GYÓGYSZERTÖRZSKÖNYVEZÉS Dr. D. Kenéz Mária
Az előadás tartalma Gyógyszertörzskönyvezés törzskönyvezők Gyógyszerfejlesztés, DE Dosszié, EMA Vonatkozó EU jogszabályok Forgalomba hozatali engedély Törzskönyvezési eljárások Nemzeti eljárás Kölcsönös elismerési eljárás / MRP Decentralizált eljárás /DCP Centralizált eljárás / CP Módosítási eljárások Referral eljárások Eljárások rendjének összehasonlítása Eljárás választási megfontolások 3
Mi a gyógyszer? Medicinal product / Gyógyszer Article 1 / 1. cikk Gyógyszer: a) bármely anyag, vagy azok kombinációja, amelyet emberi betegségek kezelésére vagy megelőzésére készítenek; vagy b) azok az anyagok vagy anyagok kombinációi, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazhatók. 4
Gyógyszertörzskönyvezés Önálló, multidiszciplináris tudományos szakma: orvosi- és gyógyszerésztudományok körébe tartozik, adminisztratív és jogi ismereteket kíván ÁLLAMI, ADMIMISZTARTÍV ELJÁRÁS 3 FŐ ALAPKÖVETELMÉNY: MINŐSÉG-BIZTONSÁG-HATÉKONYSÁG QUALITY-SAFETY-EFFICACY 5 5
TÖRZSKÖNYVEZŐKKEL SZEMBEN TÁMASZTOTT KÖVETELMÉNY Gyógyszerészeti, Orvosi, Jogi ismeretek 6
Mi a jó törzskönyvező feladata? segíteni és koordinálni: eleget tenni a Hatósági követelményeknek eleget tenni a Vállalati érdekeknek Mindezt a fejlesztéstől a piacig from the very beginning till the end 7 7
GYÓGYSZERFEJLESZTÉS 8
Fejlesztési lehetőségek. I. Originális molekula II. Generikus készítmény Saját fejlesztésű hatóanyag Vásárolt hatóanyag III. LICENC DOSSZIÉ GENERIKUS dosszié 9 9
Egy originális fejlesztés: 15-20 év 2000: 800 M $ 2010: 2 000 M $ I. II. III. Felfedező szakasz Preklinikai szakasz Klinikai szakasz Törzskönyvezés Új technológiák miniatürizálás, automatizálás, számítógépes adatfeldolgozás Vegyület kiválasztás, szabadalmi bejelentés GMP GLP GCP In vitro Forgalomba -hozatal In vivo > 1 M $ veszteség minden + nap!!! 10 10
Generikus gyógyszerek A referencia-gyógyszerrel a hatóanyagok tekintetében azonos minőségi és mennyiségi összetételű, illetve azonos gyógyszerformájú gyógyszer, amelynek a referenciagyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. Valamely hatóanyag különböző sóit, észtereit, étereit, izomerjeit, izomerkeverékeit, komplexeit vagy származékait egyazon hatóanyagnak kell tekinteni, kivéve, ha tulajdonságaik jelentősen különböznek a biztonságosság, illetve hatásosság tekintetében. A generikus gyógyszerré minősülés szempontjából a különböző azonnali hatóanyag leadású orális gyógyszerformák egy és ugyanazon gyógyszerformának tekintendők 11
Generikus készítmények dokumentációjának felépítése Rövidített / egyszerűsített eljárás Modul 4/5 nélkül + BIOEKVIVALENCIA/ BIOEGYENÉRTÉKŰSÉG IGAZOLÁSA EU (generikus gyógyszerek): a hatóanyagokat tekintve azonos minőségi és mennyiségi összetételű, azonos gyógyszerformájú készítmények, amelyekkel, amennyiben szükséges, megfelelő biohasznosulási vizsgálatokat végeznek és amelyek egyenértékűek, helyettesíthetőek egy, a Közösségben legalább 6/10 éve regisztrált gyógyszerrel. 12
TÖRZSKÖNYVI DOSSZIÉ 13
Mi a Common Technical Documentation? (CTD) 14 14
Organisation of the CTD Diagrammatic Representation Module 1 Module 2 Modules 3, 4, 5 III Quality Q II.C Quality Overall Summary II.F (1-2-3) (a) Written Summary I Regional Administrative Information II.A-B TOC & Introduction II.D-E Nonclinical & Clinical Overviews II.F Nonclinical Summaries II.F (1-2-3) (b) Tabulated Summary IV Nonclinical Data Study Reports S II.G Clinical Summary II.G (1-2-3-4) Written & Tabulated II.G (5) Synopses of Ind.. Studies V Clinical Data Study Reports E not part of CTD CTD IIR-konferencia: 2008 15 15
