Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok

Átírás

1 Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok Béni Szabolcs

2 A növényi hatóanyagok a biogenetikai rendszere (5 fő hatóanyag csoport) Szacharidok Poliketidek Fenoloidok Terpenoidok Azotoidok

3 különböző szénatomszámú terpének bioszintézise

4 Terpének bioszintézise

5 Triterpének bioszintézise szkvalén H 3 C H 3 C gyűrűzáródás gyűrűzáródás H H 3 C H 3 C Triterpén típusú átrendeződés H H 3 C H 3 C Szteroid típusú átrendeződés Tetraciklusos triterpének Pentaciklusos triterpének H 3 C H 3 C Kukurbitacinok H H 3 C H 3 C Lanoszterin szteroidsor Szteroidok

6 Bioszintézis I. szkvalén gyűrűzáródás Triterpén típus szék-szék-szék-kád konformáció Szteroid típus szék-kád-szék-kád konformáció 2 3 H H 3 C H 3 C pentaciklusos β-amirin C H H H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C H H H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C H H 3 C H 3 C tetraciklusos cikloartenol C kukurbitacinok C 30 dammarenol C H 3 C - 3 C 1 fitoszterolok C 28, C 29 kardenolidok C 23 bufadienolidok C 24 oldallánc hosszabodik oldallánc rövidül H H 3 C koleszterin oldallánc oxidációja szteroid szapogeninek C 27

7 Bioszintézis II. Koleszterin C 27 Progeszteron H Pregnan-3-ol-20-on CH H H CH H H H Digitoxigenin 2 H 2 H H H Pregnan-3,14,21-triol-20-on

8 Szívre ható szteránvázas glikozidok alacsony (terápiás) dózis: kardiotóniás hatás magasabb (toxikus) dózis: szív szimpatikus tónusának tartós fokozódása, a diasztolés elernyedés gátlása; ritmuszavarok, ingerületvezető rendszer gátlása Növényi és állati eredetű drogok tengeri hagyma, májusi gyöngyvirág, barna varangy bőrében található méregmirigyek által kiválasztott váladék, nyílmérgek: pl. Nyugat-Afrikában Strophantus magból William Withering ( ) A digitálisz felfedezője esettanulmány (1775), piros gyűszűvirág - digoxin Convallariaceae (Convallaria), Hyacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis, korábban Scrophulariaceae), Scrophulariaceae (Penstemon) családokra jellemző

9 Szívre ható szteránvázas glikozidok szerkezete kardenolid (C 23 ) vagy bufadienolid (C 24 ) váz glikozid-kötés (alkoholos C 3 H-csoporton) mono-, di-, tri- vagy tetraszacharid-csoport ciklikus félacetál formában Aglikon Szteroidváz: cisz-transz-cisz anelláció β-helyzetű H-csoport C 3 és C 14 helyzetben Kardenolid β-helyzetű butenolid-gyűrű C 17 H Szerkezeti változások: a) butenolid-gyűrű változtatása: α-piron-gyűrű (pentadienolid gyűrű) - Bufadienolid b) oxidációs változások (szubsztitútiós mintázat): további hidroxiláció (és másodlagosan acilálás): C 1, C 5, C 11, C 12, C 16 c) pl. C 10 -csoport helyett CH 2 H-csoport (Strophanthus-kardenolidok) H Digitoxigenin Kettős kötések a gyűrű-rendszerben, további epoxi- vagy oxo-csoportok, ritkábban transz-transz-cisz anelláció

10 A szívre ható szteránvázas glikozidok aglikon része (genin) β,14β-kardanolid 5 5β,14β-bufanolid R H 16 R 2 H 14 H 3 H H H R 1 R 2 H H Digitoxigenin H H Digoxigenin H H Gitoxigenin H 3 H H 3β,14β-dihidroxi-bufa-4,20,22-trienolid (szcillarenin) A hatáshoz szükséges szerkezeti és térbeli jellemzők: β-helyzetű telítetlen laktongyűrű: C 17 Legalább 2 β-helyzetű H-csoport: C 3 és C 14 kardenolid bufadienolid

