Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok

Átírás

1 Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok Béni Szabolcs

2 Szívglikozidok William Withering ( ) a Digitalis felfedezője a story: szívelégtelenségben szenvedő beteg jobban lett a teától! Kutatás-klinikai vizsgálat-hatásosság-toxicitás kardiotonikum: digitálisz glikozidok (PDE-3 inhibitor, Ca 2+ érzékenyítő) A nem megfelelően működő szív esetén: pozitív inotróp (összehúzódás erőssége) szívfrekvencia csökkentés (bradycardia) a miokardium oxigénellátásának fokozása Növényi és állati eredetű természetes vegyületek: tengeri hagyma, gyöngyvirág, béka mirigyváladéka, nyílméreg Strophantus mag kivonatából Convallariaceae (Convallaria), yacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, elleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis), Scrophulariaceae (Penstemon)

3 Ismétlés (botanika, gyógyszerészi kémia) KÉPLETLISTA (2016) digitoxigenin digitoxóz digoxigenin digoxin gitaloxigenin gitoxigenin konvallatoxin lanatozid C β-szitoszterol 20--ekdizon

4 Digitalis purpurea (Plantaginaceae) Digitalis lanata Piros gyűszűvirág Gyapjas gyűszűvirág (Adonis, elleborus, leander, Scilla, Strofantus fajok + Bufo bufo: barna varangy )

5 5 b gonan

6 Szerkezet: aglikon: szterán (gonán) váz kardenolid bufadienolid

7 3 C 12 R 1 R R 1 C 3 C 3 R 2 3 Gyűrű anelláció: cisz transz cisz (A/B; B/C; C/D) Szubsztituensek: β helyzetben (C 3 -; C 14 -; C 13 és C 10 ; C 17 : γ-lakton)

8 Aglikonok: 3 C 12 R R 2 3 R 1 R 2 név digitoxigenin digoxigenin gitoxigenin C= gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin) diginatigenin

9 cukorrész Purpurea Lanata primer glikozid Aglikon Dgt-Dgt-Dgt-Glu Dgt-Dgt-AcDgt-Glu digitoxigenin Purpurea glikozid A Lanatosid A gitoxigenin Purpurea glikozid B Lanatosid B gitaloxigenin Glukogitaloxin Lanatosid E digoxigenin [dezlanozid] -Ac Lanatosid C diginatigenin Lanatosid D szekunder glikozid Dgt-Dgt-Dgt Dgt-Dgt-AcDgt digitoxigenin Digitoxin Acetil-digitoxin gitoxigenin Gitoxin Acetil-gitoxin gitaloxigenin Gitaloxin Acetil-gitaloxin digoxigenin Digoxin Acetil-digoxin diginatigenin Acetil-diginatin

10 Cukrok: primer glikozid (. lanatozid C) aglikon Dgt Dgt Dgt Glu szekunder glikozid (. digoxin) aglikon Dgt Dgt Dgt genin: aglikon (. digitoxigenin) Dgt: β-d-digitoxóz (2,6-biszdezoxi allóz) allose C AcDgt C 2 Glu: β-d-glükóz C 2

11 alegység 4 izoforma b alegység 3 izoforma (TKV 3 izoforma!)

12 Ion-áramok és szabályozásuk a szívműködésben sarcolemma Ca 2+ Ca 2+ camp A Ca 2+ camp F 1 SR Ca G Ca 2+ Ca 2+ F B E 3Na + 3Na + 3Na + C D Na+ 2K + A: Ca-csatorna; B: Na-Ca cserélő; C: Na-csatorna; D: Na/K-ATP-áz; E: Ca-Na cserélő; F: Ca-ATP-áz; G: Ca-kibocsájtó csatorna

13 A digitáliszok kötődése az enzimhez site 4 hidrofób C 3 C 3 3 C C - Ser 775 hidrofób site 2 Asp 804 site 1 site 3

14 Lipofilitás: vegyület aglikon C 12 C 16 cukor logp digitoxin Dgt-Dgt-Dgt 1,85 gitoxin Dgt-Dgt-Dgt 1,67 digoxin Dgt-Dgt-Dgt 1,26 lanatozid A Dgt-Dgt-AcDgt-Glu 1,23 Lanatozid C Dgt-Dgt-AcDgt-Glu 0,07

15 A digitoxin és digoxin néhány farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétere digitoxin (logp=1,85) digoxin (logp=1,26) felszívódás ~ 100% 75% felezési idő 5 7 nap 36 óra rel. Na + /K + -ATP-áz 4,5 1 kötődési erősség telítő (orális) adag 0,4-0,6 mg 1,5 2,0 mg fenntartó (orális) adag 0,05 0,07 mg 0,1 0,5 mg

16 Metabolizmus: digoxin: változatlan formában a vizelettel digitoxin: májban, több lépésben Fő metabolitikus lépések: cukorkomponensek egyenkénti lehasítása laktongyűrű hidrolízise A C 20 =C 22 kettőskötés telítése (a lakton részben) dimerizáció biszdigitoxózzá

17 A növényi hatóanyagok a biogenetikai rendszere (5 fő hatóanyag csoport) Szacharidok Poliketidek Fenoloidok Terpenoidok Azotoidok