Az EU hatóságának, jogrendjének kialakulása A THALIDOMID-eset 1960-as évek
thalidomid (alfa-ftálimido-glutártárimid) 17 IIR-konferencia: 2008 17
Dr. Francis Kelsey 1962: President's Award legmagasabb amerikai polgári kitüntetés 18 18
European Medicinal Agency 1995, LONDON EMEA: új törzskönyvezési hatóság / rendszer célja: biztosítani a harmonizációt és egységességet egy nagyon speciális piacon 19 19
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Management Board Executive Director CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use CVMP Committee for Medicinal Products for Veterinary Use COMP HMPC PDCO CAT Committee for Orphan Medicinal Products Committee on Herbal Medicinal Products Paediatric Committee Committee for Advenced Therapies EMA Secretariat National Competent Authorities
Európai: Jogforrások Rendelet: Regulation (EC) No 726/2004. Irányelv: Directive 2001/83/EC módosított 2004/27/EK Irányelv 2001/83/EK Irányelv (2008.12.30. konszolidált verzió) Ez a dokumentum kizárólag tájékoztató jellegű, az intézmények semmiféle felelősséget nem vállalnak a tartalmáért Magyar: 2005. évi XCV. Törvény 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 21
Kérelmek jogszabályi háttere New application: Article 8(3) New active substance Known active substance Generic application: Article 10(1) Hybrid application: Article 10(3) Similar biological application: Article 10(4) Well-established use application: Article 10a Fixed combination application: Article 10b Informed consent application: Article 10c Line extension: application for a change to the existing MA leading to an extension (ANNEX I of REGULATION (EC) No 1234/2008 (or ANNEX II of REGULATIONS (EC) No 1084/2003) 22
Forgalomba hozatal - 1/1 Marketing authorisation (MA) / Forgalomba hozatali engedély Article 6 / 6. cikk A tagállamokban gyógyszert csak akkor lehet forgalomba hozni, ha az adott tagállam illetékes hatóságai az ezen irányelvvel összhangban forgalombahozatali engedélyt adnak ki, vagy ha az engedélyt az 1901/2006 és az 1394/2007/EK rendelettel összefüggésben értelmezett 726/2004/EK rendelettel összhangban adták ki. 23
Azonos termék definíciója - same medicinal product Commission communication 98/C 229/03 The Commission considers that this wording has to be taken to encompass any medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances (i.e. the same strength) and the same pharmaceutical form as the product for which a marketing authorisation is sought. Minden generikumra igaz!!! 24
DATA EXCLUSIVITY 25
Mi az adatkizárólagosság tárgya? Az adatkizárólagosság tárgya: gyógyszertörzskönyvezési adatok Új gyógyszer törzskönyvezése Evidenciák: biztonság (S), hatásosság (E), minőség (Q) Preklinikai fázis: laboratóriumi és technikai vizsgálati módszerek (+ állatkísérletek) Humán klinikai vizsgálatok (megfelelő gyógyszerformával): I. fázis kis létszámú egészséges önkéntesek _ a gyógyszer biztonságosan alkalmazható-e embernél II. fázis kis létszámú betegek _ hatásosság és biztonság értékelésére (mellékhatások) III. fázis nagy létszámú betegek _ hatásosság (mellékhatások) Nincs garancia arra, hogy ezekből a vizsgálatokból kielégítő eredmények nyerhetők, és ez a potenciális gyógyszer bukását okozhatja (idő és pénz). 26