11 A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része 6-dezoxicukor ; 2,6-didezoxicukor ill. ezek 3-metiléter származékai az aglikon β-d-glikozidos / α-l-glikozidos kötésben van a cukorlánccal az aglikonhoz mindig dezoxicukor kapcsolódik közvetlenül a glükóz mindig a cukorlánc végén helyezkedik el (ha van) Primer glikozidok Szekunder glikozidok (glükózmentes) (a növényben megtalálható enzimek elsősorban a β-d-glükózt hasítják le) Aglikon 3 1 DC DC DC - Glc Növényi enzimek Primer glikozid H + DC: dezoxi-cukor Glc: glükóz Aglikon + DC-Glc + 2 DC Szekunder glikozid Aglikon DC DC DC Szerkezeti variációs lehetőségek számos lehetséges vegyület: különböző aglikonok és cukorkomponensek kombinációja

12 A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része A glikozid-kötés nem esszenciális a hatás szempontjából, viszont a cukrok befolyásolják: a fiziko-kémiai / farmakokinetikai tulajdonságokat a digitálisz-receptorhoz való kötődés affinitását azok az aglikonok, amelyekhez 2,6-didezoxi H 3 C cukor kapcsolódik, H 3 C nem vagy csak lassan H H H bomlanak le terápiás felhasználás lehetősége H H H H H H β-d-glükóz C H H C H H 3 C H H 3 H 3 H H 3 C H H H α-l-ramnóz β-d-digitoxóz C H β-d-cimaróz H 3 C β-d-fukóz β-d-digitalóz β-d-diginóz H H H H H H H H H H H H 3 C H 3 C H 3 C H H H H 3 H C H 3 H 3 C H H 3 C α-l-thevelóz H 3 C H H C H H H H H H H H H H H H 3 C H 3 C H 3 C H H 3 C H 3 C H H 3 C H 3 C H H C H H α-l-oleandróz H H H H

13 Analitikai jellemzés színreakciók: szteroid rész, cukor rész vagy laktongyűrű kimutatása Kedde-reakció: 3,5-dinitrobenzoesav- és NaH-oldat hatására intenzív elszíneződés - kardenolid Baljet-reakció: α, β-telítetlen laktonok narancsvörös elszíneződése pikrinsavval lúgos közegben Kedde- és Baljet-reakció: a kardenolid-anion reagál az aromás reagenssel színes komplex-anion; csak a kardenolidoknál pozitív Keller-Kiliani-reakció: a 2-dezoxicukor és a szteroid rész kimutatása 2-dezoxicukor: erős savak és Fe 3+ hatására furfurolon keresztül egyszerű aldehidekké bomlik. Az aldehidek kondenzációs és polimerizációs reakciókban kék terméket képeznek. A szteroid rész reakciója: telítetlen és hidroxilált szteroidok szervetlen savakkal és oxidálószerekkel való kölcsönhatás következtében elszíneződést mutatnak. Dezoxi-cukrok xanthidrolos reakciója 2-dezoxi- és 2,6-didezoxi-cukrok, ill. az ezeket tartalmazó glikozidok xanthidrollal való kölcsönhatás következtében, savak jelenlétében piros elszíneződést mutatnak.

14 Preparatívan előállított nyers szívglikozid keverék HPLC vizsgálata Készülék: Jasco (LG ternary gradient unit, PU-980 intelligent HPLC Pump, ERC-3113 degasser, UV-975 intelligent UV/VIS detektor) szlop: Phenomenex Luna (C18, 5 μm, 250* 4,6 mm) Eluens: acetonitril-víz (35:65 V/V %) Áramlási sebesség: 1 ml/min szlophőmérséklet: 25 ºC Detektálási hullámhossz: 210 nm

15 Primer és szekunder Digitalis-glikozidok Lanatozid A Lanatozid B Lanatozid C

16 Lanatozid standardek Lanatozid A, B, C Lanatozid C Lanatozid A, B, C Lanatoizid B Lanatozid C , t (min) Lanatozid B Lanatozid A ,94 28, t (min)

17 standard+ DI minta (új 5) , Digitalis lanata 25 Lanatozid A, B, C , t (min)

18 Farmakokinetika és metabolizmus A felszívódás és a napi hatásvesztési arány közötti összefüggés az oktanol/víz megoszlási hányados (lipofilitás) növekedésével fokozódik a felszívódás és csökken a hatásvesztési arány hatásvesztési arány : a metabolikus átalakítás és a kiválasztás következtében eliminált szívglikozid-mennyiség (%) poláris glikozidok: változatlan formában a vesén keresztül ürül (pl. sztrofantin i.v.) a kiválasztás előtt részben (~30%) metabolizálódik (pl. digoxin p.o.) apoláris glikozidok: 60%-ig metabolizálódnak (pl. digitoxin p.o.) metabolitok egy része a bélből újra felszívódik: enterohepatikus keringés

