazékot a kénforrás és egyben vízelvonószer szerepét is betöltő difoszforpentaszulfid segítségével lehet előállítani. P P - 1/ P 1/ P + 7. ábra:,-dimetiltiofén Paal Knorr-szintézissel történő előállítása. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. xiii A bifunkciós vegyületek gyűrűzáródási reakciójának kompetitív reakciója a dimerizáció. Kis tagszámú heterociklusok esetén általában a gyűrűzáródás a kedvezményezett folyamat. Ennek oka, hogy különösen öt és hattagú gyűrűk képződése esetén a prekurzor molekula könnyen vesz fel olyan konformációt, amelyben a gyűrűzáródásban résztvevő két funkciós csoport kedvező pozíciót foglal el, találkozási valószínűségük nagy. Így az intramolekuláris reakció sebessége (v g = k g []) jelentősen nagyobb, mint az dimerizációhoz vezető intermolekuláris reakció sebessége (v i = k i [] ). A dimerizációhoz a reakcióelegyben két szubsztrát () molekulának kell egymással megfelelő pozícióban találkozni. Makrociklusok előállításakor ellenben az egymástól viszonylag távol lévő két funkciós csoport találkozását lehetővé tevő konformáció létrejöttének a valószínűsége kicsi, így az intramolekuláris reakció sebessége is jóval kisebb, mint a dimerizáció sebessége. Ezért makrociklusok előállításához híg oldatot ([] <<[]) és a megfelelő konformáció létrejöttét elősegítő komplexképző katalizátort célszerű alkalmazni. xiv A heterociklusok aromás jellegével később foglalkozunk részletesen. Az aromás π-elektronfelhő létrehozásában az sp hibridállapotú szénatomok p z elektronjain kívül az sp hibridállapotú heteroatomok p z elektronjai, illetve p z magányos elektronpárjai is részt vesznek. Ebben a fejezetben az aromás heterociklusoknak általában a lokalizált határszerkezetét ábrázoljuk. xv A vízkilépéses reakcióknak a savas p kedvező, ellenben a savas közeg egyensúlyi reakcióban protonálva az ammóniát, illetve az aminocsoportot csökkenti azok reaktivitását. Ezért a reakció enyhén savas p-nál p optimummal rendelkezik. Az ammóniát, illetve aminokat felhasználó heterociklus-előállításokat célszerű megfelelő oldószerben (pl. etanol) oldott gyenge savval (pl. ecetsav) katalizálni. ok esetben az ecetsav tölti be egyben az oldószer szerepét is.
Ezzel a stratégiával mezőgazdasági eredetű alapanyagokból is lehet heterociklusokat előállítani. yálkasav xvi sósavas közegben történő reakcióval furán-,-dikarbonsavvá alakítható, amely hevítés hatására dekarboxileződve furán--karbonsavvá alakul. A furán--karbonsav kálcium sóját hevítve furánt állíthatunk elő. A reakció intermedierje feltételezhetően a mól vízvesztéssel képződő,- dioxoszármazék monoenol-alakja. - - a + a 8. ábra: Furán előállítása nyálkasavból. árga mezőben a reakció feltételezett intermedierje. Ugyanebből a nyersanyagból ammóniás reakcióval pirrol állítható elő. A bázikus közegben az első dekarboxileződés azonnal végbemegy, így a pirrol-,-dikarbonsav e reakcióból nem izolálható. -4 - a + a 9. ábra: Pirrol előállítása nyálkasavból. A kukoricacsutkából nyerhető pentózelegy higított kénsavval történő kezelése furán--karbaldehid (furfurol) képződéséhez vezet. 4-10. ábra: Furfurol előállítása mezőgazdasági hulladékból. árga mezőben a reakció feltételezett intermedierje. 4 + reakciók: attagú két szomszédos heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,4- bifunkciós vegyületekből. a hexán-,-diont alkoholos oldatban hidrazinnal xvii reagáltatunk a hattagú részben telített,-dimetil-4,-dihidropiridazinhoz jutunk. Ez a vegyület enyhe oxidációval, amelyet pl. híg salétromsavval hajthatunk végre, aromatizálódik. xvi Főleg galaktársav tartalmú cukorsavelegy. A szintézis az összes hatszénatomos cukorsavból kiindulva megvalósítható. xvii A hidrazin erőteljesen mérgező és a vízmentes hidrazin magasabb hőmérsékleten robbanásszerűen bomlik. 7
1 1-4 4 11. ábra:,-dimetilpiridazin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. + + Említettük, hogy a heterociklusos vegyületek előállításának pontos mechanizmusát általában nem ismertetjük. A reakciók sztöchiometriai megfelelőségén túl a lehetséges termékmolekulák stabilitásviszonyainak az elemzése segíthet a folyamatok megértésében. A fenti példa esetében a 10 összegképletű kiindulási szerves molekula és az 4 összegképletű szervetlen reagens reakciójában a mól víz kilépése után 10 összegképletű piridazinvázas termékmolekulának kell képződnie. Egyszerű kondenzációs reakciót feltételezve a,-dimetil-4,-dihidropiridazinhoz jutunk. A vázon helyet foglaló hidrogénatomok ellenben tautomer egyensúlyi reakciókban a váz pillératomjai között vándorolhatnak, és ha a lehetséges tautomerek között valamelyik jelentősen stabilabb, mint a többi, akkor ez lesz a termék többségi vagy kizárólagos komponense. 