Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszék FENTIAZIN EGYSÉGET TARTALMAZÓ SZENZOR- ÉS SZELEKTORMOLEKULÁK SZINTÉZISE ÉS MOLEKULÁRIS FELISMERŐKÉPESSÉGÜK VIZSGÁLATA PhD értekezés Készítette: Kormos Attila okleveles vegyészmérnök Témavezető: Dr. Huszthy Péter egyetemi tanár 2013
Köszönetnyilvánítás Köszönetemet szeretném kifejezni mindenekelőtt témavezetőmnek Dr. Huszthy Péternek, aki szakmailag és emberileg is mellettem állt, odafigyelt rám, bízott bennem és támogatott. Tapasztalatait és a preparatív kémia iránti szeretetét - tiszteletét átadva segítette, és motiválta munkámat. Köszönettel tartozom Dr. Móczár Ildikónak az UV látható spektroszkópiai mérések elvégzésében és értékelésében nyújtott értékes segítségéért, valamint biztató szavaiért. Köszönöm Dr. Baranyai Péternek a mérések kiértékelésében nyújtott segítségét, valamint Dr. Tóth Klárának, hogy lehetővé tette a mérések elvégzését. Ezúton köszönöm Dr. Párkányi Lászlónak, Dr. Palló Annának és Holczbauer Tamásnak a röntgendiffrakciós vizsgálatok elvégzését és értékelését. Köszönöm a Szürke Laborban dolgozó valamennyi jelenlegi és korábbi munkatársamnak az évek során nyújtott segítségüket és a jó munkahelyi légkört, amelyben dolgozhattam. Külön köszönöm Szilágyiné Kertész Júliának, hogy bevezetett a preparatív szerves kémia rejtelmeibe, és hogy segítőkész munkatársam volt és mindig támogatott. Köszönet illeti Sveiczer Attilát, Pál Dávidot, Fődi Tamást és Rohonczi Ádámot, akik a kísérletek egy részének elvégzésében vettek részt. Köszönöm Sas Balázsnénak a laboratóriumi munka során nyújtott gondos technikai segítségét. Köszönet illeti Dr. Kolonits Pált, Dr. Szöllősy Áront és Dr. Simon Andrást és Kiss Erzsébetet az NMR spektrumok, Timkóné Ágnest és Szabó Évát az IR spektrumok, Dr. Balogh György Tibort és Dr. Kupai Józsefet a tömegspektrumok felvételéért, Dr. Medzihradszky Kálmánnét és Dr. Bősze Szilviát az elemi analízisek elvégzéséért, illetve Dr. Nagy Józsefet a vegyületek elnevezésében nyújtott segítségéért. Köszönöm az OTKA Irodának a kutatáshoz szükséges anyagi háttér (K 81127 és PD 104618) biztosítását, az Új Széchenyi Terv TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR-2010-0002 program anyagi támogatását, valamint a Pro Progressio Alapítvány doktorjelölti ösztöndíját. Köszönöm szüleim, testvérem, feleségem és családja támogatását. Külön köszönöm feleségemnek, Kormosné Bugyi Zsuzsannának, hogy mellettem van, és támogat.
TARTALOMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS 6 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 8 2.1. Szupramolekuláris kémia, enantiomerfelismerés 8 2.2. Triciklusos heteroaromás egységet tartalmazó koronaéterek 10 2.3. Fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek 16 2.4. Anionszenzorok 17 2.4.1. Savanyú NH-csoportot tartalmazó semleges anionszenzorok 18 2.4.2. Hidrogénkötés és deprotonálódás 22 2.4.3. Enantiomer-szelektív anionszenzorok 27 2.5. 1,9-Diszubsztituált fentiazinok 30 3. KUTATÁSI CÉLOK 33 4. A SZENZOR- ÉS SZELEKTORMOLEKULÁK SZINTÉZISE 34 4.1. A makrociklizációs reakciókhoz szükséges prekurzorok 34 4.1.1. Terc-butilszubsztituált származékok előállítása 34 4.1.2. Terc-butilcsoportot nem tartalmazó származékok előállítása 37 4.2. Fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek szintézise 38 4.3. Fentiazin egységet tartalmazó anionszenzorok szintézise 40 5. A SZENZORMOLEKULÁK KOMPLEXKÉPZÉSI TULAJDONSÁGAINAK VIZSGÁLATA 43 5.1. Amidcsoportot tartalmazó szenzormolekulák (51 és 65) anionszelektivitásának vizsgálata 44 5.2. Karbamid és tiokarbamid egységet tartalmazó szenzormolekulák (66 és 67) anionszelektivitásának vizsgálata 47 5.3. Glükóz egységet tartalmazó tiokarbamid (68) enantiomer-felismerő képességének vizsgálata 54 6. KÍSÉRLETI RÉSZ 58 6.1. A szenzor- és szelektormolekulák, valamint prekurzoraik szintézise 58 6.1.1. 3,7-Di-terc-butil-5,10-dihidrofentiazin (48) 59 6.1.2. 3,7-Di-terc-butil-1-nitro-5,10-dihidro-5λ 4 -fentiazin-5-on (49) 59 6.1.3. 3,7-Di-terc-butil-1,9-dinitro-5,10-dihidro-5λ 4 -fentiazin-5-on (50) 60 6.1.3.1. 48 Di-terc-butilfentiazinból kiindulva 60 3
6.1.3.2. 49 Mononitroszármazékból kiindulva 60 6.1.4. 3,7-Di-terc-butil-1,9-dinitro-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-5,5-dion (51) 60 6.1.5. (3,7-Di-terc-butil-5,10-dihidrofentiazin-1,9-diil)-diacetamid (52) 61 6.1.6. (3,7-Di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9-diil)- diacetamid (53) 61 6.1.6.1. 51 Dinitrofentiazin-5,5-dioxidból kiindulva 61 6.1.6.2. 52 Diacetamidból kiindulva 61 6.1.7. 1,9-Diamino-3,7-di-terc-butil-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-5,5-dion (54) 62 6.1.7.1. 51 Dinitrofentiazin-5,5-dioxidból kiindulva 62 6.1.7.2. 53 Diacetamidból kiindulva 62 6.1.8. (3,7-Di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9-diil)-bisz(4- metilbenzolszulfonamid) (55) 63 6.1.9. (5,10-Dihidrofentiazin-1,9-diil)-diacetamid (56) 63 6.1.10. 5,10-Dihidrofentiazin-1,9-diamínium-klorid (57) 64 6.1.11. (5,10-dihidrofentiazin-1,9-diil)-bisz(4-metilbenzolszulfonamid) (58) 64 6.1.12. (5,5-Dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9-diil)-bisz(4- metilbenzolszulfonamid) (59) 64 6.1.12.1. 61 Diaminból kiindulva 64 6.1.12.2. 58 Tozilamidból kiindulva 65 a) Hidrogén-peroxidot alkalmazva 65 b) Meta-klórperbenzoesavat alkalmazva 65 6.1.13. (5,5-Dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9-diil)-diacetamid (60) 65 6.1.13.1. Hidrogén-peroxidot alkalmazva 65 6.1.13.2. Meta-klórperbenzoesavat alkalmazva 66 6.1.14. 1,9-Diamino-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-5,5-dion (61) 66 6.1.15. Általános eljárás a 62 és 64 koronaéterek előállítására 66 6.1.15.1. 17,23-Di-terc-butil-2,14-bisz-(4-metilbenzolszulfonil)-5,8,11-trioxa- 20λ 6 -tia-2,14,26-triazatetraciklo[13.9.3.0 19,27.0 21,25 ]heptakoza- 1(25),15(27),16,18,21,23-hexaén-20,20-dion (62) 67 6.1.15.2. 2,14-Bisz-(4-metilbenzolszulfonil)-5,8,11-trioxa-20λ 6 -tia-2,14,26- triazatetraciklo[13.9.3.0 19,27.0 21,25 ]heptakoza-1(25),15(27),16,18,21,23-hexaén- 20,20-dion (64) 67 6.1.16. Általános eljárás a 65 és 66 koronaéterek előállítására 69 4