19 Hatásmechanizmus a szív kontraktilitásának fokozása (pozitív inotróp hatás) a membrán-na + /K + -ATPáz α-alegységének gátlása intracelluláris Na + -szint emelése Na + /Ca 2+ -cseremechanizmus aktiválása (Ca 2+ -influx) intracelluláris Ca 2+ -koncentráció emelkedése a szívizomsejt citoszoljában Több hipotézis a rövidtávú és pozitív inotróp hatásokat magyarázza szignáltranszdukciós kaszkád aktiválása; hosszútávú hatásokat magyarázza (különböző gének

20 A szívglikozidok kötődése a digitáliszreceptorhoz SAR 3 kötő régió: β-helyzetű laktongyűrű, szteroidváz és cukor rész Kezdeti kötődés: a szteránváz β-helyzetű laktongyűrűje ( lactone binding site ) és az α-alegység triptofán-gyűrűje között konformáció-váltás ( enzimgátlás) a második kötődési folyamat is szükséges: egy cukor komponens ( sugar binding site ) az α-alegység egy további kötőhelye között legnagyobb affinitás a receptorhoz: azok a glikozidok, amelyek a C 3 H-n keresztül közvetlenül egy α-l-ramnózhoz kötődnek

21 A szívglikozidok hatásai A hatás jellege minden szívglikozid esetében ugyanolyan: a) A szívizomzat kontraktilitásának fokozása (pozitív inotrop) b) Szívfrekvencia csökkentése (negatív kronotrop) c) Ingerületvezetés gátlása (negatív dromotrop) d) Elősegítik a szív automáciáját, a heterotrop ingerképzést (pozitív bathmotrop) e) indirekt diuretikus hatás, a jobb szívteljesítmény következtében, (vénás pangás csökkenése) A különböző szívglikozidok hatáserőssége eltérő (különböző farmakokinetika) Túladagolásnál ventrikuláris extraszisztole és kamrafibrilláció veszélye kis terápiás szélesség!

22 A szívglikozidok farmakokinetikája Az egyes szívglikozidok között csak farmakokinetikai különbségek vannak: Felszívódás hatáskezdet hatásvesztési arány felelzési idő Hatástartam és kumuláció veszélye Meghatározó kiválasztási útvonal (vesén keresztül, epével) A glikozid polaritása (orálisan adagolás): Felszívódás, plazmafehérje-kötés kiválasztás Hatástartam, kumuláció Nagy polaritású glikozidok, parenterális adagolás: gyors hatáskezdet, hosszú hatástartam hatáserősségt: triozid < biozid < monozid < aglikon

23 Alkalmazás krónikus szívelégtelenség (NYHA II és III stádium) aritmiák (pitvarfibrilláció, pitvarlebegés), különösen, ha a szívritmuszavart szívelégtelenség kíséri Szívelégtelenség NYHA stádiumok Terápiás cél: A terápia tényleges problémája: az optimális hatás elérése, toxikus hatások nélkül Növényi kivonatokat már nem alkalmaznak a terápiában

24 Mellékhatások és interakciók kis terápiás szélesség pontos adagolás mérgezési tünetek: szívritmuszavarok, látási zavarok, kábultság, fejfájás, hányinger, hányás a bélepithelben elhelyezkedő Na + /K + -ATPáz gátlása miatt: az elektrolittranszport zavara hasmenés Párhuzamos kezelés káliumot ürítő diuretikumokkal: erősebb szívglikozid hatás Egyidejű kezelés béta-blokkolókkal: bradikardia és AV-átvezetési zavar

25 Gyapjas gyűszűviráglevél Digitalis lanatae folium Digitalis lanata Ehrh. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae) Drog: a tő- és szárlevelek Kétéves növény, első évben tőrózsát alkotótő leveleket fejleszt, dús füzért alkotó virágait a második évben hozza. A virágok pártája fehér vagy sárgásfehér színű, vörösbarnán erezett. Magassága kb cm, a szár alján nagy, hosszúnyelű, lándzsa alakú tőlevelei vannak. Fokozottan védett! Délkelet-Európában honos; ipari drogként termesztik