1 4 1 4 1 4 1 4 1 4 1,-dihidro 1,4-dihidro 1,-dihidro 1 4,4-dihidro 4,-dihidro,-dihidro 1. ábra:,-dimetildihidropiridazin lehetséges tautomerei. Az additív hidrogéneket és a helyzetszámokat pirossal jelöltük. Piros mezőben az antiaromás, sárga mezőben a homoaromás, kék mezőben a stabil nem aromás, míg zöld mezőben a nem stabil nem aromás szerkezetek. A hattagú részben telített heterociklusok között megkülönböztethetünk antiaromás, homoaromás és nem aromás izomereket. Antiaromásnak nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyekben az sp hibridállapotú atomok által létrehozott planáris szerkezet esetén 4n db elektron hoz létre gyűrűs delokalizált π-rendszert. A ückel-szabálynak nem megfelelő elekronszám miatt ezek a szerkezetek nem stabilak. omoaromásnak nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyekben a ückel-szabálynak megfelelő 4n+ db elektron tud delokalizált π-rendszert létrehozni, ellenben a gyűrűben van egy olyan atom, amely sp hibridállapota miatt nem vesz részt a delokalizált rendszer létrehozatalában. E vegyületeknél, ha az egyéb szerkezeti részek ezt lehetővé teszik, a telített atom kiemelkedik a többi (a delokalizációban részt vevő) atom síkjából, és a gyűrűs delokalizált π-rendszer téren keresztüli átlapolással ezen atom kihagyásával jön létre. A homoaromaticitás is (bár az aromaticitásnál kisebb) stabilizáló hatással jár. em aromás izomerekben nem tud kialakulni gyűrűs delokalizált π-rendszer. Az ilyen izomerekben lévő π-rendszerek lehetnek konjugáltak, vagy lehetnek izoláltak. A konjugált π- rendszert tartalmazó izomerek az izolált π-rendszerű izomereknél általában stabilabbak. 8
A dihidropiridazin izomerek közül az 1,-dihidropiridazin izomer antiaromás, xviii gyors reakcióban 1,4-dihidropiridazinná alakul át. Az 1,4-dihidro- és 1,-dihidropiridazin izomerek homoaromásak, xix a két izomer közötti tautomer egyensúly az 1,4-dihidropiridazin felé van teljes mértékben eltolódva. 1 ax eq 4 4 1 1. ábra:,-dimetil-1,4-dihidopiridazin térszerkezete a homoaromás delokalizált π-rendszert létrehozó p-pályák feltüntetésével. A szénatomok pályái fekete a nitrogénatomok pályái kék színűek. A -es helyzetű nitrogénatom delokalizációban részt nem vevő, a gyűrű síkjában helyet foglaló sp hibrid magányos elektronpárja rózsaszínű, míg a helyzetszámokat pirossal jelöltük. A homoaromás π-rendszerben részt nem vevő sp hibrid szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatom jele az axiális illetve ekvatoriális térállásnak megfelelően ax és eq. A,4-dihidro-, 4,-dihidro- és,-dihidropiridazin izomerek nem aromás szerkezetek. A 4,-dihidropiridazin stabil, ellenben az = kettőskötést tartalmazó,4-dihidro- és,-dihidroszerkezetek nem léteznek. A két stabil 1,4-dihidro- és 4,-dihidropiridazin izomer közötti tautomer egyensúlyhoz tartozó energiagát magas, ezért a tautomerizáció sebessége szobahőmérsékleten elhanyagolható. Benzokondenzált heterociklusok állíthatóak elő 1,-bifunkciós aromás vegyületekből. A ftálsavanhidrid (-benzofurán-1,-dion) és metilhidrazin reakciójának terméke a benzokondenzált piridazinvázú ftálsav--metilhidrazid, más néven -metil-,-dihidroftalazin-1,4-dion. xx 8 1 7 4-14. ábra: A -metil-,-dihidroftalazin-1,4-dion szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. A termék kizárólag a feltüntetett oxo-formában létezik. + reakciók: Öttagú két szomszédos heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,- bifunkciós vegyületekből. a pentán-,4-diont alkoholos oldatban hidrazinnal reagáltatunk az öttagú aromás,-dimetilpirazolhoz jutunk. - 1 4 1. ábra:,-dimetilpirazol szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. xviii Az antiaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és a két nitrogénatom egy-egy elektronpárja vesz részt. xix A homoaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és az nitrogénatom elektronpárja vesz részt. A másik nitrogénatom sp hibrid magányos elektronpárja a gyűrű síkjában található. xx A szisztematikus nevezéktan szerint a gyűrűs savszármazékokat heterociklusos ketonként nevezzük el. 9
A fenti példa esetében a 8 összegképletű kiindulási szerves molekula és az 4 összegképletű szervetlen reagens reakciójában a mól víz kilépése után 8 összegképletű pirazolvázas termékmolekulának kell képződnie. Egyszerű kondenzációs reakciót feltételezve a,-dimetil-4pirazolhoz jutnánk. Ellenben a lehetséges három izomer közül a,-dimetil-1-pirazol aromás, így ő lesz a reakció végterméke. 1 4 1 4 4-izomer 1-izomer -izomer 1. ábra:,-dimetilpirazol lehetséges tautomerei. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. Analóg reakcióban, ha hidrazin helyett hidroxilamint használunk,,-dimetilizoxazol lesz a termék szerkezete. - 1 4 17. ábra:,-dimetilizoxazol szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. a acetecetésztert fenilhidrazinnal reagáltatunk kétféle kapcsolódási sorrendű (konstitúciójú) termékmolekula keletkezhet attól függően, hogy a fenilhidrazin terminális nitrogénatomja a keton, vagy az észter karbonilcsoportjával reagál-e el. Et - -Et 1 4 1,-dihidro- 1 4,4-dihidro- 1 4 18. ábra: Acetecetészter és fenilhidrazin reakciója. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. árga háttérben a termékmolekula két tautomere, piros háttérben a nem keletkező izomer. A reakció regioszelektív, xxi kizárólag az 1,-dihidro-izomerrel tautomer egyensúlyban lévő -fenil-- metil-,4-dihidro--pirazol--on izomer keletkezik. A regioszelektivitás forrása az, hogy a reakció első lépésében a két reagáló molekula reaktívabb funkciós csoportjai reagálnak el egymással. Az acetecetészter reaktívabb funkciós csoportja a keton, xxii a fenilhidrazin esetén pedig a terminális nitrogén magányos elektronpárja a reaktívabb nukleofil. xxiii xxi Regioszelektivitásnak nevezzük, ha egy reakció során a lehetséges regioizomerek (azonos szerkezeti részeket eltérő helyzetben tartalmazó konstitúciós izomerek) keletkezési valószínűsége nem azonos. xxii Az észter karbonilcsoport elektrofil reaktivitását (δ+ töltését) az etoxicsoport +M effektussal csökkenti. xxiii A fenilcsoport melletti nitrogén magányos elektronpárja csökkent reaktivitású, mert +M effektussal elektront donál a benzolgyűrű irányába. 10
++ 1 reakció: Amennyiben 1,-diketonokat ammónia jelenlétében aldehidekkel reagáltatunk imidazolszármazékokhoz jutunk. Pl.,4,-trifenilimidazolt kapunk, ha benzil xxiv és benzaldehid ekvimoláris elegyét etanolos közegben ammónium-acetáttal reagáltatjuk. - 1 4 19. ábra:,4,-trifenilimidazol szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. 8... zén szén-kapcsoláson alapuló stratégiák A heterociklusos vegyületek előállíthatóak úgy is, hogy a szintézisek során nemcsak szén heteroatomkötéseket, hanem szén szén-kötéseket is létrehozunk. Azaz a leendő váz összes szénatomját nem egy kiindulási bifunkciós vegyület tartalmazza. A heteroatomos prekurzor lehet önálló kiindulási molekula, de e stratégia másik alcsoportja az, amikor a gyűrűben helyet foglaló heteroatom is valamely kiindulási molekula egyik funkciós csoportjában található. 1 + + reakció attagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok ötszénatomos szénvázát hozhatjuk létre aldol- és Michael-reakciók felhasználásával. Mivel a két fragmens azonos, a váz szimmetrikus felépítésű lesz. Benzaldehid és acetofenon 1: arányú elegyéből homoaromás,4,-trifenil-4-pirán állítható elő. 1 4-4 1 0. ábra:,4,-trifenil-4-pirán szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. A többlépéses reakció során az acetofenon enolalakja és a benzaldehid között játszódik le egy aldolkondenzáció, majd az így létrejött α,β-telítetlen ketonra addícionálódik a másik acetofenon-enol (Michael-addíció l...1. fejezetet). Az in situ xxv így létrejött 1,,-trifenilpentán-1,-dion a furánszármazékok Paal Knorr-szintézisével analóg módon zár gyűrűt. - - 1. ábra:,4,-trifenil-4-pirán szintézisének főbb lépései. xxiv A benzil az 1,-difeniletán-1,-dion triviális neve. xxv In situ: em külön lépésben előállítva, hanem abban a reakcióelegyben, ahol azonnal továbbreagál. 11
asonló reakcióban benzaldehid és acetecetészter (enolképző komponens) 1: arányú elegyéből ammóniás közegben, az ún. antzsch-szintézissel, homoaromás (4-fenil-,-dimetil-1,4- dihidropiridin-,-dikarbonsav)-dietil-észter xxvi állítható elő. Ez a vegyület enyhe oxidációval, amelyet pl. dinitrogén-trioxiddal xxvii hajthatunk végre, aromatizálódik. Et Et - Et Et 4 Et Et 1. ábra: A antzsch-szintézis. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. + + + + reakció Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heteociklusok állíthatóak elő két nem azonos kettős reaktivitású szubsztrát reakciójával. A heteroatom prekurzora lehet önálló molekula, vagy a heteroatom lehet valamely szubsztrát funkciós csoportjának a része is. Acetecetészter és klóraceton xxviii piridin jelenlétében végrehajtott reakciója (,4-dimetilfurán-- karbonsav)-etil-észtert xxix eredményez. A reakció során az acetecetészterből képzett enolát indít nukleofil támadást a klóraceton karbonilcsoportja (aldol-kondenzáció) és szén-halogén kötése ellen ( reakció). A reakció regioszelektivitását az acetecetészter-enolát lágy nukleofil szénatomjának a reaktív elektrofil karbonil-szénatomra történő gyors nukleofil támadása határozza meg, míg az ezt követő lépésben a kemény oxigénatom a kevésbé reaktív elektrofil α-szénatommal reagál el. Et gyors Et 4-1 + Et Et Et Et + + - Et +. ábra: (,4-Dimetilfurán--karbonsav)-etil-észter előállítása. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet. a az acetecetésztert és klóracetont piridin helyett etil-amin jelenlétében reagáltatjuk, az ún. antzschszintézissel pirrol-származék keletkezik. Először az acetecetészter az etil-aminnal enamint képez, és az in situ keletkezett enamin reagál el a klóracetonnal. xxvi Preferált IUPA neve: dietil-(4-fenil-,-dimetil-1,4-dihidropiridin-,-dikarboxilát). xxvii A dinitrogén-trioxid szobahőmérsékleten már disszociál nitrogén-monoxid és nitrogén-dioxid elegyére. xxviii A klóraceton erősen könnyeztető, harci gázként is alkalmazott anyag. xxix Preferált IUPA neve: etil-(,4-dimetilfurán--karboxilát). 1