6.1.16.1. 17,23-Di-terc-butil-5,8,11-trioxa-20λ 6 -tia-2,14,26- triazatetraciklo[13.9.3.0 19,27.0 21,25 ]heptakoza-1(25),15(27),16,18,21,23-hexaén- 20,20-dion (65) 69 6.1.16.2. 5,8,11-Trioxa-20λ 6 -tia-2,14,26- triazatetraciklo[13.9.3.0 19,27.0 21,25 ]heptakoza-1(25),15(27),16,18,21,23-hexaén- 20,20-dion (66) 69 6.1.17. Általános eljárás az anionszenzorok (67 70) előállítására 70 6.1.17.1. (3,7-Di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9-diil)- dibenzamid (67) 70 6.1.17.2. 1,1'-(3,7-Di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9- diil)bisz(3-fenilkarbamid) (68) 70 6.1.17.3. 1,1'-(3,7-Di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9- diil)bisz(3-feniltiokarbamid) (69) 71 6.1.17.4. N,N'-[(3,7-di-terc-butil-5,5-dioxo-5,10-dihidro-5λ 6 -fentiazin-1,9- diil)bisz(azándiilkarbonotioil)]bisz(2,3,4,6-tetra-o-acetil-β-dglükopiranozilamin) (70) 71 6.2. A szenzormolekulák optikai spektroszkópiai vizsgálata 72 6.2.1. (2R)- és (2S)-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-(fenil)-ecetsav (N-pivaloil-fenilglicin) 73 6.3. A szenzormolekulák röntgendiffrakciós vizsgálata 73 7. ÖSSZEFOGLALÁS 77 Tézisek 81 8. FÜGGELÉK 83 8.1. A 63 tetraetilénglikol-ditozilát előállítása 83 8.2. A 71 cukor-izotiocianát szintézise 83 8.3. Sikertelen kísérletek 84 8.3.1. Kísérletek a fentiazin egység utólagos kialakítására 84 8.3.2. Kísérletek fentiazin-1,9-diol-származékok előállítására fentiazinból kiindulva 84 IRODALOMJEGYZÉK 85 KÖZLEMÉNYEK 95 5
1. BEVEZETÉS Napjainkban a szigorodó követelmények egyre szelektívebb analitikai módszereket igényelnek, például a klinikai kémiában, az ipar számos területén, vagy a környezetvédelemben. Megoldást jelenthet erre a problémára a szelektív komplexképzési tulajdonságokkal rendelkező szenzor- és szelektormolekulák kifejlesztése. A szenzor- és szelektormolekulák szelektív komplexképzésének alapja a molekuláris felismerés jelensége, mely során egy gazdamolekula az őt körülvevő vendégmolekulahalmazból kiválaszt egyet, és azzal egy másodlagos kötőerőkkel összetartott komplexet alkot. A molekuláris felismerés általános jelenség a természetben. Példa erre a DNS kettős csavarjának kialakulása, az enzimek, receptorok és természetes ionoforok működése vagy az antitest antigén kölcsönhatás. A molekuláris felismerés egyik speciális esete az enantiomerfelismerés, amikor a királis gazdamolekula a vendégmolekula enantiomerjeivel eltérő stabilitású komplexet képez. A természetes példák közül említhető például, hogy a felépítő és lebontó folyamatokban csak egyféle konfigurációjú cukrok és aminosavak vesznek részt. Mivel az optikailag aktív vegyületek enantiomerjei eltérő hatással rendelkezhetnek, nagy jelentőséggel bír az enantiomerösszetétel meghatározására alkalmas királis szenzormolekulák előállítása és vizsgálata. Korábban a molekuláris felismerést kizárólag természeti jelenségnek gondolták, azonban a Pedersen úttörő munkássága nyomán kialakult szupramolekuláris kémia eredményei azt mutatják, hogy viszonylag egyszerű szintetikus molekulák alkalmazásával mind hatékonyabban tudjuk utánozni az élő szervezetek ezen sajátosságát. A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén Dr. Huszthy Péter egyetemi tanár irányításával folyó, heterociklus egységet tartalmazó koronaéter alapú szenzor- és szelektormolekulák kifejlesztését célzó kutatásokba 2005-ben kapcsolódtam be mint tudományos diákköri munkát végző hallgató. Doktori munkám során fentiazin egységet tartalmazó koronaétereket, fentiazin egységet tartalmazó anionszenzorokat, illetve ezek prekurzorait állítottam elő. Az anionszenzorok komplexképzési tulajdonságait UV látható spektroszkópiai módszerrel Dr. Móczár Ildikó és Dr. Baranyai Péter közreműködésével tanulmányoztuk. 6
Értekezésem első részében a téma előzményeit, a kapcsolódó irodalmi hátteret, valamint kutatási céljainkat vázolom. Ezt követi eredményeink bemutatása elsőként a szintetikus munkához, majd az előállított szenzormolekulák komplexképzési vizsgálataihoz kapcsolódóan. Ezután a preparatív munka részletes leírása következik, melyet a vizsgálatok elvégzésének pontos leírása követ. Az összefoglalásban főbb kutatási eredményeinket ismertetem röviden. A függelékben a dolgozatomban bemutatott vegyületek szintéziséhez szükséges, a szakirodalomban már közölt módon előállított prekurzorok előállítását, valamint sikertelen kísérleteim rövid összefoglalását írom le. Az irodalomjegyzéket az értekezés alapját képező öt tudományos közlemény követi, melyekhez kapcsolódóan itt jegyzem meg, hogy a rájuk való hivatkozásokat a hivatkozásszám aláhúzásával jelöltem dolgozatomban. 7
2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. Szupramolekuláris kémia, enantiomerfelismerés A molekuláris felismerés fontosságát már a 19. században felismerték. Louis Pasteur megfigyelte, hogy az élesztő- és penészgombák a borkősav két tükörképi kristálymódosulatából csak az egyiket használják fel életfolyamataikhoz. A molekuláris felismerés egyik első elméletét Emil Fischer fogalmazta meg az enzim szubsztrát kölcsönhatását leíró kulcs zár elméletében. A szupramolekuláris kémia fogalmának bevezetése Jean-Marie Lehn nevéhez köthető, 1 aki az 1987-es kémiai Nobel-díjat Donald James Crammel és Charles John Pedersennel megosztva kapta a szupramolekuláris kémia területén végzett munkásságukért. Az első szintetikus gazdamolekulákat, a koronaétereket Pedersen fedezte fel 1967-ben, amikor melléktermékként izolálta az 1 dibenzo-18-korona-6-étert. 2 Ezt követően számos ciklikus poliétert szintetizált, és felismerte, hogy ezek a koronaéterek üregméretüktől függően eltérő stabilitású komplexet képeznek kémiailag hasonló fémionokkal. Így a 12-korona-4-éter (2a) lítiumionnal, a 15-korona-5-éter (2b) nátriumionnal, míg a 18-korona-6-éter (2c) káliumionnal képez stabil komplexet (1. ábra). 1. ábra Néhány Pedersen által előállított koronaéter A kezdetben csak a fémionok komplexálását célzó vegyületek előállítására és vizsgálatára irányuló kutatás hamarosan kiterjedt a szerves kationok, anionok és semleges molekulák felismerésére képes származékokra is. 3 Így az eredeti ciklikus poliétervázat változtatva a különböző célmolekulákkal szemben egyre nagyobb szelektivitás elérésére törekszenek. 8