Data & Market Exclusivity in EU (4) 27
TÖRZSKÖNYVEZÉSI ELJÁRÁSOK 28
Nemzeti eljárás Csak egy tagállamban kezdeményezett eljárás akkor, ha adott termék nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, értékelés alatt álló kérelme nincs egyik EGT tagállamban sem Értékelési idő: 210 nap (Article 17.1) Eljárásrendjét nemzeti jogszabályok határozzák meg www.ogyi.hu Határozat = forgalomba hozatali engedély Érvényessége 5 év Egyszeri megújítás után korlátlan érvényességű Milyen eszközzel tarthatjuk a mindenkori követelményeknek megfelelő szinten az engedélyeket? 29
A centralizált eljárás Day 1 Day 120 Day 121 Day 210 Day 277 Presubmission Primary Evaluation Clock stop Secondary Evaluation CHMP Opinion Comission Decision Maintenance Rapporteurs Co-Rapporteurs Day 80 Assessment Report Day 150 Assessment Report on response Day 180 LofQ and oral explanation PhVigilance RMP Variations Extensions Renewal 30
MR és DC eljárások rendje MRP Kérelem benyújtása Validálás -14 Days Day 0 Day 50 Nincs clock stop Day 60 Day 75 Day 85 Day 90: AR eljárás vége Nemzeti fázis DCP Kérelem benyújtása Validálás -14 Days Day 0 Day 70: PAR Day 100 Day 105 van clock stop Day 106 - restart of clock Day 120: DAR Day 150 Day 180 Day 210: AR eljárás vége Nemzeti fázis 31
Eljárások rövid összehasonlítása MRP DCP Centralizált Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling Értékelést az RMS hatóság végzi Értékelést az RMS vezeti, CMS-ek szerepe meghatározó Értékelést a Rapporteur and Co-Rapporteur végzik, CHMP szavaz Döntést az RMS hoz MA Döntést az RMS és CMSek közösen hozzák MA CHMP Opinion, Commission Decision 27 + 3 CMS (EGT) 27 + 3 CMS (EGT) EU 27 Nincs clock-stop Clock stop van az eljárás során Clock stop van az eljárás során 32
Eljárások időbeli összehasonlítása MRP 210 nap + 90 nap: AR felújítása, előkészítése 90 nap MRP 30 nap: MA kiadása 60 nap, ha CMDh referral van 420 nap (+ 60 nap) clock-stop nincs DCP 120 nap: Assessment Step I 105. nap clock-stop Max. 90 nap: Assessment Step II 30 nap: MA kiadása 60 nap, ha CMDh referral van 240 nap (+ 60 nap) CP 210 nap (180) CHMP 120. nap clock-stop 67 nap: Commission Decision 277 nap 33
MR és DC eljárás időszükséglete 450 400 420 30 National Phase 350 90 Mutual Recognition 300 250 200 150 100 50 90 Assessment Report 210 National Registration 240 30 National Phase 90 EU Step 120 NationalStep (+clock-stop) 0 MRP DCP 34
Hogyan alkossunk stratégiát? usually the regulatory strategy follows the marketing strategy which is the basis for early commercial success 35 35
TÖRZSKÖNYVEZÉSI STRATÉGIAI KÉRDÉSEK ELJÁRÁSOK ALKALMAZÁSÁNAK MEGFONTOLÁSAI 36
Törzskönyvezési stratégia Törzskönyvezők Kulcspozíció: Kereskedelem és R D FŐ SZEMPONTOK, AMIKET FIGYELEMBE KELL VENNI: GYORSASÁG BIZTONSÁG KÖLTSÉGEK Törzskönyvezési stratégia lényege: IDŐBEN PIACON LENNI! 37 37
Törzskönyvezési stratégia - 1/1 Melyik eljárást használjuk? Amit mérlegelünk: Nemzeti eljárás ( biztonsági tartalék ) Nemzeti eljárás MRP DCP CP Mérlegelés szempontjai: Kötelező-e a centralizált eljárás? Van-e a terméknek forgalomba hozatali engedélye? Adatkizárólagosság vagy saját céldátum Van-e kritikus pontja a beadványnak? Alapengedély, vagy kiterjesztés (extension kérelem)? Mennyi időnk van az engedély megszerzésére Szükséges-e B terv is ( back-up procedures) 38