Ez esetben az enamin nitrogénje a klóraceton karbonilcsoportja ellen, majd az enamin α-helyzetű szénatomja a klórmetil-csoporttal szemben indít nukleofil támadást. Et gyors Et - - Et 4 1 Et - Et Et Et Et Et + + Et Et - - Et Et Et 4. ábra: Az (1-etil-,-dimetilpirrol--karbonsav)-etil-észter xxx antzsch-szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet. Az acetecetészter nitrozálásával és ezt követő redukciójával előállított aminoszármazékból is lehet one-pot reakcióval xxxi pirrolszármazékot előállítani. a + Ac Ac + + aac + Et Et Zn 4 Ac Et Et Et Et Et Et 1 4 Et Et Et Et 1) a / Ac Et + aac + Zn(Ac) + 4 ) Zn / 4 Ac Et. ábra: A (,-dimetilpirrol-,4-dikarbonsav)-dietil-észter xxxii Knorr-szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. Világoskék háttérben a bruttó egyenlet. xxx Preferált IUPA neve: etil-(1-etil-,-dimetilpirrol--karboxilát). xxxi ne-pot reakciónak nevezzük azt a többlépéses szintézist, amikor a köztitermékeket nem izoláljuk, hanem a következő lépés reagensét, az előző reakció elegyébe adagoljuk. xxxii Preferált IUPA neve: dietil-(,-dimetilpirrol-,4-dikarboxilát). 1
Az ún. Knorr-szintézis során a bemért acetecetészter mennyiség felét nitrozáljuk, majd a keletkezett oximot in situ cinkkel redukáljuk. A reakciók közös oldószere az ecetsav, amely egyben a protonforrás szerepét is betölti. Az in situ előállított aminoszármazék a bemért acetecetészter még változatlan részével lép savkatalizált gyűrűzárási reakcióba. + reakció Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok állíthatóak elő 1,-bifunkciós vegyület és savas metilén csoportokat tartalmazó szulfidok, illetve éterek báziskatalizált reakciójával. Pl. az ún. insberg-szintézissel benzilből és dietil-(, -szulfándiildiacetát)-ból (,4-difeniltiofén-,- dikarbonsav)-dietil-észter xxxiii állítható elő. Et Et aet - Et 1 4 Et Et Et Et Et. ábra: A insberg-szintézis. A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete. 8... eteroatomot már tartalmazó szénvázas prekurzorok közötti szén heteroatomkapcsoláson alapuló stratégiák zén heteroatom-kötések létrehozásával két heteroatomot nem egymás melletti pozícióban tartalmazó heterociklusok állíthatók elő olyan kiindulási molekulákból, amelyek a heterociklusba beépülő heteroatomokat már tartalmazzák. Mindkét beépülő heteroatom lehet ugyanazon kiindulási molekulán, de ismerünk olyan változatot is, ahol mindkét prekurzor tartalmaz egy-egy beépülő heteroatomot. A két heteroatom lehet azonos, de különböző is. + reakció + + 7. ábra: Az ()-tejsav és az ()-alanin dilaktont xxxiv, illetve dilaktámot xxxv eredményező reakciója. xxxiii Preferált IUPA neve: dietil-(,4-difeniltiofén-,-dikarboxilát). xxxiv A termék szisztematikus neve: (,)-,-dimetil-1,4-dioxán-,-dion. xxxv A termék szisztematikus neve: (,)-,-dimetilpiperazin-,-dion. 14
A helyettesített karbonsavak..1. fejezetében említettük, hogy α-hidroxi- és α-aminosavak gyűrűs dilaktonokat, illetve dilaktámokat, azaz heterociklusos vegyületeket képeznek. A reakció általánosítható minden α-hidroxi- és α-amino-karbonilvegyületre. Például a sójából frissen felszabadított -amino-1,-difeniletanon xxxvi,,,-tetrafenil-,-dihidropirazinná alakul, amely enyhe oxidációval aromatizálható. a - 1 4 1 4 + + 8. ábra:,,,-tetrafenilpirazin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. 1 4 1 4 1 4 1 4 1,4-dihidro 1,-dihidro,-dihidro,-dihidro 9. ábra:,,,-tetrafenildihidropirazin lehetséges tautomerei. Az additív hidrogéneket és a helyzetszámokat pirossal jelöltük. Piros mezőben az antiaromás, sárga mezőben a homoaromás, kék mezőben a nem aromás szerkezetek. A dihidropirazin izomerek közül az 1,4-dihidropirazin izomer antiaromás, xxxvii gyors reakcióban a homoaromás xxxviii 1,-dihidropirazinná alakul át. A,-dihidro- és,-dihidropirazin izomerek nem aromás szerkezetek. A,-dihidropirazin stabil, mert a,-dihidro- és 1,-dihidropiridazin izomer közötti tautomer egyensúlyhoz tartozó energiagát magas, ellenben a,-dihidropirazin szobahőmérsékleten lassan 1,-dihidropirazinná izomerizál. + reakció Pirazinokat lehet előállítani 1,-dioxovegyületek és 1,-diaminovegyületek reakciójával. Pl. benzil és etán-1,-diamin reakciójával előállított,-difenil-,-dihidropirazin oxidációjával,-difenilpirazinhoz jutunk. xxxix 1 1 - KMn 4 4 4 0. ábra: A,-difenilpirazin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. Aromás benzokondenzált pirazin állítható elő benzol-1,-diamin és bután-,-dion reakciójával. xxxvi A gyűrűzárási reakció elkerülése végett az α-aminoketonokat csak (pl. hidrogén-kloriddal képzett) sóként lehet tárolni. xxxvii Az antiaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és a két nitrogénatom egy-egy elektronpárja vesz részt. xxxviii A homoaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és az nitrogénatom elektronpárja vesz részt. A másik nitrogénatom sp hibrid magányos elektronpárja a gyűrű síkjában található. xxxix A dihidrovegyület és az aromás vegyület számozása eltérő. A dihidrovegyület esetén az additív hidrogének, míg az aromás vegyület esetén a szubsztituensek kapják a kisebb helyzetszámokat. 1