A királis vegyületek enantiomertiszta formában történő előállítása három úton lehetséges: királis vegyületből induló szintézissel, aszimmetrikus szintézissel királis katalizátor felhasználásával, illetve racém vegyületek reszolválásával. Az első reszolválást Pasteur végezte, aki megfigyelte, hogy a racém borkősav ammónium-nátrium sója kétféle alakban kristályosodik, melyeket mikroszkóp alatt elválasztva jutott a borkősav-só két enantiomerjéhez [(R,R)-3 és (S,S)-3, 2. ábra]. 4 2. ábra Borkősav ammónium-nátrium sójának kristályai Enantiomerfelismerés alatt azt a jelenséget értjük, amikor egy királis gazdamolekula eltérő kölcsönhatásba lép egy másik királis molekula, a vendégmolekula két enantiomerjével szemben. A felismerés alapja az, hogy a képződő diasztereomer komplexek eltérő stabilitással rendelkeznek (termodinamikai kontroll), illetve különbözhet a komplexképződés vagy a komplexdisszociáció sebessége (kinetikai kontroll). A komplexben kialakuló másodlagos kötőerők lehetnek vonzó, illetve taszító jellegűek. Minél nagyobb számú és minél több fajta másodlagos vonzó kötőerő lép fel, illetve minél kisebb számú és minél kevesebb fajta taszító kölcsönhatás ébred a gazdamolekula és a vendégmolekula egyik enantiomerje között, annál stabilabb lesz ez a komplex a vendégmolekula másik enantiomerjével alkotta komplexhez viszonyítva. Pirkle és Pochapsky az enantiomerfelismerés feltételeként fogalmazta meg a hárompontos szabályt. A szabály szerint az enantiomerek sikeres megkülönböztetéséhez a gazda- és a vendégmolekula között legalább három független, egyidejűleg fellépő másodlagos vonzó vagy taszító kölcsönhatás szükséges, amelyek közül legalább az egyiknek sztereokémia-függőnek kell lennie. A szabály tehát nem csak a vonzó jellegű kölcsönhatásokra vonatkozik. A sztereokémiától függő sztérikus taszítás például enantiomerszelektivitást eredményezhet, ha a maradék két kölcsönhatás olyan konformációban rögzíti a komplexet, hogy az enantiomerfelismerés megvalósulhasson. 5 Az enantiomerfelismerésre képes viszonylag egyszerű, szintetikus modellvegyületekkel mint gazdamolekulákkal történő kutatások nemcsak azért fontosak, mert ezek révén jobban megismerhetjük és megérthetjük az élő szervezetekben fellépő bonyolult 9
enantiomerfelismerés jelenségét, hanem azért is, mert az ilyen jellegű kutatások eredményeként olyan új, hatékony enantiomer-szelektív szenzor- és szelektormolekulák fejleszthetők ki, amelyek jól alkalmazhatóak enantiomerösszetétel meghatározására, illetve enantiomerkeverékek elválasztására. 2.2. Triciklusos heteroaromás egységet tartalmazó koronaéterek A koronaéterek nagyszámú csoportját alkotják olyan heterociklus egységet tartalmazó származékok, melyek makrogyűrűjének kialakításában a heterociklus heteroatomja is részt vesz. Az irodalomban számos olyan származék található, melyek monociklusos heteroaromás egységet tartalmaznak, például pirrol, 6 9 pirazol, 10 13 imidazol, 14,15 triazol, 17 21 tiazol, 22 24 piridin 25 39 és pirimidin 40 43 egységet tartalmazó ligandumok. Mivel ezen makrociklusok dolgozatom témájához szorsabban nem kapcsolódnak, ezért részletes bemutatásuktól eltekintek. A koronaéterek szelektivitása növelhető a gyűrű merevségének növelésével, mivel ekkor a gazdamolekula bizonyos vendégmolekulákkal szemben előrendezetté válik, ami azt jelenti, hogy a komplex kialakításához kisebb konformációváltozásra van szükség. A makrociklus merevebbé tétele megvalósítható például három kondenzált gyűrűt tartalmazó heterociklusos egység beépítésével. Ezek a vegyületek a legtöbb esetben kromo- vagy fluorogének, így komplexképzésük az igen érzékeny fotofizikai módszerekkel is vizsgálhatóak. Ráadásul a heterociklus donoratomjának tulajdonságai változtathatóak az aromás gyűrűk szubsztitúciójával. Cox és munkatársai számoltak be xanton egységet tartalmazó koronaéterek (4a c, 3. ábra) előállításáról és alkálifémionokkal szemben mutatott szelektivitásuk fluoreszcencia spektroszkópiás vizsgálatáról. 44 Komplexképződés hatására fluoreszcenciakioltást tapasztaltak, amit azzal magyaráztak, hogy a komplexben a xanton aromás gyűrűi már nincsenek egy síkban. A 18-korona-6 (4a) és a 21-korona-7 (4b) származék káliumionnal, míg a 24-korona-8 származék (4c) céziumionnal képezte a legstabilabb komplexet a vizsgált fémionok közül. Összehasonlítva a vegyületek komplexképzési tulajdonságait a megfelelő dibenzo-koronaéterekével azt tapasztalták, hogy a xanton egységet tartalmazó makrociklusok kisebb stabilitású komplexeket képeztek, de nagyobb volt a fémionokkal szemben mutatott szelektivitás, amit a merevebb konformációval magyaráztak. 10
3. ábra Oxigéntartalmú heterociklusos egységet tartalmazó koronaéterek Delgado kutatócsoportjában állítottak elő dibenzofurán egységet tartalmazó makrociklusokat (5a e, 3. ábra), és vizsgálták molekuláris felismerőképességüket. 45 48 A vegyületek potenciometriás és UV látható spektroszkópiás vizsgálatai során azt tapasztalták, hogy az összes származék réz- és kadmiumionnal képzett stabil komplexet, kiemelkedő volt a 5c lariát-típusú származék rézion-szelektivitása. 4. ábra Fenantrolin egységet tartalmazó koronaéterek Fenantrolin egységet tartalmazó koronaétereket (6a j, 4. ábra) először Chandler és munkatársai állítottak elő, azonban nem vizsgálták a vegyületek molekuláris felismerőképességét. 49,50 További fenantrolino-makrociklusokat (6k q, 4. ábra) állítottak elő Lippolis és Shamsipur kutatócsoportjaiban. 51 55 Potenciometriás, 52 membránszeparációs, 53 fluoreszcenciás 54 és extrakciós 55 kísérletek során azt tapasztalták, hogy a 6k o származékok ezüstionnal, a 6p és 6q származékok pedig higany(ii)-ionnal képezték a legstabilabb komplexet. Wang és munkatársai számoltak be az (S,S)-7 optikailag aktív makrociklus (4. ábra) szintéziséről és protonált aralkil-aminok enantiomerjeivel szemben mutatott 11
