Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Gyermekklinika, Debrecen A SZÉNHIDRÁT-ANYAGCSERE VIZSGÁLATA SERDÜLŐKORÚ ELHÍZOTT GYERMEKEKBEN Juhász Éva dr., Felszeghy Enikő dr., Ilyés István dr. Összefoglalás A munka célja a szénhidrát-anyagcsere vizsgálata volt serdülőkorú elhízott gyermekekben. A szerzők a vizsgálatba összesen 50 elhízott serdülőkorú gyermeket, 28 lányt és 22 fiút, vontak be. Életkoruk 15,5±1,0 év, testtömeg-indexük (BMI) 31,0±3,5 kg/m 2 volt. Minden vizsgált gyermek a Tanner-féle 3-5 serdülési fokozatba (T3, T4, T5) tartozott. Mérték az éhomi vércukorértéket (ÉVC) és az inzulinkoncentrációt (Ins), valamint az inzulinrezisztencia és a béta-sejt-funkció megítélésére HOMA-IR- (insulin resistance) és HOMA-BCF- (beta cell function) számítást végeztek. A vizsgáltak ÉVC-értékei a normális tartományban voltak, emelkedett ÉVC (impaired fasting glucose - IFG) nem volt. Ezzel szemben az Ins-értékek az esetek 80%-ában meghaladták a normális határértéket. A HOMA-IR-értékek is 80%-ban, a HOMA-BCF-értékek pedig 90%-ban bizonyultak emelkedettnek. Az Ins, a HOMA-IR és a HOMA-BCF eredményében és a kóros értékek megoszlásában nem szerinti különbség nem volt kimutatható. A pubertás stádiumai szerint viszont a HOMA-IR-értékekben szignifikáns különbség adódott (ANOVA: p<0,05), a kóros értékek gyakorisága a pubertásfokozatok szerint nem különbözött. A testsúly és az Ins, a BMI és az Ins, továbbá a testsúly és a HOMA-IR, a BMI és a HOMA-IR, valamint a testsúly és a HOMA-BCF, a BMI és a HOMA-BCF között szignifikáns pozitív összefüggés volt kimutatható. Az elhízott serdülőkben a normális ÉVC-értékek mellett észlelt inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia alapvetően az elhízás következménye lehet, a kialakulásukhoz azonban a pubertást jellemző átmeneti hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia is hozzájárulhat. Kulcsszavak: serdülőkori elhízás, szénhidrát-anyagcsere, éhomi vércukor és inzulin, homeostasis modell vizsgálat (HOMA) INVESTIGATION OF CARBOHYDRATE METABOLISM IN OBESE ADOLESCENTS Summary This work was aimed to investigate carbohydrate metabolism in obese children at the puberty. Altogether 50 adolescents with obesity, 28 girls and 22 boys, were included into the study. Their age was 15.5±1.0 year, BMI was 31.0±3.5 kg/m 2, and they belonged to T3-T5 pubertal stages, according to Tanner. Fasting blood glucose (FBG) and insulin (Ins) were measured, HOMA-IR and HOMA-BCF were calculated for estimating insulin resistance and beta-cell function. FBG was normal in all obese adolescents, therefore impaired fasting glucose (IFG) was not found. On the contrary, Ins, HOMA-IR and HOMA-BCF were increased in 80, 80 and 90%, respectively. Ins, HOMA-IR, HOMA-BCF and frequencies of their abnormal values did not differ according to gender. However, HOMA-IR was significantly different in the groups by pubertal stages (ANOVA p<0.05) but frequencies of abnormal values did not differ in these groups. Significant positive correlations were found between body weight and Ins, BMI and Ins, body weight and HOMA-IR,