18 különböző szénatomszámú terpének bioszintézise

19 Terpének bioszintézise

20 Triterpének bioszintézise Szkvalén (az epoxidja zár gyűrűt) 3 C 3 C gyűrűzáródás gyűrűzáródás 3 C 3 C Triterpén típusú átrendeződés 3 C 3 C Szteroid típusú átrendeződés Tetraciklusos triterpének Pentaciklusos triterpének 3 C 3 C Kukurbitacinok 3 C 3 C Lanoszterin szteroidsor Szteroidok

21 Bioszintézis I. szkvalén gyűrűzáródás Triterpén típus szék-szék-szék-kád konformáció Szteroid típus szék-kád-szék-kád konformáció C C pentaciklusos β-amirin C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C tetraciklusos cikloartenol C kukurbitacinok C 30 dammarenol C C - 3 C 1 fitoszterolok C 28, C 29 kardenolidok C 23 bufadienolidok C 24 oldallánc hosszabodik oldallánc rövidül 3 C koleszterin oldallánc oxidációja szteroid szapogeninek C 27

22 Bioszintézis II. Koleszterin C 27 Progeszteron Pregnan-3-ol-20-on C C 2 2 Digitoxigenin Pregnan-3,14,21-triol-20-on

23 Szívre ható szteránvázas glikozidok alacsony (terápiás) dózis: kardiotóniás hatás magasabb (toxikus) dózis: szív szimpatikus tónusának tartós fokozódása, a diasztolés elernyedés gátlása; ritmuszavarok, ingerületvezető rendszer gátlása Növényi és állati eredetű drogok tengerihagyma, májusi gyöngyvirág, barna varangy bőrében található méregmirigyek által kiválasztott váladék, nyílmérgek: pl. Nyugat-Afrikában Strophantus magból William Withering ( ) A digitálisz felfedezője esettanulmány (1775), piros gyűszűvirág - digoxin Convallariaceae (Convallaria), yacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, elleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis, korábban Scrophulariaceae), Scrophulariaceae (Penstemon) családokra jellemző

24 Szívre ható szteránvázas glikozidok szerkezete kardenolid (C 23 ) vagy bufadienolid (C 24 ) váz glikozid-kötés (alkoholos C 3 -csoporton) mono-, di-, tri- vagy tetraszacharid-csoport ciklikus félacetál formában Aglikon Szteroidváz: cisz-transz-cisz anelláció β-helyzetű -csoport C 3 és C 14 helyzetben Kardenolid β-helyzetű butenolid-gyűrű C 17 Szerkezeti változások: a) butenolid-gyűrű változtatása: α-piron-gyűrű (pentadienolid gyűrű) - Bufadienolid b) oxidációs változások (szubsztitúciós mintázat): további hidroxiláció (és másodlagosan acilálás): C 1, C 5, C 11, C 12, C 16 c) pl. C 10 -csoport helyett C 2 -csoport (Strophanthus-kardenolidok) Digitoxigenin Kettős kötések a gyűrű-rendszerben, további epoxi- vagy oxo-csoportok, ritkábban transz-transz-cisz anelláció

25 A szívre ható szteránvázas glikozidok aglikon része (genin) β,14β-kardanolid 5 5β,14β-bufanolid R R R 1 R 2 Digitoxigenin Digoxigenin Gitoxigenin 3 3β,14β-dihidroxi-bufa-4,20,22-trienolid (szcillarenin) A hatáshoz szükséges szerkezeti és térbeli jellemzők: β-helyzetű telítetlen laktongyűrű: C 17 Legalább 2 β-helyzetű -csoport: C 3 és C 14 kardenolid bufadienolid

26 A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része 6-dezoxicukor ; 2,6-didezoxicukor ill. ezek 3-metiléter származékai az aglikon β-d-glikozidos / α-l-glikozidos kötésben van a cukorlánccal az aglikonhoz mindig dezoxicukor kapcsolódik közvetlenül a glükóz mindig a cukorlánc végén helyezkedik el (ha van) Primer glikozidok Szekunder glikozidok (glükózmentes) (a növényben megtalálható enzimek elsősorban a β-d-glükózt hasítják le) Aglikon 3 1 DC DC DC - Glc Növényi enzimek Primer glikozid + DC: dezoxi-cukor Glc: glükóz Aglikon DC DC DC Szekunder glikozid Aglikon + DC-Glc + 2 DC Szerkezeti variációs lehetőségek számos lehetséges vegyület: különböző aglikonok és cukorkomponensek kombinációja

27 A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része A glikozid-kötés nem esszenciális a hatás szempontjából, viszont a cukrok befolyásolják: a fiziko-kémiai / farmakokinetikai tulajdonságokat a digitálisz-receptorhoz való kötődés affinitását azok az aglikonok, amelyekhez 2,6-didezoxi cukor kapcsolódik, nem vagy csak lassan bomlanak le terápiás felhasználás lehetősége β-d-glükóz 3 C β-d-digitoxóz 3 C β-d-cimaróz C 3 C 3 β-d-fukóz β-d-digitalóz β-d-diginóz α-l-ramnóz 3 C C 3 3 C 3 C α-l-thevelóz 3 C 3 C 3 C 3 C α-l-oleandróz