enantiomer-szelektivitásának vizsgálatáról. 56 1 H-NMR NOESY mérések és molekulamechanikai számítások alapján megállapították, hogy a komplexekben hasonló vonzó és taszító kölcsönhatások lépnek fel (5. ábra), mint a piridino-koronaéterek esetén. 57 Mivel a fenantrolino-koronaéter kiterjedtebb aromás rendszerrel rendelkezik, ami előnyös az ammóniumsó aromás csoportjával kialakított π π kölcsönhatás szempontjából, stabilabb komplexek keletkeztek, azonban az enantiomer-szelektivitás értékek kisebbek voltak, mint a piridino-analogon esetén. Ennek oka, hogy a két, szetereoelektronos szempontból azonos nitrogénatom a hidrogénkötés számára, az ív alakú aromás rendszer pedig a π π kölcsönhatás számára biztosít nagyobb szabadságot, ami csökkenti a két diasztereomer komplexben fellépő sztérikus gátlások közötti különbséget. 5. ábra Az (S,S)-7 koronaéter 1-(naft-1-il)etilamin perklórsavas sóinak enantiomerjeivel alkotott komplexének molekulamechanikai számítások alapján ábrázolt szerkezete Kutatócsoportunkban az utóbbi 15 évben számos fenazin (8a h, 6. ábra), 56 62 illetve akridin (9a o, 7. ábra) és akridon (10a q, 8. ábra) 56,63 72 egységet tartalmazó koronaéter szintéziséről és vizsgálatáról számoltak be. Az előállított fenazino-makrociklusok közül az (R,R)-8b koronaéter fémionokkal szemben mutatott szelektivitását fluoreszcencia spektroszkópiával tanulmányozták. Azt tapasztalták, hogy a vizsgált fémionok közül a makrociklus báriumionnal képezte a legstabilabb komplexet. Az (R,R)-8b és (R,R)-8c optikailag aktív származékok enantiomer-felismerő képességét UV látható, fluoreszcencia és CD spektroszkópiával vizsgálták 1-feniletilamin és 1-(naft-1-il)etilamin perklórsavas sóinak enantiomerjeivel szemben. 59 61 Megállapították, hogy az (R,R)-konfigurációjú koronaéterek az (S)-konfigurációjú ammónium sókkal képeztek stabilabb komplexet, azonban a koronaéterek csak kis mértékű enantiomer-szelektivitást mutattak (ΔlogK = 0,11 0,25). Az (R,R)-8e g allilcsoportot tartalmazó makrociklusok szelektivitását összehasonlították az (R,R)-8b és (R,R)-8c koronaéterekével CD spektroszkópia segítségével. 59 Azt tapasztalták, 12
hogy az allil-oldallánc jelenléte nem befolyásolta jelentősen a makrociklusok enantiomermegkülönböztető képességét. Az (R,R)-8b és (R,R)-8e dimetilszubsztituált koronaéterek enantiomer-szelektivitását PVC membránelektródba építve is vizsgálták 1-feniletilamin sósavas sójának enantiomerjeivel szemben. Az (R,R)-8b makrociklus nem mutatott enantiomer-szelektivitást, az (R,R)-8e koronaéter pedig a korábbi vizsgálatokkal összhangban kis mértékű enantiomer-szelektivitást mutatott (ΔlogK = 0,11). Az enantiomer-szelektivitás vizsgálata mellett tanulmányozták a membránösszetétel hatását az elektródválaszra. Azt tapasztalták, hogy az (R,R)-8b oldalláncot nem tartalmazó makrociklus esetében a membránösszetételnek (az alkalmazott lágyító és lipofil só minőségének) jelentős hatása volt a kalibrációs görbe meredekségére és a kimutatási határra. Ezt azzal magyarázták, hogy a kevésbé lipofil koronaéter valószínűleg kis mértékben ki tudott oldódni a PVC membránból. A lipofil oldallánccal rendelkező (R,R)-8e esetén az összes membránösszetételnél rövidebb válaszidőt és a Nernst-egyenlettel leírható viselkedést tapasztaltak. 62 6. ábra Fenazin egységet tartalmazó koronaéterek Az eddig szintetizált akridino-koronaéterek közül az (R,R)-9b d optikailag aktív származékok enantiomer-felismerő képességét fluoreszcencia spektroszkópiával vizsgálták 1- feniletilamin, 1-(naft-1-il)etilamin, fenilglicin-metilészter és fenilalanin-metilészter perklórsavas sóinak enantiomerjeivel szemben. 70 Minden esetben a fluoreszcencia intenzitás csökkenését tapasztalták a komplexképződés hatására. Az (R,R)-9b és (R,R)-9d, a kiralitáscentrumot a heterociklusos egységhez közelebb tartalmazó származékok esetén protonált feniletilamin és naftiletilamin enantiomerjei között közepes enantiomerszelektivitást tapasztaltak (ΔlogK = 0,25 0,41), fenilglicin-metilészter és fenilalaninmetilészter enantiomerjei között pedig csak az izobutilcsoportokat tartalmazó (R,R)-9d mutatott enantiomer-szelektivitást (ΔlogK = 0,24 és 0,20). Az (S,S)-9c koronaéter, melyben a kiralitáscentrum az akridin egységtől távolabb található, a vizsgált protonált aminok közül egyedül a fenilglicin-metilészter enantiomerjeit tudta megkülönböztetni (ΔlogK = 0,26). A 13
lipofil oldalláncot tartalmazó (R,R)-9d és (R,R)-9e makrociklusok molekuláris felismerőképességét PVC membránelektródba építve is tanulmányozták fémionokkal, illetve 1-feniletilamin sósavas sójának enantiomerjeivel szemben. 69 Az izobutilcsoportokat tartalmazó (R,R)-9d a fluoreszcenciás vizsgálatok során kapott eredményhez hasonló enantiomer-szelektivitást mutatott (ΔlogK = 0,25), az oktilcsoportokat tartalmazó (R,R)-9e pedig a dimetilszubsztituált (S,S)-9c fluoreszcenciás vizsgálatok során kapott eredményeivel összhangban nem mutatott enantiomer-szelektivitást. Kiemelkedő volt viszont az (R,R)-9e makrociklust tartalmazó elektród ezüstion-szelektivitása az összes vizsgált fémionnal szemben (ΔlogK > 3,29). 7. ábra Akridin egységet tartalmazó koronaéterek Az (R,R)-9g makrociklus karboxilát egysége lehetőséget nyújt optikailag aktív koronaéter alapú királis állófázis előállítására. 68 Az így előállított (R,R)-CSP-9j királis állófázis segítségével sikeresen választották szét 1-(naft-1-il)etilamin, illetve 1-(naft-2-il)etilamin perklórsavas sóinak enantiomerjeit. Előkísérletek során tanulmányozták az (R,R)-9i allilcsoportot tartalmazó makrociklus enantiomer-felismerő képességét ECD spektroszkópia segítségével. Az allil-oldalláncot tartalmazó (R,R)-9i koronaéter az (R,R)-9b makrociklushoz hasonlóan (S)-1-(naft-1-il)etilamin perklórsavas sójával képzett stabilabb komplexet. A 9k koronaéter szekunder aminocsoportját alkilezve vagy acilezve különböző feladatokra alkalmas szenzor- és szelektormolekulák nyerhetők. Így sikerült szilikagélhez 14
rögzítve koronaéterrel módosított állófázist (SP-9m) előállítani. 71 Az állófázis fémionmegkötő-képességét vizsgálva azt tapasztalták, hogy közel azonos stabilitású komplexet képzett ezüst-, réz- és higanyionokkal. Előkísérleteket végeztek arra vonatkozóan, hogy az SP-9m állófázis alkalmazható-e fémionok szelektív eltávolítására híg vizes oldatokból. Sikerrel valósították meg kis mennyiségű rézion eltávolítását nagy mennyiségű cinkion jelenlétében. A 9k koronaéterből kiindulva pirrolin egységet tartalmazó származékokat (9n és 9o) is sikerült előállítani. 72 Fluoreszcencia spektroszkópiás vizsgálatok segítségével megállapították, hogy mindkét makrociklus kálcium- és cinkionokkal képzett stabil komplexet. Kálciumion hatására fluoreszcencia intenzitásnövekedést tapasztaltak, cinkion hatására pedig batokróm eltolódást figyeltek meg a spektrumokon. A nitroxil-gyököt tartalmazó 9n koronaétert EPR spektroszkópiával is lehet vizsgálni, azonban a komplexképzés során az EPR spektrumon nem történt változás. 8. ábra Akridon egységet tartalmazó koronaéterek Az irodalomban ismert akridono-koronaéterek (10a q) többségének nem vizsgálták komplexképzési tulajdonságait. A 10a h makrociklusok pk a értékét sikerült meghatározni metanol oldószerben UV látható spektroszkópiás módszerrel. 67 Az (R,R)-10i dimetil- és az (R,R)-10j diizobutilszubsztituált makrociklusok komplexképzési tulajdonságait CD spektroszkópia segítségével vizsgálták. 66 Megállapították, 15