26 Tartalmi anyagok több mint 70-féle kardenolid-glikozid, összmennyiség: 0,5 1,5% aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor), digoxigenin (C-sor), diginatigenin (D-sor) és gitaloxigenin (E-sor) Lanatozid, a D. lanata legfontosabb primer glikozidjának felépítése pregnán-glikozidok (digitanol-glikozidok): nincs szív-hatás Szteroidszaponinok, Flavonoidok

27 A D. lanata és D. purpurea farmakológiailag jelentős szívre ható glikozidjai

28 Digoxin: Lanata-glikozidok Jó orális biohasznosíthatóság; 70 90%-os felszívódás Enterohepatikus keringés: alárendelt szerep (különbség digitoxinnal szemben) A drog felhasználása: Ipari alapanyag Digoxin, Acetil-digoxin és Lanatozid C előállításához. Digoxin (PhEur6) A növényben megtalálható Lanatozid C bomlásterméke. A cukorlánc végén lévő D-glükóz és acetil-rész lehasítása: ezimatikusan, a növény saját glüko-hidrolázai és acetil-észterázai, amelyek a sejtfalban találhatók meg C 21 -pregnánglikozidok (Digitanolglikozid) Nincs laktongyűrű nincs szívhatás Mennyiségi meghatározásnál ezeket is mérjük R 1 R 2 H H Diginenin digitalozil H Digitalonin diginozil H Diginozid diginozil H Digifolein R 2 R 1

29 D. lanata és D. purpurea szteroid-glikozidok glikozidációs fokozatai Digitoxin Gitoxin Digoxin Digitalis purpurea Digitalis lanata - glükóz Lanatozid A B C D E - acetil Purpureaglikozid A Purpureaglikozid B Glükogitaloxin Dezacetil-lanatozid C Dezacetil-lanatozid D - glükóz Digitoxin Digitoxigenin Gitoxin Gitoxigenin Gitaloxin Gitaloxigenin Digoxin Digoxigenin Diginatin Diginatigenin - 3 mol digitoxóz- - digitalóz dorozid H Strospesid Verodoxin - glükóz Digitalinum verum Glükoverodoxin

30 Piros gyűszűviráglevél Digitalis purpureae folium (Ph.Eur.) Digitalis purpurea L. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae) Drog: a megszárított tő- és szárlevelek adják. Min. 0,3% kardenolid-glikozid, digitoxinban számolva A piros gyűszűvirág kétéves növény, az első évben fejlődnek ki a levelei, a második évben alakul ki a virágos hajtása. Az egész növényt finom szőrök borítják. Szára cm magas, egyenes. Levelei durvák, lándzsa alakúak, nyelük szárnyas. Virágai lecsüngőek és harang alakúak, a pártatoroknál sötét foltok láthatóak. Virágai a hajtáson azonos oldalon alkotnak fürtöt.

31 Tartalmi anyagok 30-féle kardenolid-glikozid Aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor) és gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin; E-sor) Pregnánglikozidoik (Digitanol-glikozidok), Szteroidszaponinok, Flavonoidok Ipari alapanyag digitoxin és gitoxin izolálásához. a drog galenusi készítményeit már nem alkalmazzák. β-d-glükóz 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 4 β-d-dezoxicukor 1 3 aglikon Aglikon Primer glikozid Mennyiség (%) Digitoxigenin Purpureaglikozid A 0,02-0,12 A D. purpurea primer glikozidjainak felépítése Gitoxigenin Purpureaglikozid B 0,02-0,08 Gitaloxigenin Purpureaglikozid E 0,01-0,10

32 Purpurea-glikozidok Digitoxin (Ph.Eur.) Két, a növényekben megtalálható glikozid bomlásterméke: - Lanatozid A (D. lanata); Purpureaglikozid A (D. purpurea) Készítményekben nem 100%-os tisztaságban van jelen kísérő glikozidok PhEur 6: max. 8% szennyező jobb oldódási sebesség Metabolizmus: 100%-ban felszívódik (p.o.), hatásvesztési arány: kb. 7% Változatlan formában / metabolitként a vizelettel / konjugált formában (glükuronid) az epével választódik ki A bélbaktériumok tevékenysége miatt ismét felszabadult glikozidok az bélből ismét felszívódnak (enterohepatikus körforgás) hosszú hatástartam Gitoxin (16-hidroxi-digitoxin) Kevés mellékhatás a központi idegrendszerben Rossz biohasznosíthatóság, alacsony lipofilitás