28 Analitikai jellemzés színreakciók: szteroid rész, cukor rész vagy laktongyűrű kimutatása Kedde-reakció: 3,5-dinitrobenzoesav- és Na-oldat hatására intenzív elszíneződés - kardenolid Baljet-reakció: α, β-telítetlen laktonok narancsvörös elszíneződése pikrinsavval lúgos közegben Kedde- és Baljet-reakció: a kardenolid-anion reagál az aromás reagenssel színes komplex-anion; csak a kardenolidoknál pozitív Keller-Kiliani-reakció: a 2-dezoxicukor és a szteroid rész kimutatása 2-dezoxicukor: erős savak és Fe 3+ hatására furfurolon keresztül egyszerű aldehidekké bomlik. Az aldehidek kondenzációs és polimerizációs reakciókban kék terméket képeznek. A szteroid rész reakciója: telítetlen és hidroxilált szteroidok szervetlen savakkal és oxidálószerekkel való kölcsönhatás következtében elszíneződést mutatnak. Dezoxi-cukrok xanthidrolos reakciója 2-dezoxi- és 2,6-didezoxi-cukrok, ill. az ezeket tartalmazó glikozidok xanthidrollal való kölcsönhatás következtében, savak jelenlétében piros elszíneződést mutatnak.

29 Szívglikozidok PLC vizsgálata Készülék: Jasco (LG hármas grádiens egység, PU-980 PLC pumpa, ERC-3113 gázmentesítő, UV-975 UV/VIS detektor) szlop: Supelco DS (C18, 5 μm, 150*4,6 mm) Eluens: (A) acetonitril (B) 0,3% C Gradiens: 0 35% A 20 41% A Áramlási sebesség: 1 ml/min szlophőmérséklet: 25 ºC Detektálási hullámhossz: 215 nm

30 5 komponensű szívglikozid keverék vizsgálata Purpurea A Lanatozid C Lanatozid B Gitoxin Lanatozid C Lanatozid B Purpurea A Gitoxin Lanatozid A

31 A digitálisz-glikozidok szerkezete Lanatozid A Lanatozid B Lanatozid C 00 Purpurea A Gitoxin

32 Szívglikozidok elúciós sorrendje tr min) Komponens Funkciós csoportok Cukor-lánc 1 3,35 Lanatozid C C12 Dgt-Dgt-AcDgt-Glu 2 6,73 Lanatozid B C17 Dgt-Dgt-AcDgt-Glu 3 9,15 Gitoxin C17 Dgt-Dgt-Dgt 4 9,77 Purpurea A Dgt-Dgt-Dgt-Glu 5 14,63 Lanatozid A Dgt-Dgt-AcDgt-Glu 00 Lanatozid C Gitoxin Lanatozid B Purpurea A Lanatozid A

33 Farmakokinetika és metabolizmus A felszívódás és a napi hatásvesztési arány közötti összefüggés az oktanol/víz megoszlási hányados (lipofilitás) növekedésével fokozódik a felszívódás és csökken a hatásvesztési arány hatásvesztési arány : a metabolikus átalakítás és a kiválasztás következtében eliminált szívglikozid-mennyiség (%) poláris glikozidok: változatlan formában a vesén keresztül ürül (pl. sztrofantin i.v.) a kiválasztás előtt részben (~30%) metabolizálódik (pl. digoxin p.o.) apoláris glikozidok: 60%-ig metabolizálódnak (pl. digitoxin p.o.) metabolitok egy része a bélből újra felszívódik: enterohepatikus keringés

34 atásmechanizmus a szív kontraktilitásának fokozása (pozitív inotróp hatás) a membrán-na + /K + -ATPáz α-alegységének gátlása intracelluláris Na + -szint emelése Na + /Ca 2+ -cseremechanizmus aktiválása (Ca 2+ -influx) intracelluláris Ca 2+ -koncentráció emelkedése a szívizomsejt citoszoljában Több hipotézis a rövidtávú és pozitív inotróp hatásokat magyarázza szignáltranszdukciós kaszkád aktiválása; hosszútávú hatásokat magyarázza (különböző gének aktiválása)

35 A szívglikozidok kötődése a digitáliszreceptorhoz SAR 3 kötő régió: β-helyzetű laktongyűrű, szteránváz és cukor-rész Kezdeti kötődés: a szteránváz β-helyzetű laktongyűrűje ( lactone binding site ) és az α-alegység triptofán-gyűrűje között konformáció-váltás ( enzimgátlás) a második kötődési folyamat is szükséges: egy cukor komponens ( sugar binding site ) az α-alegység egy további kötőhelye között legnagyobb affinitás a receptorhoz: azok a glikozidok, amelyek a C 3 -n keresztül közvetlenül egy α-l-ramnózhoz kötődnek

36 A szívglikozidok hatásai A hatás jellege minden szívglikozid esetében ugyanolyan: a) A szívizomzat kontraktilitásának fokozása (pozitív inotrop) b) Szívfrekvencia csökkentése (negatív kronotrop) c) Ingerületvezetés gátlása (negatív dromotrop) d) Elősegítik a szív automáciáját, a heterotrop ingerképzést (pozitív bathmotrop) e) indirekt diuretikus hatás, a jobb szívteljesítmény következtében, (vénás pangás csökkenése) A különböző szívglikozidok hatáserőssége eltérő (különböző farmakokinetika) Túladagolásnál ventrikuláris extraszisztole és kamrafibrilláció veszélye kis terápiás szélesség!