BMI and HOMA-IR as well as body weight and HOMA-BCF, BMI and HOMA-BCF. Insulin-resistance and hyperinsulinemia in obese adolescents with normal FBG may be due to the obesity itself, however the puberty, characterised by a transitional insulin-resistance, can also contribute to their development. Key words: obesity in adolescents, carbohydrate metabolism, fasting blood glucose and insulin, homeostasis model assessment (HOMA) DIABETOLOGIA HUNGARICA 12. (N 4.) 281-286. 2004. december Az utóbbi időszakban a gyermek- és serdülőkori elhízás gyakorisága világszerte növekvő tendenciát mutat, s a prevalencia emelkedése a másodlagos anyagcsere-eltérések szaporodásával jár együtt. 1-6 A szénhidrát-anyagcsere zavara a gyermek- és serdülőkori elhízásban a hyperinsulinaemiában, az inzulinrezisztenciában és a glukóztolerancia csökkenésében nyilvánul meg. 7 A kiindulópontot az inzulinrezisztencia jelenti, s az ennek talaján kibontakozó szénhidrátanyagcsere-zavar következménye már a gyermekkorban is a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulása lehet. 8, 9 Az obesitas gyakoriságának ezen életszakaszban észlelhető növekedésével magyarázzák a T2DM gyermek- és serdülőkori eseteinek az utóbbi időszakban megfigyelt szaporodását. 8,9, 10, 11 Az elhízást emiatt a T2DM első számú kockázati tényezőjének tartják. A betegség gyakran a serdülőkorban manifesztálódik, aminek magyarázatát az ezen életszakaszra jellemző átmeneti hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia adja. 12 A jelen munka célja a szénhidrát-anyagcsere vizsgálata volt serdülőkorú elhízott gyermekekben. A vizsgáltak köre és az alkalmazott módszerek Életkoruk 15,5±1,0 év, testtömeg-indexük (body mass index - BMI) 31,0±3,5 kg/m 2 volt. A serdülés jelei alapján minden vizsgált gyermek a Tanner-féle 13a, 13b 3-5. serdülési fokozatba (T3, T4, T5) volt besorolható. A vizsgáltak életkorát és legfontosabb antropometriai adatait az 1. táblázat mutatja be. A fiúk és a lányok életkora nem különbözött. A serdülőkori sajátosságból adódóan a fiúk testmagassága és testsúlya meghaladta a lányokét, azonban a BMI-értékekben a két csoport között számottevő különbség nem volt. A szénhidrát-anyagcsere vizsgálatára mértük az éhomi vércukorszintet (ÉVC) és az inzulinkoncentrációt. A vércukorszint meghatározása glukózoxidáz módszerrel, az inzulinkoncentráció mérése pedig radioimmunoassay (RIA) eljárással történt. Az éhomi vércukor- és inzulinkoncentrációkból kiszámoltuk a HOMA (homeostasis model assessment) paramétereit: az inzulinrezisztencia mértékét tükröző HOMA-IR- és a bétasejtek inzulinszekréciójára utaló HOMA-BCF-értékeket. 14 A számításokat a következő képletekkel végeztük: HOMA-IR=(InsxÉVC):22,5 HOMA-BCF=(20xIns):(ÉVC-3,4). Az éhomi vércukorértékeket a Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottságának ajánlása alapján értékeltük. 15 Az éhomi inzulinkoncentrációkat és a HOMA-IRértékeket pedig gyermekek és serdülők vizsgálata során alkalmazott határértékek alapján 16, 17 minősítettük. Az éhomi vércukorértéket 6 mmol/l felett, az inzulinkoncentrációt 25 µυ/ml felett, a HOMA-IR értékét pedig 4,0 felett minősítettük emelkedettnek. A HOMA-BCF esetében az eredményeket a 100- as érték (ami az optimális működésnek felel meg) felett A vizsgálatba összesen 50 serdülőkorú elhízott gyermeket vontunk be, akiket klinikánk gyermek-obezitológiai szakrendelésén vizsgáltunk. A csoportba 28 leány és 22 fiú tartozott.