hogy 1-feniletilamin és 1-(naft-1-il)etilamin perklórsavas sóival, valamint a legtöbb vizsgált fémionnal nem képeztek komplexet a koronaéterek. Az (R,R)-10i és (R,R)-10j akridonokoronaéterek egyedül ólomionnal képeztek komplexet a vizsgált fémionok közül. A titrálási spektrumsorozat alapján arra következtettek, hogy a komplexben a makrociklus hidroxiakridin tautomer formában van jelen. A pirrolin egységet tartalmazó 10p és 10q származék komplexképzési tulajdonságait összehasonlították a megfelelő akridino-koronaéterekével (9n és 9o). 72 Azt tapasztalták, hogy mind nitroxil-gyök, mind redukált formában az akridono-makrociklusok csak kálciumionnal képeztek komplexet a vizsgált fémionok közül, mely a spektrumokon batokróm eltolódást okozott. A keletkezett komplexek stabilitási állandója négy nagysegrenddel volt kisebb, mint az akridino-analogonok esetén. 2.3. Fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek Az irodalomban eddig csak olyan fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek ismertek, melyek makrogyűrűjének koordinációs szférájában a fentiazin nitrogénatomja nem vesz részt (9. ábra). 9. ábra Az irodalomban ismertetett fentiazino-koronaéterek Iqbal és munkatársai állítottak elő először fentiazino-koronaétereket (11 és 12a d), 73,74 de a molekuláris felismerőképességüket nem vizsgálták. Radutiu és munkatársai fentiazinból képezhető szabadgyök és N-fenil-azakoronaéter reakciójával jutottak a 13a és 13b ligandumokhoz. 75 A makrociklusok komplexképzési tulajdonságait alkálifémionokkal 16
szemben ciklikus voltammetria segítségével vizsgálták. Megállapították, hogy a koronaéterek alapállapotban és az első oxidációs lépés után komplexet képeztek a fémionokkal, a második oxidációs lépés után viszont a kialakuló kinoidális szerkezet miatt a gyűrűben lévő nitrogénatom pozitív töltésűvé válik, és így elbomlik a komplex. 2.4. Anionszenzorok Bár az anionok komplexálására alkalmas szintetikus receptormolekulák az első koronaéterekkel egyidőben már igen korán megjelentek (14 és 15a c, 10. ábra), 76,77 az anionszenzorok fejlődése jóval lassabb volt a kationok, illetve a semleges molekulák komplexálására alkalmas ligandumokéhoz képest. Ez az anionok bizonyos tulajdonságaival magyarázható, mint például a kationokhoz képest viszonylag nagy méretük, alakjuk változatossága, nagy szolvatációs energiájuk, illetve ph-érzékenységük. 10. ábra Korai anionreceptorok A 70-es években Graf és Lehn állítottak elő protonált kriptánsokat (például 16, 10. ábra), melyek alkalmasnak bizonyultak halogenid anionokkal történő komplexképzésre. 78 Schmidtchen kvaterner nitrogéneket tartalmazó makrotriciklus (17a és 17b, 10. ábra) szintéziséről számolt be. 79 Az utóbbi évtizedben ez a kutatási terület gyors fejlődésnek indult, amit mutat az is, hogy évente több összefoglaló közlemény jelenik meg a témában, köztük teljes tematikus számok. 80 82 Gale egy-két évente gyűjti össze az előző évek legújabb eredményeit. 83 91 A 17
témában megjelenő nagyszámú publikáció bemutatására doktori dolgozatom teljes terjedelme sem lenne elegendő, így a tématerületnek csak egy szűk szeletét mutatom be értekezésemben. Az anionszenzorok főbb csoportjai: pozitív töltésű nitrogént tartalmazó anionszenzorok, 92 96 fémiont tartalmazó származékok, 97 102 Lewis-savak, 103 savanyú NHcsoportot tartalmazó semleges molekulák (lsd. a 2.4.1. alfejezetben), illetve 104, 105 kemodoziméterek. 2.4.1. Savanyú NH-csoportot tartalmazó semleges anionszenzorok A természetben több olyan fehérje található, mely hidrogénkötéssel képes anionokat komplexálni. Példa erre a Salmonella Typhimuriumból izolált szulfát-kötő fehérje (sulfatebinding protein, SBP), mely a baktériumban a szulfátion aktív transzportjáért felelős. A kötőhelyen a fehérje 5 amid-nh-csoportja, egy triptofán-nh- és egy szerin-oh-csoport vesz részt a szulfátionnal képzett hidrogénkötésekben (11. ábra). 106 A Salmonella Typhimuriumból és az Escherichia Coliból izolált kloridion-csatorna fehérjék (chloride channel protein, ClC) az ioncsatorna legszűkebb helyén kötik meg szelektíven a kloridiont. A két baktériumból izolált fehérje üregmérete azonos, melyben a kloridiont a fehérje két amid-nh-, egy szerin- OH-, és egy tirozin-oh-csoportja köti meg hidrogénkötésekkel (11. ábra). 107 Az ioncsatornák vizsgálatában elért eredményeiért Roderick MacKinnon kapta Peter Agre-val megosztva 2003-ban a kémiai Nobel-díjat. A természetes példákhoz hasonlóan számos olyan semleges anionszenzor-molekula szintéziséről és vizsgálatáról számoltak be, melyek az anionokat hidrogénkötés segítségével komplexálják, például amid-, 108 113 karbamid- és tiokarbamidszármazékok, 109,112 115 valamint heterociklus egységet tartalmazó vegyületek, mint pirrol-, 116 indol- és karbazolszármazékok. 117 A szakirodalomban ismertetett semleges anionszenzorok közül olyan példákat mutatok be, melyek heterociklusos vázhoz kapcsolódóan két amid, karbamid, vagy tiokarbamid egységet tartalmaznak (12. ábra). 18
11. ábra Szulfátion és SBP közötti hidrogénkötések (A), illetve kloridion és ClC közötti hidrogénkötések (B) 19
12. ábra Néhány példa heterociklus egységet tartalmazó anionszenzorra Gale és munkatársai vizsgálták a 18a és 18b pirrolszármazékok anionokkal szemben mutatott viselkedését NMR titrálással acetonitril-d 3 és DMSO-d 6 0,5% víz oldószerekben. A 18a N-butilszármazék benzoátionra, míg a 18b N-fenilszármazék dihidrogén-foszfát-ionra mutatott jó szelektivitást a többi vizsgált anionnal szemben. 118 Lee és munkatársai 4-tercbutilanilinből kiindulva állították elő a 19a és 19b biindol vegyületeket, melyek közül a 19b karbamid NMR, illetve UV látható spektroszkópiás titrálása során jó szelektivitást tapasztaltak pirofoszfátionra a többi tanulmányozott ionnal szemben. 119 Bates és munkatársai közölték a 20 indol és piridin egységet egyaránt tartalmazó anionszenzor előállítását. A vegyület DMSO-d 6 0,5% víz oldószerelegyben végzett NMR titrálása alapján a legstabilabb komplexet fluoridionnal képezte. 120 Chmielewski és munkatársai ismertették a 21a és 21b karbazolok szintézisét, melyek DMSO-d 6 0,5% víz oldószerelegyben végzett NMR titrálása alapján dihidrogén-foszfáttal képezték a legstabilabb komplexet. 121 Thangadurai és munkatársai állították elő a 21c karbazol egységet tartalmazó fenilkarbamid-származékot, melynek anionokkal szemben mutatott viselkedését fluoreszcencia spektroszkópiával tanulmányozták. A komplexképződés hatására csökkent a fluoreszcenciaintenzitás a gerjesztett állapotban végbemenő hatékony kioltási (PET fotoindukált elektrontranszfer) folyamatnak köszönhetően. Dihidrogén-foszfát, hidrogén-pirofoszfát és fluorid jelenlétében új sáv megjelenését tapasztalták a gerjesztést követő belső töltésátviteli (internal charge transfer, 20