37 A szívglikozidok farmakokinetikája Az egyes szívglikozidok között csak farmakokinetikai különbségek vannak: Felszívódás hatáskezdet hatásvesztési arány felelzési idő atástartam és kumuláció veszélye Meghatározó kiválasztási útvonal (vesén keresztül, epével) A glikozid polaritása (orális adagolás): Felszívódás, plazmafehérje-kötés kiválasztás atástartam, kumuláció Nagy polaritású glikozidok, parenterális adagolás: gyors hatáskezdet, rövid hatástartam hatáserősség: triozid < biozid < monozid < aglikon

38 Alkalmazás krónikus szívelégtelenség (NYA II és III stádium) aritmiák (pitvarfibrilláció, pitvarlebegés), különösen, ha a szívritmuszavart szívelégtelenség kíséri Szívelégtelenség NYA stádiumok Terápiás cél: A terápia tényleges problémája: az optimális hatás elérése, toxikus hatások nélkül Növényi kivonatokat már nem alkalmaznak a terápiában

39 Mellékhatások és interakciók kis terápiás szélesség pontos adagolás mérgezési tünetek: szívritmuszavarok, látási zavarok, kábultság, fejfájás, hányinger, hányás a bélepithelben elhelyezkedő Na + /K + -ATPáz gátlása miatt: az elektrolittranszport zavara hasmenés Párhuzamos kezelés káliumot ürítő diuretikumokkal: erősebb szívglikozid hatás Egyidejű kezelés béta-blokkolókkal: bradikardia és AV-átvezetési zavar

40 Gyapjas gyűszűviráglevél Digitalis lanatae folium Digitalis lanata Ehrh. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae) Drog: a tő- és szárlevelek Kétéves növény, első évben tőrózsát alkotótő leveleket fejleszt, dús füzért alkotó virágait a második évben hozza. A virágok pártája fehér vagy sárgásfehér színű, vörösbarnán erezett. Magassága kb cm, a szár alján nagy, hosszúnyelű, lándzsa alakú tőlevelei vannak. Fokozottan védett! Délkelet-Európában honos; ipari drogként termesztik

41 Tartalmi anyagok több mint 70-féle kardenolid-glikozid, összmennyiség: 0,5 1,5% aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor), digoxigenin (C-sor), diginatigenin (D-sor) és gitaloxigenin (E-sor) β-d-glükóz 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 3 aglikon acetil Aglikon Primer glikozid Mennyiség (%) Digitoxigenin Lanatozid A 0,05-0,25 Gitoxigenin Lanatozid B 0,01-0,05 Digoxigenin Lanatozid C 0,10-0,30 Lanatozid, a D. lanata legfontosabb primer glikozidjának felépítése pregnán-glikozidok (digitanol-glikozidok): nincs szív-hatás Szteroidszaponinok, Flavonoidok

42 A D. lanata és D. purpurea farmakológiailag jelentős szívre ható glikozidjai R 1 R 2 R 3 R 4 Digitoxin α-acetildigitoxin C β-acetildigitoxin C Lanatozid A C glükóz Purpureaglikozid A glükóz Gitoxin Lanatozid B C glükóz Purpureaglikozid B glükóz α-acetildigoxin C β-acetildigoxin C Lanatozid C C glükóz Purpreaglikozid E -C glükóz Gitaloxin -C R 2 R 1 R 4 C 3 R 3 3 C C 3

43 Digoxin: Lanata-glikozidok Jó orális biohasznosíthatóság; 70 90%-os felszívódás Enterohepatikus keringés: alárendelt szerep (különbség digitoxinnal szemben) A drog felhasználása: Ipari alapanyag Digoxin, Acetil-digoxin és Lanatozid C előállításához. Digoxin (PhEur) A növényben megtalálható Lanatozid C bomlásterméke. A cukorlánc végén lévő D-glükóz és acetil-rész lehasítása: ezimatikusan, a növény saját glüko-hidrolázai és acetil-észterázai, amelyek a sejtfalban találhatók meg C 21 -pregnánglikozidok (Digitanolglikozid) Nincs laktongyűrű nincs szívhatás Mennyiségi meghatározásnál ezeket is mérjük R 1 R 2 Diginigenin digitalozil Digitalonin diginozil Diginozid diginozil Digifolein R 2 R 1

44 D. lanata és D. purpurea szteroid-glikozidok glikozidációs fokozatai Digitoxin Gitoxin Digoxin Digitalis purpurea Digitalis lanata - glükóz Lanatozid A B C D E - acetil Purpureaglikozid A Purpureaglikozid B Glükogitaloxin Dezacetil-lanatozid C Dezacetil-lanatozid D - glükóz Digitoxin Digitoxigenin Gitoxin Gitoxigenin Gitaloxin Gitaloxigenin Digoxin Digoxigenin Diginatin Diginatigenin - 3 mol digitoxóz- - digitalóz dorozid Strospesid Verodoxin - glükóz Digitalinum verum Glükoverodoxin