tekintettük emelkedettnek. 14 A serdülés stádiumainak meghatározására Tanner módszerét használtuk. 13a, 13b A statisztikai feldolgozás során az egyes csoportokban észlelt eredmények összehasonlítására Student-féle t-próbát, illetve az ANOVA módszert alkalmaztuk, az egyes csoportokban észlelt kóros értékek gyakoriságának összehasonlítására a χ 2 -próbát használtuk fel, az egyes paraméterek összefüggéseinek vizsgálatára pedig korrelációszámítást végeztünk. Eredmények A szénhidrát-anyagcsere vizsgálati eredményeit nem szerinti megoszlásban az 2. táblázaton mutatjuk be. Amíg az ÉVC átlagértéke - a lányok és a fiúk esetében egyaránt - normálisnak bizonyult, az inzulinkoncentrációk, továbbá a HOMA-IR és a HOMA-BCF átlagértéke - mindkét nemben - a normális felső határértékeket lényegesen meghaladta. A lányok és a fiúk eredményeiben számottevő különbség nem volt. A kóros eredmények gyakoriságát a 3. táblázat demonstrálja. Mindenekelőtt megállapítható, hogy az ÉVC-érték minden esetben normális volt, emelkedett éhomi vércukorérték (impaired fasting glucose - IFG) nem volt kimutatható. Ezzel szemben az inzulinkoncentráció 40 esetben, a lányok csoportjában 23, a fiúkéban 17 esetben (23/28, illetve 18/22 arányban), a vizsgáltak 80%-ában meghaladta a normális felső határértéket. A HOMA-IR-eredmény is 40 esetben, a vizsgáltak 80%-ában bizonyult emelkedettnek: a lányok csoportjában 22 esetben (22/28 arányban), a fiúk csoportjában pedig 18 estben (18/22 arányban). A HOMA-BCF értéke összesen 45 esetben, a vizsgáltak 90%-ában volt emelkedett: a lányok csoportjában 25 esetben (25/28 arányban), a fiúk csoportjában 20 esetben (20/22 arányban). Szignifikáns különbség az emelkedett Ins-, HOMA-IR- és HOMA-BCF-értékek arányában nem szerinti megoszlásban nem volt. A szénhidrát-anyagcsere vizsgálati eredményeit a 4. táblázatban a serdülési fokozatok szerint mutatjuk be. Minden vizsgált paraméter vonatkozásában észlelhető volt az a tendencia, hogy az átlagértékek a T4 stádiumban voltak a legmagasabbak, s T5 stádiumban pedig már ismét közelítettek a T3 stádiumban észlelt átlagértékekhez. A serdülési fokozatok szerint kialakított csoportok eredményeit elemezve megállapítható, hogy a különbség a HOMA-IR esetében szignifikáns (ANOVA: p<0,05). A kóros HOMA-IR-értékek gyakorisága viszont nem különbözött szignifikánsan a pubertás fokozatai szerint: az eredmény a T3-csoportban 3 (3/5 arányban), a T4-csoportban 14 (14/17 arányban), a T5-csoportban pedig 23 esetben (23/28 arányban) bizonyult emelkedettnek. A többi paraméterben a serdülési csoportok szerint szignifikáns különbség nem volt kimutatható, s a kóros HOMA-BCF-értékek gyakorisága sem különbözött. Elemeztük a vizsgált paraméterek közötti összefüggéseket is. A szignifikáns összefüggéseket az 5. táblázat tartalmazza. A testsúly és az inzulinkoncentráció, a BMI és az inzulinkoncentráció, továbbá a testsúly és a HOMA-IR, a BMI és a HOMA-IR, valamint a testsúly és a HOMA-BCF, a BMI és a HOMA-BCF értékei között szignifikáns, pozitív irányú összefüggés volt kimutatható.