ICT) folyamat eredményeként. Bühlmann és munkatársai vizsgálták a 22a és 22b xanténszármazékokat mind NMR, mind UV látható spektroszkópiás tritálással, melyek szintén dihidrogén-foszfát-ionnal képezték a legstabilabb komplexet. 123 Blázquez és munkatársai állították elő a 23a akridon egységet tartalmazó anionreceptort, mely NMR vizsgálatok alapján kloridionnal 2:1 és 1:1 összetételű komplexet is képzett. 124 Lin és munkatársai tanulmányozták a 23b akridon-diacetamid komplexképzését halogenidionokkal. Azt tapasztalták, hogy a kloridionok kb. tízszer erősebb komplexet képeztek a ligandummal, mint a bromidionok, a fluoridionok viszont két lépésben deprotonálták a molekulát. 125 García-Garrido és munkatársai számoltak be a 23c 23e akridonszármazékok előállításáról és anionfelismerésük vizsgálatáról. A 23c benzamid és tetrabutilammónium-klorid 0,5% vizet tartalmazó dimetil-szulfoxidban készült oldatát melegítés segítségével bepárolva sikerült röntgenkrisztallográfiai vizsgálatokra alkalmas kristályokat előállítaniuk. A melegítés hatására sósav távozott az elegyből, és a kristályban a deprotonált szenzormolekula maradt vissza (13. ábra). Sikerült a 23d fenilkarbamid és tetrabutilammónium-klorid acetonitrilben készült oldatából is egykristályt előállítaniuk. A kristályban a receptormolekula hidroxiakridin tautomer formában két kloridionnal képez komplexet. Az egyik kloridion az akridin 9-es helyzetében lévő hidroxilcsoportjához, a másik kloridion pedig a két karbamid egység NH csoportjaihoz kapcsolódik (13. ábra). A 23d fenilkarbamid esetén dihidrogén-foszfát-ion jelenlétében jelentős fluoreszcenciakioltást, acetát- és benzoátion jelenlétében enyhe intenzitásnövekedést, kloridion jelenlétében enyhe intenzitáscsökkenést tapasztaltak, míg a többi vizsgált anion nem okozott jelentős változást. 126 13. ábra A deprotonált 23c benzamidról készült röntgenfelvétel (A, a tetrabutilammónium elleniont az áttekinthetőség érdekében nem tüntettem fel), illetve a 23d fenilkarbamid kloridionnal alkotott komplexének kristályszerkezete (B, a hidrogénkötéseket szaggatott vonal jelzi, a tetrabutilammónium ellenionokat az áttekinthetőség érdekében nem tüntettem fel) 21
A szakirodalomban eddig még nem közölt fentiazin egységet tartalmazó anionszenzorok legközelebbi analogonjai az imént ismertetett 23a e akridon egységet tartalmazó receptormolekulák. Ezeken kívül szeretném még megemlíteni a 24a és 24b tiazin-1,1-dioxid egységet tartalmazó anionszenzorokat is (14. ábra), melyek előállításáról és vizsgálatáról Wang és munkatársai számoltak be. 127 A 24a benzol-1,3-diil-csoportot tartalmazó származék esetében NMR vizsgálatok alapján kiváló kloridion-szelektivitást tapasztaltak. Amennyiben a benzol-1,3-diil-csoportot piridin-2,6-diil-csoportra cserélték (24b), sokkal gyengébb komplexek képződtek, és megszűnt a kloridion-szelektivitás. Ezt a piridin nitrogénjének nemkötő elektronpárja és az anionok között fellépő taszító kölcsönhatással magyarázták. 14. ábra Tiazin-1,1-dioxid egységet tartalmazó anionszenzorok Megállapítható, hogy az itt bemutatott, illetve a további, az irodalomban leírt hasonló szerkezetű semleges anionszenzorok általában fluoriddal, illetve dihidrogén-foszfáttal képzik a legstabilabb komplexeket. Ennek oka, hogy mind a fluorid, mind a dihidrogén-foszfát erős hidrogénkötés kialakítására képes. 128 Az anionszenzorok közt számos olyan származék is található, melyek komplexképzése fotofizikai módszerekkel vizsgálható. 129 135 Különösen érdekesek az úgynevezett "naked-eye sensor"-ok, melyek a komplexképződést színváltozással jelzik, így azonnali kvalitatív információval szolgálnak bármilyen műszer használata nélkül. Az anionszenzorok között számos esetben a színváltozást a ligandum deprotonálódása okozza. Erről a következő alfejezetben számolok be részletesebben. 2.4.2. Hidrogénkötés és deprotonálódás Amennyiben egy anion deprotonálja az anionszenzort, akkor a szenzormolekula egyszerű sav bázis indikátorként viselkedik, és a szelektivitás főleg az anion bázicitásától függ, 136,137 a 22
szelektivitás azonban növelhető a kötőhelyek számának és térbeli elhelyezkedésének változtatásával. 138,139 A leggyakrabban vizsgált anionok közül általában fluorid, acetát és dihidrogén-foszfát esetében tapasztalták a receptormolekulák deprotonálódását. Kiemelkedik a fluorid, mely az igen stabil [HF 2 ] képződése révén két lépésben képes deprotonálni a ligandumokat. A hidrogéndifluorid-ion (mely a legerősebb ismert hidrogénkötést tartalmazza) 128 mellett acetát és dihidrogén-foszfát esetén is megfigyelték [HX 2 ] (ahol X az adott anion) összetételű, hidrogénkötéssel összetartott komplexanion keletkezését. Emellett az acetát (az ecetsav pk a értéke dimetil-szulfoxidban 12,6; acetonitrilben 23,61) és a dihidrogénfoszfát (a foszforsav pk a értéke nem ismert dimetil-szulfoxidban, illetve acetonitrilben) önmagában is viszonylag erős bázis, így [HX 2 ] képződése nélkül is képesek deprotonálni a receptormolekulákat. Több kutatócsoport is vizsgálta részletesen különböző anionszenzorok deprotonálódását, és beszámoltak mind [HX 2 ] képződésével járó, mind [HX 2 ] képződése nélkül lejátszódó deprotonálódásról. 136,137,140 145 Fabbrizzi kutatócsoportjában tanulmányozták különböző karbamidszármazékok (25a c, 15. ábra) viselkedését bázikus anionokkal szemben. 136 A kevésbé savas N,N'-bisz-(4- nitrofenil)-karbamid (25a) a legtöbb vizsgált anionnal csak hidrogénkötéses komplexet képez (A komplexképzésre jellemző spektrális változás az acetátion példáján a 16. ábrán látható). 142 15. ábra A Fabbrizzi kutatócsoportja által vizsgált karbamidszármazékok Kivételt képez ez alól a fluoridion, mely az igen stabil [HF 2 ] képződése révén két lépésben képes deprotonálni a ligandumot. Először egy fluoridionnal hidrogénkötéses komplexet képez a ligandum, majd egy következő fluoridion hatására deprotonálódik a molekula (17. ábra). 142 23