45 Piros gyűszűvirág levél Digitalis purpureae folium (Ph.Eur.) Digitalis purpurea L. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae) Drog: a megszárított tő- és szárlevelek adják. Min. 0,3% kardenolid-glikozid, digitoxinban számolva A piros gyűszűvirág kétéves növény, az első évben fejlődnek ki a levelei, a második évben alakul ki a virágos hajtása. Az egész növényt finom szőrök borítják. Szára cm magas, egyenes. Levelei durvák, lándzsa alakúak, nyelük szárnyas. Virágai lecsüngőek és harang alakúak, a pártatoroknál sötét foltok láthatóak. Virágai a hajtáson azonos oldalon alkotnak fürtöt.

46 Tartalmi anyagok 30-féle kardenolid-glikozid Aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor) és gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin; E-sor) Pregnánglikozidoik (Digitanol-glikozidok), Szteroidszaponinok, Flavonoidok Ipari alapanyag digitoxin és gitoxin izolálásához. a drog galenusi készítményeit már nem alkalmazzák. β-d-glükóz 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 3 aglikon Aglikon Primer glikozid Mennyiség (%) Digitoxigenin Purpureaglikozid A 0,02-0,12 A D. purpurea primer glikozidjainak felépítése Gitoxigenin Purpureaglikozid B 0,02-0,08 Gitaloxigenin Purpureaglikozid E 0,01-0,10

47 Purpurea-glikozidok Digitoxin (Ph.Eur.) Két, a növényekben megtalálható glikozid bomlásterméke: - Lanatozid A (D. lanata); Purpureaglikozid A (D. purpurea) Készítményekben nem 100%-os tisztaságban van jelen kísérő glikozidok PhEur 6: max. 8% szennyező jobb oldódási profil Metabolizmus: 100%-ban felszívódik (p.o.), Változatlan formában / metabolitként a vizelettel / konjugált formában (glükuronid) az epével választódik ki A bélbaktériumok tevékenysége miatt ismét felszabadult glikozidok az bélből ismét felszívódnak (enterohepatikus körforgás) hosszú hatástartam Gitoxin (16-hidroxi-digitoxin) Kevés mellékhatás a központi idegrendszerben Rossz biohasznosíthatóság, alacsony lipofilitás

48 Sztrofantuszmag Strophanthi semen Strophanthus gratus (Wall. et ook.) Franch. / Strophanthus kombe liv. Apocynaceae S. gratus: Nyugat-Afrika trópusi vidékein honos lián-féle S. kombe: Kelet-Afrikában honos kúszónövény Drog: az érett magvak; keserű ízű Alkalmazás: szívelégtelenség kezelésére alkalmazták, amikor a különösen gyors hatás előnyös volt A sztofantin-terápia mára elvesztette jelentőségét az i.v. alkalmazott g-sztrofantin / k-sztrofantin terápiát helyettesítik a p.o. alkalmazott digitáliszglikozidok

49 Sztrofantusz-glikozidok 4 5% kardenolid-glikozidok g-sztrofantin (S. gratus): 2 S 4 val vörösbarna színeződés k-sztrofantin (S. kombe): zöld színeződés k-sztrofantin Nem egységes anyag; árom glikozid alkotja, amelyek a cukor-részben térnek el; Közös aglikon: sztrofantidin C ramnóz g-sztrofantin cimaróz glükóz glükóz cimarin k-sztrofantin k-sztrofantozid k-sztrofantin a 3 glikozid keveréke

50 Tavaszi hérics Adonidis herba Adonis vernalis L. Ranunculaceae Drog A növény virágzáskor gyűjtött föld feletti részei Egyenes szárú, évelő, feketés, vaskos gyöktörzse van. Levelei ülők, 2-4-szeresen szeldeltek 5 mm-nél hosszabb sallangokra, emiatt a növény borzos kinézetű. Élénksárga virágai a 8 cm átmérőt is elérhetik. Magyarországon védett faj. Tartalmi anyagok 0,2 0,8% kardenolid-glikozidok; vegyületek 5 különböző aglikonnal glikozid aglikon R 1 R 2 cukor (R) cimarin k-sztrofantidin cimaróz adonitoxin adonitoxigenin ramnóz főglikozidok: Cimarin és Adonitoxin Aglikonok: k-sztrofantidin / adonitoxigenin; elyzeti izoméria: β--csoport C 5 /C 16 Cimaróz: 2,6-didezoxi cukor C R 2 R R 1

51 Gyöngyvirág levél Convallariae folium Convallaria majalis L. Liliaceae Drog: a virágzás közben gyűjtött levelek A talajban tarackszerű, vékony, elágazó rizómái futnak. Ebből fejlődik a hajtás, aminek a csúcsi részén hártyás allevelek és 2 hosszú nyelű, élénkzöld lomblevél fejlődik. A levelek lemeze cm hosszú, elliptikus, hegyes csúcsú. Tartalmi anyagok: 0,2 0,5% kardenolid-glikozid, 8 különböző aglikonnal Furosztánvázas szaponinok konvallatoxin (< 40%); lukundjozid: ritka 11α--csoport Gulometilóz/6-dezoxi-D-gulóz: ritka cukorkomponens R 1 R 2 glikozid aglikon R 1 R 2 cukor (R) konvallozid sztrofantidin C glükóz-ramnóz konvallatoxin sztrofantidin C ramnóz R lukundjozid bipindogenin ramnóz

52 A gyöngyvirág és a medvehagyma megkülönböztetése Convallaria majalis L. Allium ursinum L. mérgező two (or three) leaves on the same stem do not smell of garlic or onions at all ehető one leaf on the stem smell strongly of garlic extensive colonies, covering areas of woodland floor While the flowers of both plants are white, they are easy to distinguish.