33 Sztrofantuszmag Strophanthi semen Strophanthus gratus (Wall. et Hook.) Franch. / Strophanthus kombe liv. Apocynaceae S. gratus: Nyugat-Afrika trópusi vidékein honos lián-féle S. kombe: Kelet-Afrikában honos kúszónövény Drog: az érett magvak; keserű ízű Alkalmazás: szívelégtelenség kezelésére alkalmazták, amikor a különösen gyors hatás előnyös volt A sztofantin-terápia mára elvesztette jelentőségét az i.v. alkalmazott g-sztrofantin / k-sztrofantin terápiát helyettesítik a p.o. alkalmazott digitáliszglikozidok

34 Sztrofantusz-glikozidok 4 5% kardenolid-glikozidok g-sztrofantin (S. gratus): H 2 S 4 val vörösbarna színeződés k-sztrofantin (S. kombe): zöld színeződés k-sztrofantin Nem egységes anyag; Három glikozid alkotja, amelyek a cukor-részben térnek el; Közös aglikon: sztrofantidin H H CH H H ramnóz H H g-sztrofantin cimaróz glükóz glükóz H cimarin k-sztrofantin k-sztrofantozid k-sztrofantin a 3 glikozid keveréke

35 Tavaszi héricsfű Adonidis herba Adonis vernalis L. Ranunculaceae Drog A növény virágzáskor gyűjtött föld feletti részei Egyenes szárú, évelő, feketés, vaskos gyöktörzse van. Levelei ülők, 2-4-szeresen szeldeltek 5 mm-nél hosszabb sallangokra, emiatt a növény borzos kinézetű. Élénksárga virágai a 8 cm átmérőt is elérhetik. Magyarországon védett faj. Tartalmi anyagok 0,2 0,8% kardenolid-glikozidok; vegyületek 5 különböző aglikonnal glikozid aglikon R 1 R 2 cukor (R) cimarin k-sztrofantidin H H cimaróz adonitoxin adonitoxigenin H H ramnóz főglikozidok: Cimarin és Adonitoxin Aglikonok: k-sztrofantidin / adonitoxigenin; Helyzeti izoméria: β-h-csoport C 5 /C 16 Cimaróz: 2,6-didezoxi cukor CH H R 2 R R 1

36 Gyöngyviráglevél Convallariae folium Convallaria majalis L. Liliaceae Drog: a virágzás közben gyűjtött levelek A talajban tarackszerű, vékony, elágazó rizómái futnak. Ebből fejlődik a hajtás, aminek a csúcsi részén hártyás allevelek és 2 hosszú nyelű, élénkzöld lomblevél fejlődik. A levelek lemeze cm hosszú, elliptikus, hegyes csúcsú. Tartalmi anyagok: 0,2 0,5% kardenolid-glikozid, 8 különböző aglikonnal Furosztánvázas szaponinok konvallatoxin (< 40%); lukundjozid: ritka 11α-H-csoport Gulometilóz/6-dezoxi-D-gulóz: ritka cukorkomponens R 1 R 2 glikozid aglikon R 1 R 2 cukor (R) H konvallozid sztrofantidin H CH glükóz-ramnóz konvallatoxin sztrofantidin H CH ramnóz R H lukundjozid bipindogenin H ramnóz

37 Szárított tengeri hagyma Scilla siccata Urginea maritima (L.) Baker (Syn.: Drimia maritima (L.) Stearn / Scilla maritima L.) Hyacinthaceae Drog: a fehérhagymájú változat virágzás után gyűjtött hagymája; kizárólag a középső, húsos hagymalevelek adják a drogot Az egész Mediterraneumban elterjedt; Évelő, hagymás növény. A 10 cm átmérőjűre és 2 kg-osra is megnövő hagyma tojásdad vagy gömbölyded. Külső fedőlevelei, 10-20, húsos-hártyás levele közül a külsők papirosszerűek, a középsők húsosak, a belsők nyálkásak, puhák. Virágja az ősszel 1 méternél is magasabbra növő kocsány végén dús, felálló fürtben, tömegesen nyílik. Tartalmi anyagok: 0,1 4% bufadienolid; Fő glikozidok: szcillaren A és proszcillaridin A Nyálka anyagok, elsősorban glükogalaktánok és más poliszacharidok