16. ábra A 25a receptormolekula acetonitriles oldatának (26 μm) acetátionnal történő titrálása során kapott abszorpciós spektrumsorozat (A), titrálási görbe 26 μm acetonitriles oldat esetén (B), titrálási görbe 1 μm acetonitriles oldat esetén (C) 142 17. ábra A 25a receptormolekula acetonitriles oldatának (1 μm) fluoridionnal történő titrálása során kapott abszorpciós spektrumsorozat (A), a titrálás során jelen lévő specieszek relatív aránya (B), titrálási spektrumsorozat 0 1 ekv. fluoridion esetén (C), titrálási spektrumsorozat 1 5 ekv. fluoridion esetén (D) 142 24
A savasabb, benzfurazán-csoportot is tartalmazó 25b származék esetében nemcsak fluorid esetén tapasztalták a ligandum deprotonálódását, hanem acetát és dihidrogén-foszfát esetében is két lépésben [HX 2 ] képződése mellett. 143 Ebben az esetben is megfigyelhető volt a hidrogénkötéses formára jellemző spektrum megjelenése a titrálás során mindhárom esetben. A kromofor naftálimidcsoportokat tartalmazó 25c származék igen érdekesen viselkedik fluorid jelenlétében dimetil-szulfoxid oldószerben. 144 A ligandum titrálása során a spektrumsorozaton a hidrogénkötéses forma spektruma nem látszik, és nagy feleslegben hozzáadott fluorid hatására új sáv jelenik meg. A titrálás során az oldat először piros, majd kék színű lesz (18. ábra). Azt találták, hogy a fluoridion 2:1 sztöchiometriával (tehát ebben az esetben is a [HF 2 ] képződésének köszönhetően) kétszeresen is képes deprotonálni a ligandumot. Hasonló eredményt kaptak hidroxidionnal történő titrálás során, míg acetát és dihidrogén-foszfát esetében csak egyszeres deprotonálódás történik 1:1 sztöchiometriával (tehát ebben az esetben nem képződik [HX 2 ] ). Ezután a korábban vizsgált 25a 4-nitrofenilszármazékot is megvizsgálták dimetil-szulfoxid oldószerben, és azt tapasztalták, hogy míg acetát és dihidrogén-foszfát esetén csak egyszeres deprotonálódás történik, hidroxidionnal ebben az esetben is kétszeres deprotonálódás figyelhető meg. 144 18. ábra A 25c naftálimidszármazék, illetve deprotonált és kétszeresen deprotonált formájának dimetil-szulfoxidban készült oldata Evans és munkatársai számoltak be pirrolilamidokarbamid (26a és 26b) és -tiokarbamid (26c és 26d) származékok szintéziséről és vizsgálatáról (19. ábra). 145 A karbamidszármazékokat (26a és 26b) különböző anionokkal titrálva csak hidrogénkötéses komplex megjelenését tapasztalták, míg a savasabb tiokarbamidszármazékok (26c és 26d) esetében csak deprotonálódást figyeltek meg 1:1 sztöchiometriával (még fluorid esetében is) komplex képződése nélkül, melyet sztérikus okokkal magyaráztak. 145 25
19. ábra Pirrolilamidokarbamid- és tiokarbamidszármazékok Pérez-Casas és Yatsimirsky kutatásai során azt tapasztalták, hogy a 27 tiokarbamidszármazékot (20. ábra) acetáttal titrálva dimetil-szulfoxid oldószerben a ligandum először hidrogénkötésekkel komplexálja az aniont, majd további acetát hozzáadására a reeceptormolekula deprotonálódik. Amennyiben a kísérletet ecetsav jelenlétében végezték, sikerült a deprotonálódást visszaszorítani (21. ábra), és így a komplexképződés egyensúlyi állandóját meghatározni. 146 20. ábra A Pérez-Casas és Yatsimirsky által vizsgált tiokarbamid egységet tartalmazó anionszenzor 21. ábra A 27 receptormolekula oldatának (A és B: 70 μm, C: 50 μm) anionokkal történő titrálása (A: 0 11 ekv. AcO, B: 0 5,7 ekv. OH, C: 0 43 ekv. AcO 1,9mM ecetsav jelenlétében) során kapott abszorpciós spektrumsorozat acetonitrilben 26
22. ábra A 18c pirrolszármazék szerkezete (A), a deprotonált forma kloridionnal képzett komplexéről készült röntgenfelvétel (B, a hidrogénkötéseket szaggatott vonal jelzi, a tetrabutilammónium ellenionokat az áttekinthetőség érdekében nem tüntettem fel), és az NMR titrálás során tapasztalt aromás proton kémiai eltolódásának változása (C) 147 Camiolo és munkatársai állították elő a 18c pirrolszármazékot (22. ábra), melynek fluoridionnal történő NMR titrálása során azt tapasztalták, hogy a vegyület igen érdekesen viselkedik. Az első ekvivalens fluorid komplexet képzett a receptormolekulával, a második ekvivalens fluorid hatására deprotonálódott a molekula, majd a deprotonálódott receptor komplexet képzett a harmadik ekvivalens fluoriddal. Fluoridfelesleg jelenlétében sikerült röntgenkrisztallográfiára alkalmas kristályt növeszteniük, melyből a deprotonálódott molekula kloridionnal képzett komplexének szerkezetét sikerült meghatározni (a cikkben nem adnak magyarázatot a szerkezetben megjelenő kloridion eredetére). 2.4.3. Enantiomer-szelektív anionszenzorok A szakirodalomban közölt nagyszámú anionszenzor között több enantiomer-szelektív anionszenzorra is találhatunk példát. A 2004-ig elért eredményeket Stibor és Zlatušková foglalták össze közleményükben. 148 Dieng és Sirlin összefoglaló cikkükben királis 27
karboxilátok enantiomerfelismerésére alkalmas ligandumokat gyűjtöttek össze. 149 Az eddig közölt származékokban a kiralitást hordozó egységek a leggyakrabban aminosavak, BINOL-, illetve szteroidszármazékok. 148,149 Néhány példát enantiomer-szelektív anionszenzorokra a 23. ábrán tüntettem fel, melyekkel a kiralitást hordozó egységek alapján alkotott fontosabb csoportok képviselőit mutatom be. 23. ábra Enantiomer-szelektív anionszenzorok 28