53 Szárított tengerihagyma Scilla siccata Urginea maritima (L.) Baker (Syn.: Drimia maritima (L.) Stearn / Scilla maritima L.) yacinthaceae Drog: a fehérhagymájú változat virágzás után gyűjtött hagymája; kizárólag a középső, húsos hagymalevelek adják a drogot Az egész mediterrán régióban elterjedt; Évelő, hagymás növény. A 10 cm átmérőjűre és 2 kg-osra is megnövő hagyma tojásdad vagy gömbölyded. Külső fedőlevelei, 10-20, húsos-hártyás levele közül a külsők papirosszerűek, a középsők húsosak, a belsők nyálkásak, puhák. Virágja az ősszel 1 méternél is magasabbra növő kocsány végén dús, felálló fürtben, tömegesen nyílik. Tartalmi anyagok: 0,1 4% bufadienolid; Fő glikozidok: szcillaren A és proszcillaridin A Nyálka anyagok, elsősorban glükogalaktánok és más poliszacharidok

54 Tengeri hagyma glikozidjai Bufadienolidok: C 24 -szteroidváz, C 17 -pentadienolid-gyűrűvel Több, mint 80 vegyület ismert Jellemző glikozidok: szcillarén A, proszcillaridin A és glükoszcillarén A; közös aglikon: szcillarenin Mindhárom glikozid szívre ható, bár a hatáshoz elengedhetetlennek tartott cisz-helyzetű C 5 és C 10 szubsztituensek (A/B gyűrűk cisz anellációja) hiányoznak A kísérő szteroidoknál a 3β--csoport helyett egy 3,4-kettőskötés található C R R glikozid R glükóz Szcillarein A glükóz-ramnóz glikozid R Proszcillaridin A ramnóz Szcilliglaukozid Szcillarenin (aglikon) Szcillicianozid C

55 Pirosló hunyor gyökértörzs ellebori rhizoma elleborus purpurascens W. et K. Ranunculaceae A Kárpát-medencében őshonos 3 elleborus-faj egyike Magyarországon az Északi-középhegység gyertyános tölgyeseiben nő. A rövid, pikkelyes gyöktörzséről bojtosan ágaznak le a vékony gyökerek. Levelei tenyeresen szeldeltek, a levélszeletek lándzsásak, szélük fűrészes. A virágok csészelevelei zöldes-piros színűek. A szirmok mézfejtőkké (édes nedvet kiválasztó mirigyek) alakultak át. Levelei elvirágzás után jelennek meg. VÉDETT! Minden része erősen mérgező! Jellemző tartalmi anyagai: 0,4-0,5% bufadienolid hellebrin Szaponinok, illóolaj glükóz hellebrin ramnóz

56 Leander / Nerium oleander L. Apocynaceae Babérrózsa Földközi-tenger vidékéről származó cserje; örökzöld, hosszú levelei lándzsa alakúak, bőrneműek Szívre ható glikozidokat tartalmaz, hatása gyengébb, mint a Digitalis-glikozidoké; erős diuretikus hatás minden része mérgező oleandrint, neriint tartalmaz; a 3 C legtöbb a virágokban található oleandrin Mérgezési tünetek: száj,- torok érzéketlenség, émelygés, hányás, később fejfájás, szédülés, mellkasi szorítás, órákig tartó hasmenés alakulhat ki. Súlyos esetben szív- és keringési zavarok, izomgyengeség, zavartság, görcsök. Magas láz, szívbénulás miatt áll be a halál.

57 Fitoszterolok Magasabb rendű növényekben előforduló, szteránvázas vegyületek C 27 -szteroidok; tetraciklikus gyűrűrendszer, 2 β- -csoport (C 10 és C 13 ), alkil oldallánc C 17 -en; a legtöbb növényi szterol esetén: C 10 -oldallánc 3 típusuk a C 4 - -csoportnak megfelelően 4,4-dimetilszterol 4-metilszterol demetilszterol (= szűkebb értelemben vett fitoszterolok) (Cikloartenol típus) (Graniszterol típus) (β-szitoszterol típus) R R R 3 C Sztigmaszterol C 10 oldallánc 3 C R = alkil- vagy alkenillánc, 8, 9 vagy 10 C-atommal 3 C β-szitoszterol C 10 oldallánc