Törzskönyvezési stratégia - 1/2 Hogyan használjuk a kiválasztott eljárást? Amit mérlegelünk: RMS választás Szükséges párhuzamos (duplicate) engedélyek száma Beadási dátum meghatározása - Slot time rendelkezésre állása Adatkizárólagosság vagy saját céldátum Eljárás tervezett vége Day 120, 150, 180 vagy 210 / Day 90 Szabadalom lejárat, vagy saját céldátum CMD referral, mint lehetséges kimenetel CHMP referral lehetősége 39
RMS választása Melyik hatóság legyen az RMS? (Akinél slot-ot tudunk szerezni!) Amit mérlegelni kell: Adatkizárólagosság (ERP!) Kereskedelmi érdekeltség és szabadalmi helyzet Referencia termék regulatory háttere Milyen eljárással engedélyezték? SmPC tartalma (indications, posology, contraindication, special warning and precautions for use) SmPC összehasonlítás - EU15 és KEU RMS mutatói Szakmai felkészültség eljárásmenedzsment szakmai megítélés (AR elfogadottsága, véleményformáló szerep) Kommunikáció, támogatás Sunset clause alkalmazása (Törzskönyvezési díjak) fenntartásban is! 40
RMS szerepvállalás 30 államnak kell vállalnia RMS szerepet (27 tagállam + 3) 2007-ben 30-ból 13 vállalt egyáltalán NL, DE, DK, UK vállalta az eljárások 86 %-t (339 392-ből) 2 új tagállam: PL-2 and CZ-3 eljárást vitt 2008-ban 30-ból 19 vállalt eljárást DK, DE, UK, NL vezette az eljárások 77%-t (568 734-ből) 6 új jelölt lépett be: EE-5, ES-1, HU-18, IS-2, SK-1 and IT-2 2009-ben 30-ból 22 vállalt eljárást DE, UK, NL, DK vállalta az eljárások 75%-t (989 1304-ből) 3 új ország lépett be: RO-1, Malta-4, Sl-3 2010-ben 30-ból 26 vállalt eljárást UK, NL, DE, DK vállalta az eljárások 75%-át 41
EGYÉB TÖRZSKÖNYVEZÉSI ELJÁRÁSOK 42
Módosítások osztályozása Kategóriák 1. Az I. A. típusú kisebb módosítás olyan módosítást jelent, amely csak kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolja az érintett gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát, illetve hatékonyságát. 2. A II. típusú jelentős módosítás olyan módosítást jelent, amely nem minősül a forgalomba hozatali engedély kiterjesztésének és amely jelentősen befolyásolhatja az érintett gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát, illetve hatékonyságát. 3. Az I. B. típusú kisebb módosítás olyan módosítást jelent, Amely nem azonos az I. A. típusú kisebb módosítással, Sem a II. típusú jelentős módosítással, Ugyanakkor nem is kiterjesztés. 4. A forgalomba hozatali engedély kiterjesztése vagy kiterjesztés olyan módosítást jelent, amely szerepel az I. Melléklet felsorolásában és teljesíti az abban meghatározott feltételeket. 43
Módosítások összehasonlítása Type IA Timetable Órarend 5 days validation incl. In 30 days Implementation Bevezetés Amendment to MA MA update Date of revision of the text 2 month? Date of implementation Type IA IN Type IB Type II 5 days validation incl. In 30 days 7 Days validation 30 days 14 days validation 60 (30, 90) days 6 month? After the n. deemed to be accepted or Next day to acceptance. 30 days following receipt of RMS decision provided translations are submitted Extension 210 days 30 days following 44 receipt of RMS decision 6 month after closure of procedure 2 month after closure of procedure (30 days pead. ext.) NA Date of implementation After the not. deemed to be accepted or Next day to acceptance 30 days following receipt of RMS decision or upon releasing of the approved text Date of grant of MA