Kyne és munkatársai aminometil-piridinkarbonsav-származékból kiindulva állították elő az (S,S)-28 tiokarbamidot, melyben a kiralitást két fenilalanin egység hordozza. A vegyület NMR titrálás alapján legjobb enantiomer-szelektivitást glutaminsav ( logk = 0,299), illetve aszparaginsav ( logk = 0,324) anionjainak enantiomerjei között mutatott. 150 Lin és munkatársai számoltak be az (S,S)-29a és (S,S)-29b antrakinonszármazékok (melyek királis építőeleme az alanin) szintéziséről. Enantiomer-szelektivitásukat UV látható és NMR spektroszkópiával tanulmányozták aszparaginsav és almasav anionjainak enantiomerjei közt. Mindkét vegyület képes az említett karboxilátok enantiomerjeinek megkülönböztetésére [(S,S)-29a: aszparaginsav: logk = 0,747; almasav: logk = 0,491; (S,S)-29b: aszparaginsav: logk = 1,085; almasav: logk = 0,897]. Ráadásul mindkét származék esetében a különböző enantiomerekkel alkotott komplexek színe is eltért. 151 Liu és munkatársai számoltak be a 30 kólsav alapú anionszenzor előállításáról, mely igen kiváló enantiomer-szelektivitást mutatott mandelát enantiomerekkel szemben (logk S-mandelát = 3,54; logk R-mandelát : túl kicsi, hogy meg lehessen határozni). Bebizonyították, hogy a fluoreszcenciakioltás mértéke és a mandulasav sójának enantiomertisztasága között lineáris összefüggés van, így a vegyület használható mandelátok enantiomertisztaságának meghatározására. 152 Qin és munkatársai olyan anionszenzorok szintézisét közölték, melyek királis egységként aminosavak mellett BINOL egységet is tartalmaznak [(S,S,S)-31a c]. A három receptormolekula enantiomerszelektivitását fluoreszcencia és NMR spektroszkópia segítségével tanulmányozták. Az (S,S,S)-31a alaninszármazék mutatta a legnagyobb enantiomer-szelektivitást ( logk = 1,239), de az (S,S,S)-31b fenilalanin- és az (S,S,S)-31c triptofánszármazék is nagy enantiomerszelektivitást ( logk = 0,504 és logk = 0,618) mutatott borkősav sók enantiomerjeivel szemben. 153 A mono- és diszacharidok olcsó, és könnyen hozzáférhető optikailag aktív vegyületek, melyeket gyakran használnak gazdamolekulák aszimmetrikus egységeként. 154 156 Cukoregységet tartalmazó enantiomer-szelektív anionszenzor azonban csak kevés ismert a szakirodalomban. 157 159 Kim és munkatársai szintetizálták a 32a és 32b antracénszármazékokat, melyekben a kiralitást tetra-o-acetilglükóz egységek hordozzák. Fluoreszcencia spektroszkópiás vizsgálatok alapján mindkét vegyület tetrabutilammónium N-Boc-alaninát enantiomerjeivel szemben mutatta a legnagyobb szelektivitást (32a: logk = 0,740; 32b: logk = 1,017), ám míg a 32a metilénegységet nem tartalmazó származék D-N-Boc-alanináttal képzett stabilabb komplexet, addig a 32b metilén-spacert tartalmazó származék L-N-Boc-alanináttal képzett 29
stabilabb komplexet. 157 Choi és munkatársai számoltak be a 33 azofenol előállításáról, melyben a kiralitást szintén tetra-o-acetilglükóz egységek hordozzák. A receptormolekula enantiomer-felismerő képességét UV látható és NMR spektroszkópia segítségével vizsgálták. A 32a és 32b antracénszármezékokhoz hasonlóan ebben az esetben is N-Boc-alaninát enantiomerjei közt tapasztalták a legnagyobb szelektivitást ( logk = 0,556). 158 2.5. 1,9-Diszubsztituált fentiazinok 1,9-Diszubsztituált fentiazinok [a fentiazin (34) számozását a 24. ábrán tüntettem fel] előállítására két fő út lehetséges, egyrészt a megfelelő funkciós csoportokat tartalmazó vegyületekből kiindulva a fentiazin egység utólagos kialakításával, másrészt fentiazinból kiindulva aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók segítségével (25. ábra). 160 24. ábra A fentiazin számozása 25. ábra 1,9-Diszubsztituált fentiazinok előállítási lehetőségei Az irodalomban eddig csak igen kevés olyan 1,9-diszubsztituált fentiazinszármazék ismert, melyben az 1-es és 9-es helyzetben lévő csoportok nem ugyanazok, mint a 3-as és 7-es helyzetben lévő szubsztituensek. Ennek oka, hogy a megfelelő difenilamin-származékok 30
esetében elektronküldő csoportok nem a megfelelő pozícióban történő reakciónak kedveznek, elektronszívó csoportok viszont gátolják a reakciót. Fentiazinból kiindulva pedig aromás elektrofil szubsztitúciós reakciókban először mindig 3,7-diszubsztituált származékok keletkeznek főtermékként. Az alábbiakban az irodalomban ismertetett 1,9-diszubsztituált fentiazinszármazékokat mutatom be: Lucarini és munkatársai az 1,9-dimetilfentiazint (35) a megfelelő difenilamin-származék (36) és kénpor reakciójával állították elő gyenge termeléssel (26. ábra). 161 26. ábra 1,9-Dimetilfentiazin előállítása Wischik és munkatársai metilénkékszármazékokat (37a c) állítottak elő N 4,N 4 -dialkil-2- alkilbenzol-1,4-diaminokból (38a c) kiindulva nátrium-szulfid és vas(iii)-klorid segítségével gyenge termeléssel (27. ábra). 162 Lingappa és munkatársai hasonló módon szintetizáltak 1,9- dihalogénezett származékokat (37d és e) N 4,N 4 -dimetil-2-halogénbenzol-1,4-diaminokból (38d és e) kiindulva rendkívül alacsony termeléssel. 163 27. ábra 1,9-dialkilszubsztituált metilénkék analogonok Bodea és munkatársai tanulmányozták a fentiazin aromás elektrofil szubsztitúcióit. Kutatásaik során néhány olyan 1,9-diszubsztituált származékot (39 42) is előállítottak fentiazinból (34) kiindulva 3,7-diklórfentiazinon (43), illetve 1,3,7,9-tetrabrómfentiazinon 31
(44) keresztül, melyek az 1-es és 9-es helyzetben eltérő csoportot tartalmaznak, mint 3-as és 7-es helyzetben (28. ábra). 164 166 28. ábra Bodea és munkatársai által előállított fentiazinszármazékok Boekelheide és Hollins számoltak be fentiazin-1,9-dikarbonsav dimetilészterének (45, 29. ábra) szintéziséről izatin-típusú termékeken keresztül. 167 Fentiazint (34) oxalil-kloriddal acileztek, majd alumínium-klorid segítségével alakították ki az izatin egységet (46). Ezt hidrolízist követően észterré alakították, majd a kapott terméken (47) megismételték az előző lépéseket, így jutottak a fentiazin-dikarbonsav dimetilészteréhez (45). 29. ábra Fentiazin-1,9-dikarbonsav dimetilészterének előállítása 32
3. KUTATÁSI CÉLOK Doktori munkám során célul tűztük ki olyan fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítását, melyben a fentiazin nitrogénatomja a makrogyűrű része. Az ilyen típusú makrociklusok várhatóan alkalmasak biológiai szempontból fontos fémionok szelektív komplexképzésére, így szenzormolekulaként alkalmazhatóak. Emellett a fentiazin aromás gyűrűire különböző szubsztituenseket helyezve, illetve a kénatom oxidációs állapotának változtatásával a fentiazin NH-csoportjának tulajdonságai széleskörűen változtathatóak, így többféle feladatra alkalmas származékok előállítására nyílik lehetőség. A koronaéterek prekurzorainak előállítása során olyan származékhoz jutottunk, mely lehetőséget nyújt fentiazin egységet tartalmazó anionreceptor-molekulák előállítására. Az új potenciális szenzormolekulák szintézisén túl célul tűztük ki azok komplexképzési tulajdonságainak vizsgálatát UV látható spektroszkópiás módszerrel. 33