BIOTECHNOLÓGIA AZ EGÉSZSÉGÜGYBEN Gyógyítás a szervezetbe juttatott genetikailag módosított mikroorganizmusokkal Tárgyszavak: bélgyulladás; terápia; GM-baktérium; interleukin; bélflóra módosítása; GM-élesztő; biológiai biztonság. Holland és belga kutatók kísérletei a gyógyászat gyökeresen új irányába mutatnak: olyan genetikailag módosított (GM) baktériumokról van szó, amelyek az emberi szervezetbe juttatva éppen ott választanak ki gyógyhatású fehérjét, ahol szükséges. Használatuk előtt azonban meg kell győződni annak teljes biztonságáról, ami az újítók szerint nem azt jelenti, hogy a beteget meg kellene kérdezni, akarja-e pl. beleit átképezni GM-bioreaktorrá, hanem azt kell tisztázni, hogy a módosított baktériumok szabad környezetbe jutva nem ártalmasak-e. Klinikai kipróbálás terve bélelzáródásban szenvedőkön Az új módszer belga egyetemi intézetben bélgyulladásban szenvedőkön kívánják kipróbálni. A betegségnek, amely a nyugati országokban a lakosságnak mintegy 1 -ét érinti, széles skálája a gyengeségtől a fekélyes vastagbélgyulladásig terjed és halálos kimenetelű is lehet. A betegeknek ezt a körét azonban csak a vizsgálatok indítására választották ki, ugyanis elvben minden, a bélfalon át a véráramba juttatható fehérje hatóanyag adagolható ezen az úton. A következő jelölt az inzulin lehet, amely szájon azért nem hatásos, mert a gyomor megemészti, mielőtt felszívódna. Interleukin-10-et termelő baktériumok A hivatalos engedély elnyerése után a tervek szerint a kísérleti betegeknek a Lactococcusok egyik törzsének genetikailag módosított baktériumait adják be, amelyek az interleukin-10 elnevezésű humán fehérjét termelik. Az interleukin-10 mint nagy hatású immunmodulátor, mérsékelni tudja a szélsőséges immunreakciókat. A mai szakorvosi vélemény szerint ilyen reakció idézi elő a bélgyulladást is.
A kutatócsoport a GM-baktérium segítségével eredetileg megrendelésre kívánt olcsón interleukin-10-et előállítani, s ekkor támadt a tenyészet közvetlen terápiás használatának gondolata. A hatóanyag hagyományos felhasználása, főleg a kellő tisztítás miatt ugyanis még a géntechnikai módszerrel előállítva is kb. 10 000 GBP-be kerülne a betegnek és élete végéig szüksége lenne rá. Bélgyulladás kezelése A bélgyulladást jelenleg kortikoszteroidokkal kezelik, amelyek szintén elnyomják az immunreakciót, de nemkívánatos hosszú távú mellékhatásaik vannak. Ezzel szemben a GM-terápia egyrészt mérnöki pontosságú, másrészt a lehető legegyszerűbb: a beteg minden nap megissza a szuszpendált baktériumokat, amelyek megtelepszenek a belein és oda bocsátják ki a termelt hatóanyagot. Akinek nem éppen vonzó, hogy vastagbelén baktériumok érezzék magukat otthon, annak tudnia kell, hogy baktériumokat enni nem új és ma is szokás. Először 1907-ben vetette fel az orosz Mecsnyikov az egészséges, sőt az életet meghosszabbító, probiotikus baktériumok gondolatát, amelyet a modern kutatás is igazolt. Ennek nyomán terjedt el a probiotikus élelmiszerek széles választékának gyártása és forgalmazása. Természetes és módosított bélflóra A terápiás célra kiválasztott Lactococcus lactist sajt és joghurt gyártásához nagy mennyiségben tenyésztik, sőt a Lactobacillusokkal és Bifidobacterium fajokkal együtt a bélflóra állandó részét alkotja. A bélrendszer nélkülözhetetlen természetes baktériumai, a bélfalhoz tapadva, kivédik ártalmas mikrobák támadását és kiderült, hogy mára rákellenes hatásúnak felismert vegyületeket is szintetizálnak. Kérdés azonban, hogy a Lactococcus genetikailag módosítva is ártalmatlan-e. Vajon mi történik emberről-emberre, vagy a termelt interleukin-10 más mikroorganizmusba való átvitele alkalmával? Az emberi bélbe jutó számtalan különféle anyagot és szervezetet tekintve megjósolhatatlan, hogy mi minden zajlik le az ember emésztőrendszerében a tervezett beavatkozás következtében. GM-baktériumok eddigi használata Ez ideig GM-mikroorganizmusokat bioremediációra, azaz talajszennyezés felszámolására, valamint egyetlen orvosi rendeltetésként öröklött génhiányos betegségek, pl. cisztás fibrózis kezelésére használtak. A jelenlegi megközelítés ezek-