38 Tengeri hagyma glikozidjai Bufadienolidok: C 24 -szteroidváz, C 17 -pentadienolid-gyűrűvel Több, mint 80 vegyület ismert Jellemző glikozidok: szcillaren A, proszcillaridin A és glükoszcillaren A; közös aglikon: szcillarenin Mindhárom glikozid szívre ható, bár a hatáshoz elengedhetetlennek tartott cisz-helyzetű C 5 és C 10 szubsztituensek (A/B gyűrűk cisz anellációja) hiányoznak A kísérő szteroidoknál a 3β-H-csoport helyett egy 3,4-kettőskötés található CH R R H glikozid R H glükóz Szcillarein A glükóz-ramnóz glikozid R Proszcillaridin A ramnóz Szcilliglaukozid H Szcillarenin H (aglikon) Szcillicianozid C

39 Pirosló hunyor gyökértörzs Hellebori rhizoma Helleborus purpurascens W. et K. Ranunculaceae A Kárpát-medencében őshonos 3 Helleborus-faj egyike Magyarországon az Északi-középhegység gyertyános tölgyeseiben nő. A rövid, pikkelyes gyöktörzséről bojtosan ágaznak le a vékony gyökerek. Levelei tenyeresen szeldeltek, a levélszeletek lándzsásak, szélük fűrészes. A virágok csészelevelei zöldes-piros színűek. A szirmok mézfejtőkké (édes nedvet kiválasztó mirigyek) alakultak át. Levelei elvirágzás után jelennek meg. VÉDETT! Minden része erősen mérgező! Jellemző tartalmi anyagai: 0,4-0,5% bufadienoid hellebrin Szaponinok, illóolaj glükóz H H hellebrin ramnóz

40 Leander / Nerium oleander L. Apocynaceae Babérrózsa Földközi-tenger vidékéről származó cserje; örökzöld, hosszú levelei lándzsa alakúak, bőrneműek Szívre ható glikozidokat tartalmaz, hatása gyengébb, mint a Digitalis-glikozidoké; erős diuretikus hatás minden része mérgező oleandrint, neriint tartalmaz; a H 3 C H H legtöbb a virágokban található oleandrin Mérgezési tünetek: száj,- torok érzéketlenség, émelygés, hányás, később fejfájás, szédülés, mellkasi szorítás, órákig tartó hasmenés alakulhat ki. Súlyos esetben szív- és keringési zavarok, izomgyengeség, zavartság, görcsök. Magas láz, szívbénulás miatt áll be a halál.

41 Fitoszterolok Magasabb rendű növényekben előforduló, szteroidvázas vegyületek C 27 -szteroidok; tetraciklikus gyűrűrendszer, 2 β- -csoport (C 10 és C 13 ), alkil oldallánc C 17 -en; a legtöbb növényi szterol esetén: C 10 -oldallánc 3 típusuk a C 4 - -csoportnak megfelelően 4,4-dimetilszterol 4-metilszterol demetil-szterol R = alkil- vagy alkenillánc, 8, 9 vagy 10 C-atommal

42 Fitoszterinek és fitosztanolok lehetséges hatásai a lipid- és lipoprotein-anyagcserére Hatásspektrum Biológiai membránok alkotórészei Koleszterinszint-csökkentő, gyulladásgátló, antibakteriális, antifungális hatás Csökkentik a koleszterin felszívódását; korlátozott koleszterin-beáramlás a májba endogén koleszterin-szintézis fokozása és LDL-receptorok expressziója a májban

43 Fitoszterolokban gazdag növényi drogok Afrikai szilvafa kéreg Pruni africanae cortex (Ph.Hg.VIII.) Prunus africana (Hook.f.) Kalkman Rosaceae Örökzöld fa, Afrikában honos, a 30 m magasságot is elérheti, 1500 m-es magasságban él Drogját törzsének és ágának egész vagy aprított szárított kérge képezi. Külső felszínén a paraszövet sötét vörösbarna, ráncolt, egyes részeihez zuzmó tapad. Jellemző vegyületek Fitoszterolok: β-szitoszterolok, β-szitoszteron, β-szitoszterol-3glükozid, kampeszterol. Urzolsav származékok Alkalmazás Növényi eredetű készítmények ipari alapanyaga 5α-reduktáz és -aromatáz gátló, prostata epithelium-regeneráló hatású benignus prostata hyperplasia kezelésére; hatékonysága klinikailag igazolt