- 7 8 1 4 1. ábra: A,-dimetilkinoxalin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. + 1 reakció Dioxovegyületek helyett karbonsavakat használva benzokondenzált öttagú két nem egymás mellett helyet foglaló heteroatomot tartalmazó heterociklusok állíthatóak elő. Pl. -aminofenolt, - aminotiofenolt, illetve benzol-1,-diamint ecetsavval reagáltatva aromás -metilbenzoxazol, - metilbenztiazol, illetve -metilbenzimidazol keletkezik. - - - 7 4 7 4 7 4 1 1 1. ábra: A -metilbenzoxazol, -metilbenztiazol, és -metilbenzimidazol szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. 1 + reakció Pirimidinszármazékok állíthatóak elő 1,-bifunkciós vegyületek és nitrogéntartalmú karbonsav- illetve szénsavszármazékok reakciójával. Pl. aromás,4,-trimetilpirimidin keletkezik pentán-,4-dion acetamidinnel végrehajtott reakciójában. - 1 4. ábra: A,4,-trimetilpirimidin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. A diketonoktól eltérő 1,-bifunkciós vegyületek észter funkciós csoportjából savamid, míg nitril funkciós csoportjából addíciós reakcióval aminocsoport keletkezik. A szénsavszármazékok közül a guanidin beépítése aminocsoportot, míg a karbamid beépítése karbonilcsoportot hoz létre a termékmolekulában. A keletkezett vegyületek aromás enol illetve exociklusos imin tautomerei nem léteznek. xl A fentiek bemutatásaként álljon itt három példa: Malonészter illetve acetecetészter karbamiddal reagáltatva barbitursavvá xli illetve -metiluracillá xlii, míg ciánecetsav-etil-észter guanidinnel reagáltatva,-diaminopirimidin-4()-onná alakítható. xl A későbbiekben tárgyaljuk, hogy a több nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusok aromás delokalizációs energianyeresége kicsi, így a tautomerek stabilitását elsősorban az oxo enol, imin enamin, savamid imidsav stb. tautomerek energiaviszonyai határozzák meg. xli zisztematikus neve: pirimidin-(1),4(),()-trion; a zárójelekben az ún. hozzáadott hidrogénekkel a telített atomok pozícióját adjuk meg. xlii zisztematikus neve: -metilpirimidin-(1),4()-dion 1
4 Et - Et 1 Et Et Et -Et - -Et 4 1 4 1 4. ábra: A barbitursav, -metiluracil, illetve,-diaminopirimidin-4()-on szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. Piros háttérben néhány nem létező tautomer. 1 + reakció Öttagú, két nem egymás melletti heteroatomot tartalmazó heterociklusokat lehet előállítani 1,- bifunkciós vegyületek (α-hidroxi- illetve α-halogén-oxovegyületek) és nitrogéntartalmú karbonsavilletve szénsavszármazékok (amidin, savamid, tiosavamid, tiokarbamid és karbamid) reakciójával. + + + + + - - - - - - - - 1 4 1 4 1 4 1 4 1 4. ábra: A,4,-trimetilimidazol, a,4,-trimetiloxazol, a,4,-trimetiltiazol, a 4,-dimetiltiazol--amin és a 4,-dimetil- 1-imidazol-()-on szintézise xliii. Piros háttérben a nem létező tautomer. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. xliii A vegyület aromás imidsav tautomere nem létezik 17
A tiokarbamiddal illetve karbamiddal végrehajtott szintézisek az ambidens tulajdonságú szénsavszármazékok heteroatomjai nukleofilitási sorrendjének megfelelően kemoszelektívek. xliv Mindkét esetben a lágy nukleofil centrum tiokarbamid esetén a kénatom, karbamid esetén a nitrogénatom indít nukleofil támadást az oxocsoport melletti α-szénatom ellen. Az oxocsoporttal minden esetben a savszármazék aminocsoportja reagál el. A diketon benzil a szénsavszármazék karbamiddal egyszerű kondenzációs reakcióban nem reagál el, mert az ezen az úton keletkező -imidazol--on származék nem stabil. Erősen lúgos közegben ellenben keletkezik imidazolszármazék. A reakció során a benzilsav-átrendeződéshez (lásd... fejezetet) hasonló átalakulás játszódik le. - + - K 1 4. ábra: Az,-difenilhidantoin szintézise xlv. Piros háttérben a nem keletkező termék. A helyzetszámokat pirossal jelöltük. 8.. eterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságai Ebben a fejezetben elsősorban az öt- és hattagú, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságaival foglalkozunk. A megfelelő telített heterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságai hasonlóak az aminok, éterek, illetve származékaik tulajdonságaihoz. Például a piperidin (pk B =,78) és a pirrolidin (pk B =,7) báziserőssége alig különbözik a dibutil-amin báziserősségétől (pk B =,7); a piperazin (pk B = 4,19) báziserőssége alig különbözik a trimetil-amin báziserősségétől (pk B = 4,0); a tetrahidrofurán egy éter típusú oldószer; míg az -metilpirrolidin--on az,-dimetilformamidhoz hasonló tulajdonságú poláris aprótikus oldószer. TF pirrolidin MP piperazin morfolin piperidin 7. ábra: éhány oldószerként és bázisként használt telített heterociklusos vegyület TF: terahidrofurán; MP: -metilpirrolidin--on xliv Kemoszelektivitásnak nevezzük, ha többféle hasonló reaktivitással rendelkező funkciós csoport nem azonos valószínűséggel reagál el. xlv A vegyület szisztematikus neve:,-difenilimidazolidin-,4-dion. 18