hez képest merőben új: emberi gént tartalmazó baktériumot juttatnak az emberi testbe és esetleg a környezetbe. Védekezés ártalmak ellen A kutatók igyekeznek mindent elkövetni a genetikai biztonság érdekében. Így az induláshoz az emberi interleukin-10-gént a baktérium genomjába (nem szabadon lebegő plazmidba) ültették be, ahonnan nem tud átugrani más fajba. Emellett a módosított szervezet legyengített törzsnek tekinthető és nem marad életben a táptalajban levő speciális anyagok nélkül, amelyeket a kezelendő személynek is fogyasztania kell a baktériumtenyészettel együtt. Ha tehát a beteg úgy dönt, hogy kilakoltatja baktériumait, elég, ha abbahagyja a tápanyag szedését és a vendégek hamar elpusztulnak, de ugyancsak rövid időn belül elpusztulnak a széklettel való kiürítés után, ami a természetbe jutásukat is megakadályozza. Elvben fennáll annak a veszélye, hogy a baktériumok valahonnan beszereznek egy gént, amely életben tartja őket az adalék nélkül is. A baktériumok ugyanis képesek egymás közti géncserére, úgy, hogy még a fajkülönbség sem akadály. Ennek bekövetkezése azonban olyan kevéssé valószínű, hogy kockázatként elhanyagolható. Bizonytalan hatásmechanizmus A kutatócsoport GM-baktériumokkal már 2000-ben sikeres farmakológiai kísérletekről számolt be. Az emberéhez hasonló bélgyulladásban szenvedő egerek állapota 50%-ban, kb. a szteroidkezeléssel elérhető arányban javult. A hatásmechanizmus azonban még tisztázatlan. Két alapvetően különböző elképzelés vetődött fel: a baktériumok egyszerűen megtapadva a bélfalon, kiválasztják az interleukin-10-et, amely kifejti hatását a megcélzott immunsejtekre, vagy beépülnek a bélbevonat M-sejteknek nevezett speciális immunsejtjeibe, és ott választják ki hatóanyagukat. Valószínű, hogy a módszer klinikai kipróbálásának I. szakasza még a kérdés eldöntése előtt megindul az amsterdami Orvosi Egyetemi Központban, 12 Crohn-kóros betegen. Ügyelni kívánnak összegyűjtött székleteik vizsgálat utáni megsemmisítésére. Engedélyezési eljárás Hollandiában Hollandiában ilyen kísérleti kezelésekre a genetikai módosításokat felügyelő tudományos tanács adja ki az engedélyt. Ennek tartalma megjelenik a
napilapokban és egy kormányzati internetes web-oldalon. Ezt négyhetes konzultációs szakasz követi, a közönség oldaláról feltett kérdésekkel, ellenvetésekkel és ezek megválaszolásával. Ezután újabb hat hét áll rendelkezésre minden aggály eloszlatására. Hollandiában a GM-ekkel szembeni kritikai magatartás szervezett, a genetikai kísérletek általában népszerűtlenek lévén, a tapasztalatok szerint az indulás rendszerint elhúzódik. Tervek más terápiás fehérjékkel A belga/holland kutatócsoport terveiben további, baktériumok által termelt, potenciálisan gyógyhatású fehérjék és peptidek szerepelnek, az utóbbiak közt olyanok, amelyek akut (nem az interleukinhez hasonló tartós) immunreakciókat nyomnak el vagy váltanak ki. Felmerült hatóanyagot termelő baktériumok eljuttatásának lehetősége az emésztőrendszer más részeibe, pl. a gyomorba vagy a békonybélbe is. Hatóanyagot termelő élesztő Gyógyhatású fehérjék hordozói lehetnek más mikroorganizmusok is. A franciaországi Clermont-Ferand egyetemének kutatócsoportja élesztőkkel dolgozik. Ez a munka bonyolultabb, mint a baktériumok módosítása, pl. emberi gén expresszióját élesztőben bizonyos vegyülettel kell kiválasztani, és a kívánt vegyületből gyakran kevés a hozam. De mivel másfelől az élesztőgombák sokkal közelebb állnak az emberhez, mint a baktériumok, emberi fehérjék sokkal szélesebb skáláját tudják előállítani. A francia kutatók kísérleti élesztőiket az emberi bél laboratóriumi modelljén tesztelik. Van már a citokróm P450 jelű növényi fehérje kiválasztására alkalmas, valamint olyan élesztőjük, amely képes egy vegyület másikká való biokémiai átalakítására. A csoport már gyógyszercégekkel kötendő szerződésekről tárgyal élesztőbe terápiás fehérjék beültetéséről. A francia változat hozzájárul a kockázat mértékének becsléséhez, még mielőtt a humán kísérletek megkezdődnek. A kutatócsoport vezetője szerint a francia rendszernek az az előnye, hogy könnyű meggyőződni az élesztő és a bélbaktériumok közötti génátvitelről. Baktériumok vesedialízis helyett GM-baktériumok ugyancsak ígéretes alkalmazásával kanadai kutatók kísérleteznek Québec egyetemének egyik intézetében. A cél a veseelégtelenségben szenvedők vérében felgyűlt mérgező anyagcseretermékek: húgysav és kreatinin eltávolítása, ami jelenleg dialízissel történik. A legújabb beszámo-
lók patkányokon már a vegyületek vérkoncentrációjának tetemes csökkentéséről szólnak Escherichia coli egy genetikailag módosított törzsével. (Dr. BorosTiborné) Vines, G.: Swallows this. = New Scientist, 174. k. 2347. sz. 2002. jún. 15. p. 26 29. Abbott, A.: Genetic medicine gets real. = Nature, 411. k. 6836. sz. 2001. máj. 24. p. 410 412. Smith, J. E.; Rowan, N. J.; Sullivan, R.: Medicinal mushrooms: a rapidly developing area of biotechnology for cancer therapy and other bioactivities. = Biotechnology Letters, 24. k. 22. sz. 2001. nov. I. p. 1839 1845.