44 Szabalpálma (syn. törpepálma) termés Sabalis serrulatae fructus (Ph.Hg.VIII.) Serenoa repens (Bartram) Small. (syn. Sabal serrulata Mich). Arecaceae Észak-Amerika délkeleti részén és a trópusokon honos Termése a drog: tojásdad-kerekded formájú, színe sötétbarna-feketés, felszíne durván ráncolt és többékevésbé rézfényű. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Fitoszerolok: β-szitoszterol és származékai: glükozidok, diglükozidok; lauril-, palmitil-, mirisztil-észterek; kaprin-, laurin-, mirisztinsavakkal észterezett glükózzal képzett glikozidjai Poliszacharidok, zsírsavak Alkalmazás gyulladásgátló (CX és LX gátló), immunstimuláns (in vivo) poliszacharidok antigonadotrop hatás: a lipofil kivonat 5α-reduktáz-gátló hatása, másrészt azzal, hogy gátolja a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron kötődését a citoszol- és magreceptorokhoz benignus prosztata hiperplázia tüneteinek enyhítésére Megjegyzés: A szabalpálma kezelés azért is előnyös, mert nem csökkenti a prosztataepithelsejtek prosztataspecifikus antigén/psa szekrécióját nem zavarja az esetlegesen fennálló prosztatarák diagnosztizálását

45 Tökmag / Cucurbitae semen Cucurbita pepo L. subsp. pepo convar. pepo var. Styriaca GREBENSC. Cucurbitaceae A drogot a közönséges tök héjnélküli -nek nevezett mutáns alakja szolgáltatja. Vékony, hártyás-héjú magja adja a drogot. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Szterolok, glikozidos (spinaszterol-3β-glükozid), de főleg szabad állapotban 40-60% zsírosolaj, tokoferol Alkalmazás: Δ 7-8 -szterolok 5α-reduktáz-gátlók; benignus prostata hyperplasia kialakulásának megelőzésére

46 Poloskavész gyökértörzs Cimicifugae rhizoma (Ph.Eur.) Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (syn. Actea racemosa L.) Ranunculaceae Észak-Amerikában honos évelő lágyszárú; gyökerét már az indián őslakosok is alkalmazták Drog: a vegetációs idő végén gyűjtött föld alatti részei Jellemző vegyületek, hatóanyagok Cikloartenol-triterpének: cimigenin és glikozidjai (pl. cimifugozid), acetil-aktein és 26-dezoxi-acetil-aktein és glikozidjaik fenolkarbonsavak, hidroxifahéjsav-észterek (pl. fukinolsav, cimicifugasavak) kinolizidin alkaloidok (citizin, metil-citizin) Hatások ösztrogén-szerű hatás, osteoprotektív (a csontszövetet lebontó osteoklasztokat gátlolja) és antiproliferatív (in vitro, emberi emlődaganatos sejtvonalak ellen) Alkalmazás mérsékli a PMS, a dysmenorrhoea és a klimax üneteit

47 Agni casti fructus Barátcserje termés (Ph.Hg.VIII.) Vitex agnus-castus L. Verbenaceae A Földközi-tenger partjától Közép-Ázsiáig honos cserje tenyeresen összetett levelei illatosak, lila vagy halvány ibolyaszínű illatos virágai füzérekben júliustól szeptember végéig nyílnak Jellemző tartalmi anyagok Iridoid-glikozidok: agnuzid, aukubin, agnukasztozid A-C Triterpén-származékok: β-szitoszterol és β-amirin Lipofil / hidrofil flavonoidok: kaszticin, vitexin, eupatorin / orientin, izovitexin Neolignánok Diterpének: rotundifurán, vitexilakton, vitetrifolin B és C Illóolaj: 1,8-cineol, limonén, alfa- és béta-pinén, bornil-acetát, kámfor Linolsavak Hatások Gátolja a prolaktinfelszabadulást a hipofízis elülső lebenyéből Alkalmazás Készítményeit a PMS tüneteinek kezelésére alkalmazzák, további indikációk: menstruációs zavarok (oligomenorrhoea, polymenorrhoea, stb.)