Szignifikánsnak bizonyult az inzulinkoncentrációk és az ÉVC-értékek közötti összefüggés is. Megbeszélés Az utóbbi időszakban számos közlemény számolt be a gyermekkori elhízás gyakoriságának emelkedéséről. 1-6 Az Amerikai Egyesült Államokban másfél évtized alatt a gyermek- és fiatalkori elhízás prevalenciája megduplázódott. 3 Növekedett a prevalencia az Egyesült Királyságban is, ahol 1996-ban a hatévesek 10%-a, a 17 évesek 17%-a volt elhízott. 4, 5 Pécsi iskoláskorú gyermekekben végzett reprezentatív felmérés szerint az elhízás gyakorisága egy évtized alatt 12%-ról 15%-ra nőtt. 6 Az Országos Élelmezés- és Táplálkozástudományi Intézet 2001. évi vizsgálata szerint a magyar középiskolások 15%-a túlsúlyos vagy elhízott. 4 Az elhízás gyakoribbá válásával párhuzamosan fokozódott az utóbbi időszakban a gyermek- és serdülőkori T2DM gyakorisága is. 8-11 Különösen egyes etnikai csoportokban, az amerikai indián, mexikói, afroamerikai populációban jelezték a perevalencia növekedését. 8 Majd más világrészekről is beszámolók jelentek meg a gyermek- és serdülőkori T2DM előfordulásáról. 9 A betegség ezen életperiódusban elsősorban az elhízás fennállása esetén manifesztálódik, emiatt az elhízást a T2DM kialakulása elsődleges rizikótényezőjének tartják. 8,9 A gyermekkori elhízásban gyakran kimutatható a szénhidrát-anyagcsere zavara. Ez az inzulinérzékenység csökkenésében, a bazális és a reaktív hyperinsulinaemiában, s esetenként a glukóztolerancia csökkenésében (impaired glucose tolerance - IGT) nyilvánul meg. 7, 18 Az IGT már a glukoreguláció zavarát jelzi, aminek további formája az éhomi vércukor-koncentráció emelkedése (impaired fasting glicaemia - IFG), végső kimenetele pedig a T2DM kialakulása. 19 Az inzulinérzékenység csökkenését a béta-sejtek fokozott inzulinelválasztása egy ideig kompenzálni képes, amikor azonban ez már nem elég, glukoregulációs zavar: IGT, IGF, majd T2DM alakul ki. 20, 21 A T2DM gyakran a serdülőkorban manifesztálódik. Serdülőkorban átmeneti hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia mutatható ki. 12 Emiatt a serdülőkor is a T2DM rizikótényezőjének tekinthető. 8 Mindezek ismerete indított bennünket arra, hogy a szakrendelésünkön vizsgált serdülőkorú elhízott gyermekek szénhidrát-anyagcseréjét tanulmányozzuk. A szénhidrátanyagcsere-zavar, illetve az ennek alapját jelentő inzulinrezisztencia vizsgálatára számos módszer áll rendelkezésre. 7 Széleskörűen alkalmazzák a glukózstimulusra bekövetkező válaszreakció vizsgálatát, az orális glukóztoleranciateszt (OGTT) végzésével. A vizsgálat a glukóz iv. adásával is végezhető (intravénás glukóztoleranciateszt - IVGTT), s nemcsak a glukóz-, hanem az inzulinválasz is detektálható. Megbízható módszer az ún. euglykaemiás glukóz clamp technika, amely során a glukózkoncentráció szinten tartása adott inzulindózis mellett az infundált glukóz mennyiségének változtatásával érhető el, s ez a mennyiség az inzulinérzékenységet tükrözi. A szénhidrát-anyagcsere tanulmányozására magunk a szakrendelés keretei között is kivitelezhető módszert, a homeostasis model assessment (HOMA) eljárását választottuk, amelynek alkalmazásával az éhomi vércukor- és inzulinkoncentrációk alapján következtethetünk az inzulinrezisztencia és az inzulinelválasztás mértékére. 14 Az inzulinkoncentrációt az inzulinrezisztencia és az inzulinelválasztás együtt befolyásolja, s az alkalmazott metódus lehetőséget ad mindkettő megítélésére. A HOMA-IR az inzulinrezisztenciára mértékére