8..1. Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek Az öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok közül a furán, a pirrol és a tiofén tulajdonságaival foglalkozunk. furán pirrol tiofén benzol delokalizációs energia 8 kj/mol 90 kj/mol 1 kj/mol 10 kj/mol 8. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás és nem aromás határszerkezetei, delokalizációs energiája. Az aromás elektronfelhőt kialakító elektronokat pirossal jelölve. A furán, pirrol és tiofén esetében a planáris szerkezetű, sp hibridállapotú atomokból álló gyűrű pillératomjai közül a szénatomok egy-egy, míg a heteroatom két p z elektronnal vesznek részt az aromás elektronfelhő kialakításában. Az aromás elektronfelhő ellenben nem egyenletesen oszlik el a gyűrűben, hiszen a heteroatomok elektronegativitása nagyobb a szénatoménál. Ezt a nem egyenletes elektronelosztást szemléltethetjük a heterociklusok nem aromás dién határszerkezetével is. xlvi Minél közelebb van a valóságos elektroneloszlás az aromás határszerkezethez, annál nagyobb az ún. delokalizációs energia, xlvii amely mindhárom esetben kisebb, mint a benzolnál tapasztalható. A három heterociklus közül a tiofén a legstabilabb aromás rendszer, míg a furán aromaticitása a legkisebb. Ezért a tiofén és a pirrol jellemzően aromás szubsztitúciós reakciókban vesz részt, a furán esetén ellenben előtérbe kerülnek a dién határszerkezetre jellemző addíciós reakciók. A pirrol -csoportja enyhén savas (pk a = 17,), a tiofén erős savakban a kénatomon protonálódik. Mind a pirrol anionja, mind a tiofénből képződő kation stabil, megtartja aromás jellegét. polimerizálódás polimerizálódás 9. ábra: Furán, pirrol és tiofén reakciói savas és bázikus közegben. xlvi A két határszerkezethez tartozó elektronsűrűségi függvények súlyozott matematikai átlagával írható le a valóságos elektronsűrűségi függvény. xlvii Delokalizációs energia alatt a nem aromás határszerkezethez tartozó hipotetikus és a valóságos vegyület valódi energiája közötti különbséget értjük. 19
A furán és a pirrol savas közegben ellenben a szénatomon protonálódik, a protonált alak nem aromás, nem stabil, és polimerizálódással kátrányosodik az anyag. Ezért a furánnal és pirrollal erősen savas közegben végbemenő reakciókat nem lehet végrehajtani. A molekulák polarizáltságát értelmezhetjük a nem aromás határszerkezeten érvényesülő I és +M effektusokkal is. xlviii Általánosan megállapítható, hogy a hidrogént nem tartalmazó heteroatomok esetén (a heteroatomok elektronegativitási sorrendjében) a I effektus a nagyobb, míg az csoport esetén a +M effektus a nagyobb. Ezért a furán és a tiofén esetén a gyűrű szénatomjai pozitívan, míg a pirrol esetén negatívan polarizáltak. furán pirrol tiofén benzol dipólusmomentum 0,7 D 1,8 D 0, D 0 D 40. ábra: Furán, pirrol és tiofén polarizáltsága. Zöld nyíllal a dipólusmomentumot jelöltük a nyíl a pozitív pólus irányába mutat. A felső ábra a furán dién határszerkezetén mutatja be a heteroatom p z nemkötő elektronpárjának a π-kötések irányába kifejtett +M effektusát (kék szaggatott nyíl). Piros színnel az oxigénatom molekulaváz síkjában elhelyezkedő sp hibrid magányos elektronpárját ábrázoltuk. o Aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók A benzolénál kisebb aromás stabilitás miatt mindhárom heterociklus reaktívabb a benzolnál. Az elektrofilekkel szembeni reaktivitást a pirrol esetén tovább növeli a gyűrű negatív polarizáltsága, így pl. e heterociklusok karbonsav-észter-származékai xlix azonos körülmények között végrehajtott brómozásának etil-benzoáthoz viszonyított sebessége a következő: Et Br Br Et Et Br Br Et származék relatív reakciósebesség furán 10 11 pirrol 10 18 tiofén 10 9 benzol 1 Et Br Br Et 41. ábra: Furán-, pirrol- és tiofén--karbonsav-etil-észterek reakciói brómmal. Etil-benzoáthoz viszonyított relatív reakciósebességek. xlviii A I effektus a heteroatom és a szomszédos szénatomok közötti σ-kötés polarizációja, míg a +M effektus a heteroatom p z nemkötő elektronpárjának kölcsönhatása a szénatomok között létrejövő π z kötésekkel. xlix Elektronszívó szubsztituens, pl. az etoxikarbonil-csoport, csökkenti az elektrofilekkel (pl. bróm, proton, stb.) szembeni reaktivitást, így növeli a heterociklusos vegyület stabilitását. Ezért ilyen származékok már savas közegben is reagáltathatóak a polimerizálódás veszélye nélkül. 0