58 Fitoszterinek és fitosztanolok lehetséges hatásai a lipid- és lipoprotein-anyagcserére atásspektrum Biológiai membránok alkotórészei Koleszterinszint-csökkentő, gyulladásgátló, antibakteriális, antifungális hatás Csökkentik a koleszterin felszívódását; korlátozott koleszterin-beáramlás a májba endogén koleszterin-szintézis fokozása és LDL-receptorok expressziója a májban

59 Fitoszterolokban gazdag növényi drogok Afrikai szilvafa kéreg Pruni africanae cortex (Ph.g.VIII.) Prunus africana (ook.f.) Kalkman Rosaceae Örökzöld fa, Afrikában honos, a 30 m magasságot is elérheti, 1500 m-es magasságban él Drogját törzsének és ágának egész vagy aprított szárított kérge képezi. Külső felszínén a paraszövet sötét vörösbarna, ráncolt, egyes részeihez zuzmó tapad. Jellemző vegyületek Fitoszterolok: β-szitoszterolok, β-szitoszteron, β-szitoszterol-3-glükozid, kampeszterol. Urzolsav származékok Alkalmazás Növényi eredetű készítmények ipari alapanyaga 5α-reduktáz és -aromatáz gátló, prostata epithelium-regeneráló hatású benignus prostata hyperplasia kezelésére; hatékonysága klinikailag igazolt

60 Szabalpálma (syn. törpepálma) termés Sabalis serrulatae fructus (Ph.g.VIII.) Serenoa repens (Bartram) Small. (syn. Sabal serrulata Mich). Arecaceae Észak-Amerika délkeleti részén és a trópusokon honos Termése a drog: tojásdad-kerekded formájú, színe sötétbarna-feketés, felszíne durván ráncolt és többé-kevésbé rézfényű. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Fitoszerolok: β-szitoszterol és származékai: glükozidok, diglükozidok; lauril-, palmitil-, mirisztil-észterek; kaprin-, laurin-, mirisztinsavakkal észterezett glükózzal képzett glikozidjai Poliszacharidok, zsírsavak Alkalmazás gyulladásgátló (CX és LX gátló), immunstimuláns (in vivo) poliszacharidok antigonadotrop hatás: a lipofil kivonat 5α-reduktáz-gátló hatása, másrészt gátolja a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron kötődését a citoszol- és magreceptorokhoz benignus prosztata hiperplázia tüneteinek enyhítésére Megjegyzés: A szabalpálma kezelés azért is előnyös, mert nem csökkenti a prosztataepithelsejtek prosztataspecifikus antigén/psa szekrécióját nem zavarja az esetlegesen fennálló prosztatarák diagnosztizálását

61 Tökmag / Cucurbitae semen Cucurbita pepo L. subsp. pepo convar. pepo var. Styriaca GREBENSC. Cucurbitaceae A drogot a közönséges tök héjnélküli -nek nevezett alakja szolgáltatja. Vékony, hártyás-héjú magja adja a drogot. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Szterolok, glikozidos (spinaszterol-3β-glükozid), de főleg szabad állapotban 40-60% zsírosolaj, tokoferol Alkalmazás: Δ 7-8 -szterolok 5α-reduktáz-gátlók; benignus prostata hyperplasia kialakulásának megelőzésére

62 Csalánlevél / Urticae folium (Ph.g.VIII.) Urtica dioica L. és Urtica urens L.; Urticaceae évelő lágyszárú növény, levelei keresztben átellenesek, szélük fűrészes, serte- és csalánszőrökkel borítottak Jellemző vegyületek, hatóanyagok triterpének és szterolok; flavonoidok, kávésav-származékok, szerves alifás savak, a fedőszőrökben acetilkolin, hisztamin Gyökér: fitoszterolok (β-szitoszterol és glikozidja, hidroxi-szitoszterol származékai) monoepoxi- lignán származékok (neoolivil, és glikozidjaik), poliszacharidok és lektinek Alkalmazás levelet vizelethajtóként, húgyúti és rheumás megbetegedések kiegészítő kezelésében Gyökér: BP korai stádiumában (mérsékli a tüneteket, de a prosztata méretét nem csökkenti) Kisvirágú füzike virágos hajtás / Epilobii herba Epilobium parviflorum Schreb., nagraceae Jellemző vegyületek, hatóanyagok: fitoszterolok (β-szitoszterol, β-szitoszterol-glükozid, kampeszterin, brasszikaszterin), flavonoidok, fenolkarbonsavak, cserzőanyagok (ellág- és gallotannin származékok) Alkalmazás: BP terápiájában alkalmazzák

63 Poloskavész gyökértörzs Cimicifugae rhizoma (Ph.Eur.) Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (syn. Actea racemosa L.) Ranunculaceae Észak-Amerikában honos évelő lágyszárú; gyökerét már az indián őslakosok is alkalmazták Drog: a vegetációs idő végén gyűjtött föld alatti részei Jellemző vegyületek, hatóanyagok Cikloartenol-származékok: cimigenin és glikozidjai (pl. cimifugozid), acetil-aktein és 26-dezoxi-acetil-aktein és glikozidjaik fenolkarbonsavak, hidroxifahéjsav-észterek (pl. fukinolsav, cimicifugasavak) kinolizidin alkaloidok (citizin, metil-citizin) atások ösztrogén-szerű hatás, oszteoprotektív (a csontszövetet lebontó oszteoklasztokat gátlolja) és antiproliferatív (in vitro, emberi emlődaganatos sejtvonalak ellen) Alkalmazás mérsékli a PMS, a dysmenorrhoea és a klimax tüneteit