utal, a HOMA-BCF pedig az inzulinelválasztás tükrözője. Vizsgálatunk során az elhízott serdülők éhomi vércukorértékét minden vizsgált esetünkben normálisnak találtuk. Az éhomi vércukor-meghatározás alapján megítélhető glukoregulációs zavar, az IFG egy esetben sem volt kimutatható. Ez az eredményünk ellentmondásban van azokkal az adatokkal, amelyek szerint gyermekkori elhízásban az IFG bizonyos arányban kimutatható, saját korábbi felmérésünkben is a vizsgált 177 elhízott gyermek közül 2 esetében igazolódott az IFG fennállása. 22 A normális vércukorértékekkel szemben vizsgálatunk során az elhízott serdülők inzulinkoncentrációját az esetek 80%-ában emelkedettnek találtuk. Ennek hátterét vizsgálva bebizonyosodott, hogy az esetek ugyancsak 80%-ában a HOMA-IR-értékek alapján inzulinrezisztencia fennállása igazolható, az inzulinelválasztás növekedése pedig a HOMA- BCF-értékek alapján az esetek 90%-ában volt kimutatható. Egy hazai esetismertetés is, serdülőkori metabolikus szindróma esetében, bazális és reaktív hyperinsulinaemiát és a HOMA-IR emelkedését írta le. 23 Eredményeink szerint az inzulinrezisztenciának, a fokozott inzulinelválasztásnak és a hyperinsulinaemiának az oka elsősorban az elhízás maga lehet. Emellett szól, hogy szignifikáns pozitív irányú összefüggést találtunk a testsúly, továbbá az elhízás mértékét tükröző BMI- és a HOMA-IR-, HOMA- BCF-értékek, valamint az inzulinkoncentrációk között. Ezen eredmények és a normális éhomi vércukorértékek azt igazolják, hogy az inzulinrezisztencia fokozott inzulinszekrécióval való kompenzálása eseteinkben sikeres, hiszen az emelkedett inzulinkoncentráció mellett glukoregulációs zavar nem mutatható ki. Felmerülhet a kérdés, hogy az inzulinérzékenység átmeneti csökkenése és a hyperinsulinaemia kimutathatósága a pubertásban 12, 24 befolyással lehetett-e a kapott eredményekre. Az inzulinérzékenységnek pubertás fellépését követő csökkenése a pubertás közepén a legkifejezettebb, majd a pubertás végére helyreáll. 24, 25 Ezt a lehetőséget támaszthatja alá, hogy a pubertás T4 stádiumában lévő elhízott gyermekek HOMA-IR-értékei szignifikánsan meghaladták a többiekét. Ugyanakkor az emelkedett HOMA-IR-értékek gyakoriságában a pubertás stádiumai között szignifikáns különbség nem volt kimutatható. Az elhízott gyermekek eredményeit azonos életkorú és azonos serdülésfokozatba tartozó normális testsúlyú gyermekek adataival etikai-szervezési okok miatt nem állt módunkban összehasonlítani. Eredményeinket megerősíti azonban, hogy egy nagyobb tanulmány, adatainkkal összhangban, 710 elhízott gyermek vizsgálata során a serdülés T4 stádiumában találta legkifejezettebbnek az inzulinrezisztenciát, ami az elhízás mértékétől függetlennek bizonyult. 26 A pubertásban észlelhető inzulinrezisztencia kialakulásában nem a nemi hormonok emelkedett szintje, hanem a növekedési hormon elválasztásának a fokozódása játssza a döntő szerepet. 12, 27 Végezetül eredményeink alapján a következő megállapítások tehetők: serdülőkori elhízásban a normális éhomi vércukorértékek mellett észlelt kifejezett hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia észlelhető, s ez a konstelláció a fokozott inzulinelválasztással történő sikeres kompenzáció eredménye; a szénhidrát-anyagcsere eltéréseinek kifejlődésében az inzulinrezisztencia pubertásban észlelhető átmeneti növekedése és a következményes hyperinsulinaemia is szerepet játszhat; a HOMA-eljárás egyszerű és hasznos módszer serdülőkori elhízásban a szénhidrát-anyagcsere vizsgálatára. Irodalom 1. Dietz, WH: The obesity epidemic in young children. Brit Med J 322: 313-314, 2001. 2. Livingstone, B: Epidemiology of childhood obesity in Europe. Eur J Pediatr 159 (Suppl. 1.): S14-S34, 2000. 3. Crespo, CJ, Smit, E, Troiano, RP, Barlett, SJ, Macara, CA, Andersen, RE: Television watching, energy intake and obesity in US children: results from third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adol Med 155: 360-365, 2001.