48 Mirha Myrrha (Ph.Hg.VIII.) Commiphora molmol Engler [syn. C. myrrha (Nees) Engl.] Burseraceae Észak-Afrika sivatagi területein, a Vörös-tenger Szomáliát érintő partjainál honos cserje vagy kis fa, az ágak hegyes tövisekkel borítottak, Drog: a kéreg skizogén kiválsztó járataiban spontán vagy bemetszések hatására képződő gumigyanta Z-guggulszteron Jellemző tartalmi anyagok illóolaj (2 10%) elsősorban szeszkviterpén komponensekkel etanolban oldódó gyantafrakció (25 40%): triterpénsavak E- és Z-guggulszteron diterpénsavak, lignánok vízben oldódó gumifrakció (30 60%): protein alapváz, amelyhez poliszacharidok (galaktóz, arabinóz, glükuronsav-metiléter komponensekkel) kötődnek Hatások: antibakteriális, antifungális, gyulladásgátló (szteroidok, triterpének), analgetikus Alkalmazás: Az ókorban sebgyógyítóként és szemöblögetőkben használták A mirha tinktúrát (Ph.Hg.), a gyantából vagy illóolajból (Ph.Hg.) készült kivonatokat szájüregi gyulladások és fekélyek kezelésére ecsetelő vagy öblögető szerként alkalmazzák.

49 Csalánlevél / Urticae folium (Ph.Hg.VIII.) Urtica dioica L. és Urtica urens L.; Urticaceae évelő lágyszárú növény, levelei keresztben átellenesek, szélük fűrészes, serte- és csalánszőrökkel borítottak Jellemző vegyületek, hatóanyagok triterpének és szterolok; flavonoidok, kávésav-származékok, szerves alifás savak, a fedőszőrökben acetilkolin, hisztamin Gyökér: fitoszterolok (β-szitoszterol és glikozidja, hidroxi-szitoszterol származékai) monoepoxi- lignán származékok (neoolivil, és glikozidjaik), poliszacharidok és lektinek Alkalmazás levelet vizelethajtóként, húgyúti és rheumás megbetegedések kiegészítő kezelésében Gyökér: BPH korai stádiumában (mérsékli a tüneteket, de a prosztata méretét nem csökkenti) Kisvirágú füzike virágos hajtás / Epilobii herba Epilobium parviflorum Schreb., nagraceae Jellemző vegyületek, hatóanyagok: fitoszterolok (β-szitoszterol, β-szitoszterol-glükozid, kampeszterin, brasszikaszterin), flavonoidok, fenolkarbonsavak, cserzőanyagok (ellág- és gallotannin származékok) Alkalmazás: BPH terápiájában alkalmazzák

50 Fitoekdiszteroidok ciklopentano-perhidro-fenantrén vázzal rendelkező vegyületek, a 17-es helyzetben β térállású alkil oldalláncal rendelkeznek, melynek hossza megfelel az egyéb szteroidokkal való rokonságnak: koleszterin (C 27, C 8 -oldallánc), ergoszterin (C 28, C 9 -oldallánc), szitoszterin (C 29, C 10 -oldallánc) jellegzetes szerkezeti elemei a B gyűrű 7-én-6-on kromofór csoportja, az A/B gyűrű cisz és a C/D gyűrű transz anellációja. A vázhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok száma általában 2-8. Előfordulás: Ajuga- (ínfű-) fajok (Lamiaceae család); Polypodium- (páfrány-) fajok, stb. Hatások C 27 -szteroidhormonok; a rovarokban vedlést és fejlődést szabályozó szerep Szerepük a növényekben nem tisztázott; védelmi szerep rovarkártevőkkel szemben A farmakológiai hatások: fehérjeszintézis fokozása, amelyhez nem társulnak a gerinces szteroidokra jellemző mellékhatások; hatásmechanizmus humán szervezetben alig ismert Anabolikus hatásuk mellett adaptogén, sebgyógyulást elősegítő, antidiabetikus és multidrog-rezisztenciát csökkentő hatások

51 Fitoekdiszteroidok szerkezete A/B gyűrűk cisz anelláció 2 ß-helyzetűm szekunder alkoholos csoport (C 2 és C 3 ) α-h C 14 C/D gyűrűk transz anelláció 7-en-6-on-rendszer Különböző hosszúságú oldalláncok

52 Szeklice imola Leuzea carthamoides DC. [syn.: Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin] Asteraceae Kelet-Szibériából származó szubalpin növény, 1,400 1,800 m magasságban él Hatóanyagok: Ekdiszteroidok: kb. 50 komponens; 20-hidroxi-ekdizon (20E) Flavonoidok, poliacetilének, triterpén-glikozidok, poliszacharidok Alkalmazás Adaptogén: a szervezet adaptációs készségét javító, fokozott fizikai vagy szellemi igénybevétel esetén Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a rekonvaleszcencia során és a geriátria területén, stressz-tűrő képesség fokozására fokozza a protein-bioszintézist (= anabolikus) és a fizikai teljesítőképességet (testépítés) 20-hidroxi-ekdizon