Az aromás elektrofil szubsztitúciós reakció regioszelektivitását a heterociklusok esetén elsősorban a heteroatom határozza meg. Kinetikusan kontrollált úton a legkisebb energiagáton keresztül végbemenő reakció a kedvezményezett. A ammond-elv értelmében az átmeneti állapotok helyett a köztitermék kationok stabilitását lehet vizsgálni. A nem aromás kationok stabilitását elsősorban a delokalizáció mértéke l befolyásolja, amit a lehetséges határszerkezetek számával jellemezhetünk. Míg az α- szubsztitúcióhoz vezető köztitermék esetén három atomon delokalizálódik a pozitív töltés, addig a β- szubsztitúcióhoz vezető úton csak két atom vesz részt pozitív töltés diszpergálásában. Ezért a szubsztitúció elsősorban a heteroatom melletti szénatomon játszódik le. E E E E E E E 4. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós reakcióinak lehetséges köztitermékei, határszerkezetekkel ábrázolva. =,, ; E: elektrofil Az alábbi ábra néhány jellemző aromás elektrofil szubsztitúciós reakciót mutat be. I I + I 4 I 4 a I I I I + 4 ai + 4 + 4 4 + Ac + 4. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós reakciói. árga háttérben a pirrol anionja. Kék háttérben az acetil-nitrát disszociációja l A delokalizáció mértéke a termodinamikai paraméterek közül az entrópiával () van szoros kapcsolatban, ha nő a delokalizáció, azaz a valóságos szerkezet több határszerkezettel írható le, akkor nő a rendezetlenség, azaz az entrópia, és így csökken a szabad entalpia. ΔG = Δ TΔ. 1
A tiofén a benzolnál nagyobb reaktivitása miatt katalízis nélkül jódozható. A pirrol jódozását savmegkötő jelenlétében kell elvégezni, ilyen körülmények között ellenben négy mól jóddal reagál el. Ennek oka, hogy a bázikus közegben a pirrolból anion képződik, amely sokkal reaktívabb, mint a deprotonálatlan pirrol. li A tiofén cc. kénsavval szobahőmérsékleten szulfonálható, lii a furán szulfonálása ellenben savas körülmények között nem hajtható végre. Ezért szulfonáló reagensként a piridin kén-trioxid-komplexet alkalmazzák. A közel semleges p-n végbemenő reakcióban a furán--szulfonsav piridinnel képzett sója keletkezik. A tiofén salétromsavval nem nitrálható, liii az acetil-nitrát ellenben megfelelő nitráló reagens ez esetben. liv Ac n 4 + n Ac Zn(Ac) + Ac Ac Zn Ac Ac /Zn / + 4 Zn /Zn / + 4 DMF Me Me / Zn P Me P 44. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós acilezési reakciói. A tiofén és a furán Friedel rafts-acetilezése; a pirrol ouben oesch-acetilezése; valamint a pirrol Gattermann- és a Vilsmeyer-féle formilezése. árga mezőben a megfelelő acilium-ion. li A reaktivitás különbség hasonló ahhoz, ahogy a fenolát-anion is reaktívabb a fenolnál. lii Régen ezt a reakciót használták fel, amikor a kőszénkátrányból izolált benzolt a benne szennyezőként előforduló tioféntől meg kívánták tisztítani, mivel a benzol ilyen körülmények között nem szulfonálódik. A tiofénszulfonsav a benzoltól lúgos/vizes mosással eltávolítható. liii A salétromsav, mint oxidáló sav, a tiofén kénatomját oxidálja. liv Az acetil-nitrát az ecetsav és salétromsav vegyes anhidridje, ecetsav-anhidrid és salétromsav reakciójával állítható elő, nem tárolható, robbanékony. A nitrálási reakció során acetát-anionra és nitril-kationra ( + ) disszociál.
A tiofén Friedel rafts-reakcióval acilezhető, Lewis-sav katalizátorként alumínium-klorid helyett a kevésbé reaktív ón-tetraklorid alkalmazható. A furán csak savanhidridekkel acilezhető, mert ez esetben melléktermékként nem hidrogén-klorid, hanem a nem erősen savas karbonsav keletkezik, amely így nem inicializálja a furán polimerizálódását. A pirrol csak olyan módszerekkel acilezhető, ahol az elsődlegesen keletkező imin-intermedier a hidrogén-kloriddal sót képezve csökkenti az elegy savasságát. Az acilezés savnitrilekkel a ouben oesch-reakcióval, hidrogén-cianiddal a Gattermannreakcióval hajtható végre. A formilezés elvégezhető még dimetilformamiddal is a Vilsmeyer-reakció felhasználásával. Alternatív lehetőség a bázikus körülmények között végbemenő Reimer Thiemanreakció, a pirrol anionja és az in situ keletkező diklórkarbén reakciója. K K K K K K 4. ábra: A pirrol Reimer Thieman-féle formilezése. A pirrol aldehidekkel is reakcióba vihető. Az -metilpirrol formaldehiddel és dimetil-aminnal reagáltatva Mannich-reakcióban reagál el. Me = Me Me Me Me Me Me 4. ábra: Az -metilpirrol Mannich-reakciója. A pirrol benzokondenzált származéka az indol. Az indol esetén a reaktívabb heterociklusos gyűrűn játszódnak le az aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók, pl. a Mannich-reakció, a regioszelektivitást ellenben nem a heteroatom, hanem a kondenzált rendszerekhez hasonlóan elsősorban a gyűrűrendszer anellációs pont melletti irányítása határozza meg. Me = Me Me Me Me 47. ábra: Az indol Mannich-reakciója.