4. Erhardt É, Nyikos O, Csernus K, Molnár D: Szénhidrátanyagcsere-zavarok előfordulása és változása diéta hatására. Gyermekgyógy 54: 415-422, 2003. 5. Molnár D: Új kihívás: a gyermekkori elhízás. Gyermekgy Továbbk Szemle 7: 273-280, 2002. 6. Dóber I: A gyermekkori kövérség. Gyermekgyógyász Továbbképzés III/1: 40-45, 2004. 7. Ilyés I: Az elhízás mai szemlélete. Medicina, Budapest, 2001. 8. Libman, I, Arslanian, S: Type 2 diabetes in childhood: the American perspective. Horm Res 59 (Suppl. 1.): 69-76, 2003. 9. Kiess, W, Böttner, A, Raile, K: Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents: a review from an European perspective. Horm Res 59 (Suppl. 1.): 77-84, 2003. 10. Nesmith, JD: 2-es típusú diabetes mellitus gyermekés serdülőkorban. Gyermekgy Továbbk Szemle 6: 152-155, 2001. 11. American Diabetes Association: Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatrics 105: 671-680, 2000. 12. Arslanian, S: Type 2 diabetes mellitus in children: pathophysiology and risk factors. J Pediatr Endocrinol Metab 13: 1385-1394, 2000. 13a. Marshall, JA, Tanner, JM: Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44: 291-303, 1969. 13b. Marshall, JA, Tanner, JM: Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45: 13-23, 1970. 14. Matthews, DR, Hosher, JP, Rudenski, AS, Naylor, BA, Treacher, DF, Turner, RC: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia 28: 412-419, 1985. 15. Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottsága: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása felnőttkorban. Diabetol Hung 10: 49-70, 2002. 16. Heinze E, Holl, RW: Tests of β-cell function in childhood and adolescence. (In: Ranke, MB (ed.): Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 3 rd ed., Karger, Basel, 2003.) pp. 318-338. 17. Reinehr, T, Andler, W: Changes in the atherogenic risk factor profile according to degree of weight loss. Arch Dis Child 89: 419-422, 2004. 18. Wabitsch, M: Overweight and obesity in European children: definition and diagnostic procedures, risk factors and consequences for later health outcome. Eur J Pediatr 159 (Suppl. 1.): S8-S13, 2000. 19. Jermendy Gy: 2-es típusú cukorbetegség és metabolikus szindróma. Háziorvos Továbbképző Szemle 8: 96-102, 2003. 20. Khan, SE: Regulation of beta-cell function in vivo: from health to disease. Diabetes Rev 4: 372-389, 1996. 21 Halmos T: Insulinrezisztencia - hyperinsulinaemia - 2-es típusú diabetes mellitus. Táplálkozás-Allergia-Diéta 6: 16-22, 2001. 22. Kosaras É, Felszeghy E, Ilyés I: A szénhidrát- és a lipoprotein-anyagcsere eltérései a gyermekkori obesitásban. Gyermekgyógy 54: 19-26, 2003. 23. Molnár Sz, Barkai L: Metabolikus szindróma gyermekkorban. Diabetol Hung 11: 197-201, 1993. 24. Moran, A, Jakobs, DR, Steinbert, J, Hong, CP, Prineas, R, Luepkor, RV, Senaila, AR: Insulin resistance during puberty: results from clamp studies in 357 children. Diabetes 48: 2039-2044, 1999. 25. Garan, MI, Gower, BA: Longitudinal study of pubertal insulin resistance. Diabetes 50: 2444-2450, 2001. 26. Invitti C, Guzzaloni G, Gilardini L: Prevalence and Concomitants of Glucose Intolerance in European Obese Children and Adolescents. Diabetes Care 26: 118-124, 2003. 27. Clark, PA, Rogal, AD: Growth hormones and sex steroids interactions at puberty. End Metab Clin N Amer 25: 665-681, 1996. Közlésre érkezett:2004. augusztus 2. Közlésre elfogadva: 2004. november 4. Levelezési cím: Dr. Ilyés István 4012 Debrecen, Pf. 54 E-mail: ilyesi@yahoo.com