64 Agni casti fructus Barátcserje termés (Ph.g.VIII.) Vitex agnus-castus L. Verbenaceae A Földközi-tenger partjától Közép-Ázsiáig honos cserje tenyeresen összetett levelei illatosak, lila vagy halvány ibolyaszínű illatos virágai füzérekben júliustól szeptember végéig nyílnak Jellemző tartalmi anyagok Iridoid-glikozidok: agnuzid, aukubin, agnukasztozid A-C Triterpén-származékok: β-szitoszterol és β-amirin Lipofil / hidrofil flavonoidok: kaszticin, vitexin, eupatorin / orientin, izovitexin Neolignánok Diterpének: rotundifurán, vitexilakton, vitetrifolin B és C Illóolaj: 1,8-cineol, limonén, alfa- és béta-pinén, bornil-acetát, kámfor Linolsavak atások Gátolja a prolaktin felszabadulást a hipofízis elülső lebenyéből Alkalmazás Készítményeit a PMS tüneteinek kezelésére alkalmazzák, további indikációk: menstruációs zavarok (oligomenorrhoea, polymenorrhoea, stb.)

65 Mirha Myrrha (Ph.g.VIII.) Commiphora molmol Engler [syn. C. myrrha (Nees) Engl.] Burseraceae Szomáliai balzsamfa: Észak-Afrika sivatagi területein, a Vörös-tenger Szomáliát érintő partjainál honos cserje vagy kis fa, az ágak hegyes tövisekkel borítottak. Drog: a kéreg skizogén kiválasztó járataiban spontán vagy bemetszések hatására képződő gumigyanta Z-guggulszteron Jellemző tartalmi anyagok illóolaj (2 10%) elsősorban szeszkviterpén komponensekkel etanolban oldódó gyantafrakció (25 40%): triterpénsavak E- és Z-guggulszteron diterpénsavak, lignánok vízben oldódó gumifrakció (30 60%): protein alapváz, amelyhez poliszacharidok (galaktóz, arabinóz, glükuronsav-metiléter komponensekkel) kötődnek atások: antibakteriális, antifungális, gyulladásgátló (szteroidok, triterpének), analgetikus Alkalmazás: Az ókorban sebgyógyítóként és szemöblögetőkben használták A mirha tinktúrát (Ph.g.), a gyantából vagy illóolajból (Ph.g.) készült kivonatokat szájüregi gyulladások és fekélyek kezelésére ecsetelő vagy öblögető szerként alkalmazzák.

66 Fitoekdiszteroidok ciklopentano-perhidro-fenantrén vázzal rendelkező vegyületek, a 17-es helyzetben β térállású alkil oldalláncal rendelkeznek, melynek hossza megfelel az egyéb szteroidokkal való rokonságnak: koleszterin (C 27, C 8 -oldallánc), ergoszterin (C 28, C 9 -oldallánc), szitoszterin (C 29, C 10 -oldallánc) jellegzetes szerkezeti elemei a B gyűrű 7-én-6-on kromofór csoportja, az A/B gyűrű cisz és a C/D gyűrű transz anellációja. A vázhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok száma általában 2-8. Előfordulás: Ajuga- (ínfű-) fajok (Lamiaceae család); Polypodium- (páfrány-) fajok, stb. atások C 27 -szteroidhormonok; a rovarokban vedlést és fejlődést szabályozó szerep Szerepük a növényekben nem tisztázott; védelmi szerep rovarkártevőkkel szemben A farmakológiai hatások: fehérjeszintézis fokozása, amelyhez nem társulnak a szteroidokra jellemző mellékhatások; hatásmechanizmus humán szervezetben alig ismert Anabolikus hatásuk mellett adaptogén, sebgyógyulást elősegítő, antidiabetikus és multidrog-rezisztenciát csökkentő hatások

67 Fitoekdiszteroidok szerkezete A/B gyűrűk cisz anelláció 2 ß-helyzetűm szekunder alkoholos csoport (C 2 és C 3 ) α- C 14 C/D gyűrűk transz anelláció 7-en-6-on-rendszer Különböző hosszúságú oldalláncok 3 C R= : α-ekdizon R=: β-ekdizon R 3 C 3 C ciaszteron

68 Szekliceimola Leuzea carthamoides DC. [syn.: Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin] Asteraceae Kelet-Szibériából származó szubalpin növény, 1,400 1,800 m magasságban él atóanyagok: Ekdiszteroidok: kb. 50 komponens; 20-hidroxi-ekdizon (20E) Flavonoidok, poliacetilének, triterpén-glikozidok, poliszacharidok Alkalmazás Adaptogén: a szervezet adaptációs készségét javító, fokozott fizikai vagy szellemi igénybevétel esetén Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a rekonvaleszcencia során és a geriátria területén, stressz-tűrő képesség fokozására fokozza a protein-bioszintézist (= anabolikus) és a fizikai teljesítőképességet (testépítés) 3 C 20-hidroxi-ekdizon