A pirrolt benzaldehiddel levegő oxigénjének jelenlétében reagáltatva tetrafenilporfirin keletkezik. lv A két határszerkezettel felírható porfirinváz is aromás tulajdonságú. Az sp hibridállapotú atomokból felépülő sík alakú gyűrűrendszerben kialakuló delokalizált π-rendszerben résztvevő elektronok száma, ami megfelel a ückel-szabálynak (n = ). A belőle képződő változatlan π-rendszert tartalmazó dianionban található négy nitrogénatom már egyenértékű pozícióba kerül. A felírható négy határszerkezettel jellemezhető ez a nagyfokú szimmetria. A porfirinvázas molekulák dianionos alakja stabil komplexeket képez két és háromértékű fém-kationokkal. Ezek a fémkomplexek az élővilágban fellelhetőek pl. a hemoglobinban (Fe + ), a mioglobinban (Fe + ), a klorofillban (Mg + ), a citokrómokban (Fe + ), illetve módosult formában a B 1 -vitaminban (o + ). 4 4 M M M M M = Fe +, Mg +, u +, Zn +, stb. 48. ábra: A pirrol reakciója benzaldehiddel. A porfirinváz és fémkomplexei határszerkezetekkel ábrázolva, kék színnel a fém-kationt kötő datív kötéseket jelölve. o Aromás nukleofil szubsztitúciós reakciók A furán és a tiofén brómozott származékai a gyűrűk polarizáltsága miatt a benzolszármazékoknál könnyebben reagálnak el aromás nukleofil szubsztitúcióban is, így pl. e heterociklusok -bróm--nitroszármazékai piperidinnel azonos körülmények között végrehajtott reakcióinak p-bróm-nitrobenzolhoz viszonyított sebessége a következő: Br származék relatív reakciósebesség furán 9 10 4 tiofén 10 benzol 1 Br 49. ábra: -Bróm--nitrofurán- ( = ), és -tiofén ( = ) reakciói piperidinnel. p-bróm-nitrobenzolhoz viszonyított relatív reakciósebességek. lv A reakció során a kondenzációval létrejövő gyűrűrendszer pillératomjai oxidálódnak. 4
A tiofén a gyűrűt stabilizáló és az Ar reaktivitást növelő elekronszívó nitrocsoport nélkül is reagáltatható nukleofilekkel. Br u () 0. ábra: -Bróm--metiltiofén reakciója réz(i)-cianiddal. o Addíciós reakciók A furán csökkent aromás stabilitása miatt előszeretettel reagál el a dién határszerkezetnek megfelelő addíciós reakciókban. Míg a tiofén acetil-nitráttal E Ar reakcióban reagál el (lásd 4. ábra), addig a furán és e reagens között addíciós reakció játszódik le. Az adduktból külön lépésben lehet az ecetsavat piridinnel eliminálni, és így -nitrofuránhoz jutni. 1. ábra: Furán és acetil-nitrát addíciós reakciója, valamint a sárga háttérben lévő adduktból piridinnel kiváltott elimináció. A furán dién határszerkezetére jellemző reakció a Diels Alder-reakció. Maleinsav-anhidriddel reagáltatva sztereoszelektív koncertikus lvi reakcióban keletkezik az addukt. kinetikus kontroll termodinamikus kontroll. ábra: Diels Alder-reakció. o xidációs reakciók A három heterociklusos alapvegyület oxidációs reakcióban is eltérően viselkedik. A furán ólomteraacetáttal addíciós reakcióban reagál el, a diacetát-addukt savas vizes közegben maleinaldehiddé és ecetsavvá hidrolizálódik. A pirrol króm-trioxiddal maleinimiddé oxidálható, míg a tiofén peroxiecetsavval a kénatomon oxidálódik. Az intermedier szulfon Diels Alder-reakcióval dimerizálódva stabilizálódik. lvi Koncertikus reakciónak nevezzük azt az egylépéses reakciót, amikor a több elektronpár részvételével lejátszódó folyamat összes elektronelmozdulása egyszerre, összehangoltan játszódik le. A sztereokémiát a részvevő molekulapályák szimmetriatulajdonságai határozzák meg.
Pb(Ac) 4 + / r Ac. ábra: Furán, pirrol és tiofén oxidációs reakciói. o Fémorganikus reakciók A furán és a tiofén erős bázisokkal, pl. butil-lítiummal az α-helyzetű szénatomon deprotonálható, és bután képződése mellett orto-lítiált heterociklus keletkezik. Ahogy már említettük (lásd 9. ábra), e heterociklusok esetén a heteroatom I effektusa dominál, azaz jelentősen megnő az α-helyzetű szénatomon a δ+ töltés. Ezt bizonyítja a heterociklusok α--kötéseihez tartozó pk a értékei is. BuLi Li + 4 10 BuLi Li + 4 10 pk a furán, tiofén,0 pirrol 9, benzol 4,0 pirrol 17, MeMgBr Br Mg + 4 4. ábra: A furán, pirrol és tiofén lítiálása, ill. Grignard-reakciója. A furán, pirrol és tiofén pka értékei. A pirrol esetén a +M effektus dominál (lásd 9. ábra), így a három heterociklus közül a pirrol α-savassága van legközelebb a benzoléhoz. Továbbá a pirrol rendelkezik egy savas -csoporttal is, így esetében a deprotonálódás e pozícióban történik, Grignard-reagenssel -Mg-Br származék keletkezik. Az így előállított heteroaril-lítium, illetve -magnézium-bromid vegyületek nagyon reaktívak, előszeretettel reagálnak el elektrofilekkel (pl.: alkil-halogenid, szén-dioxid, stb.) A pirrol-1-il-magnézium-bromid esetén az alkilezés nem a nitrogénen, hanem az α-helyzetű szénatomon E Ar mechanizmussal játszódik le, a fémorganikus vegyületben a MgBr-csoport elektronküldő csoportként viselkedik, amely orto-pozícióban növeli meg az elektrofilekkel szembeni reaktivitást.