Korai stressz és sérülékenység. Tóth Máté, PhD MTA KOKI Magatartás Neurobiológia Osztály

Korai stressz és sérülékenység Tóth Máté, PhD MTA KOKI Magatartás Neurobiológia Osztály

Korai stressz és sérülékenység + =

Biológiai dinamika folyamatos kölcsöhatásban akörnyezettel

Pszichiátriai zavarok kialakulása: örökölhetőség és környezet szerepe

Kiket érint?

Mikor van probléma?

Mismatch, mint probléma

(Schmidt, 2011)

Korai életkor, felkészülés az ÉLET-re Miért olyan különleges a korai életkor? Mélyreható, hosszútávú változások, hatások azonban Nem egy kis felnőtt, nem egy kis felnőtt agy Okok: Disztális ok (funkció): Evolúciós stratégia, funkció (lsd mismatch) Proximális ok (mechanizmus): Éretlenség? Plaszticitás?

Neoténia, mint adaptív stratégia Elnyújtott fiatalkor, főleg idegrendszerileg Nyitott periódus a környezeti tényezőkre Egyre komplexebb feladatok, humán evolúció (Dunbar-féle szociális agy hipotézis) Posztnatális hatások fontossága

Neoténia, mint adaptív stratégia Komplex feladatok megkívánják: környezetfüggő, flexibilis fejlődés Behatásfüggően alakítja az idegrendszeri hálózatokat Optimalizálás a felnőttkorra Probléma? Igen, ha mismatch van a korai és későbbi időszak között Igen, ha túlzott mértékű

Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás Idegsejtek száma nagyobb, mint felnőttkorban Neurális darwinizmus : csak a szükséges maradhat Pályák, szinapszisok, kapcsolatok használattól függően épülnek és eliminálódnak (pl. LTP)

(Gilmore et al., 2006)

Növekvő agy Növekvő konnektivitás Elimináció létszámban (Giedd et al., 1999)

Hetrokronicitás: különböző régiók és hálózatok eltérő időbeli érése

Skizofrénia: Abnormális kérgi fejlődés (Insel et al., 2010)

Serdülőkori érés: inhibitioninterneuronális-network

Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás Ok, de hogyan? Mi mediálja?

Környezet miként befolyásolja mindezt? 1.szint: Génexpresszió Epigenetika

Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom

Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom Fejlődésbeni trajektóriák befolyásolása (pl): 1. Brain derived nerotrophic factor (BDNF) 2. Arborizáció/szinaptikus változások/pruning 3. Network kiépülése, LTP, excitabilitás

Korai stressz és sérülékenység: Genetikai és környezeti faktorok +

Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz

Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz (Wang et al., 2005)

Stresszor függő hatások (Vyas et al., 2002)

Régió függő hatások (Vyas et al., 2002)

Sejttípus függő hatások (Vyas et al., 2002)

Kortikoszteron / CRF (Ivy et al., 2010)

És ez valóban így megy? CRF szintje magas PTSD-ben és Gyermekkori traumát követően (évtizedekkel) (Baker et al., 1999; Lee et al., 2005)

Funkcionális következmények (Mitra et al., 2009)

Funkcionális következmények emberben: fmri Emotional/sexual abuse Főleg limbikus területek: PFC, hippocampus, amygdala (Heim et al., 2013)

Funkcionális következmények emberben: fmri (Dannlowski et al., 2012)

Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

Fejlődéskori szenzitivitás: hosszútávú hatások (Toth et al., 2014)

Average z-score Elkerülő magatartás mértéke Fejlődéskori vulnerabilitás: hosszútávú látens hatások Males 1.5 1.0 0.5 0.0-0.5 (Toth et al., 2015) -1.0-1.5 *

Stressz reaktivitás: ott van sok zavarban, de bonyolult

Egy újabb péda: GR metiláció öngyilkosokban (Gowan et al., 2009)

Családi halmozódás kérdése: Transzgenerációs hatások +

GR metiláció bántalmazott nők gyerekeiben: transzgenerációs hatások 1. példa: prenatális hatások (Radtke et al., 2011)

2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás

Anyai magatartás és stressz reaktivitás (Weaver et al., 2004)

2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás

Nézd meg az anyját vedd el a lányát! (Champagne, 2008)

Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai hetediziglen Inzultus (Franklin et al., 2010)

Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai hetediziglen

Apai és anyai hetediziglen : csíravonal epigenetikai programja F1 sperm F2 brain (Mansuy, 2012)

Holocaust túlélők gyerekeinek kérdése: Paternális hatások (Bale et al., 2013)

Krónikus erős stressznek kitett apák sperma mirns változásai

9 kiválasztott mirns rekapitulálja a paternális stressz hatásokat (Bale et al., 2015)

Endogén Bántalmazás vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz CRFR1 polimorfizmus FKBP5 polimorfizmus (Bradley et al., 2008)

Szerotonin transzporter: short/long allél (Caspi et al., 2003)

Cycle of violence : MAOa gén polimorfizmus (Caspi et al., 2003)

Összefoglalás (Allélok, polimorfizmusok) Monoaminerg aktivitás 5-HT transzporter MAOa és COMT Stressz rendszer CRF és GR receptor Plaszticitás BDNF Anyai hatások Apai hatások Korai stressz

Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? Korai plaszticitás fogékonnyá teszi az idegrendszert Korai hatások hosszútávú hatással bírnak Terápia nehézségei, rezisztencia, visszaesés problémája Könnyebb-hatékonyabb kezelés fiatalkorban Re-wiring the brain?

Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? Antidepresszáns selective serotonin reuptake blockers (SSRIs) lassan és késleltetve hatnak Hogyan hatnak?

Köszönöm a figyelmet! Kérdés?