Ultrahangvizsgálat során észlelt magzati minor és major anomaliák cytogenetikai háttere. Ph.D. értekezés

Átírás

1 Ultrahangvizsgálat során észlelt magzati minor és major anomaliák cytogenetikai háttere Ph.D. értekezés Készítette: Dr. Beke Artúr Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) Magzati és Újszülöttkori Orvostudomány (programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, Szigorlati bizottság: Dr. Fekete György egyetemi tanár Dr. Tóth Zoltán egyetemi tanár Dr. Csapó Zsolt egyetemi docens Hivatalos bírálók: Dr. Balogh Lídia egyetemi adjunktus Dr. Bolodár Alajos osztályvezető főorvos 1

2 Tartalom ÖSSZEFOGLALÁS 4 SUMMARY 5 BEVEZETÉS 6 Subcutan oedemával járó elváltozások 7 A koponya és az agy eltérései 16 A mellkas és a szív eltérései 22 Pyelectasia 26 A hasfal és a has rendellenességei 27 A végtagok rendellenességei 34 A köldökzsinór, a burok és a magzatvíz rendellenességei 36 CÉLKITŰZÉSEK 41 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 44 EREDMÉNYEK 46 Eredmények subcutan oedemával járó elváltozások esetén 46 Eredmények a koponya és az agy eltérései esetén 53 Eredmények a mellkas és a szív eltérései esetén 59 Eredmények pyelectasia esetén 64 Eredmények a hasfal és a has rendellenességei esetén 66 Eredmények a végtagok rendellenességei esetén 70 Eredmények a köldökzsinór és a magzatvíz rendellenességei esetén 71 Chromosoma-rendellenességek aránya az egyes ultrahangeltérések esetén 75 MEGBESZÉLÉS 81 2

3 KÖVETKEZTETÉSEK 95 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 101 IRODALOM 103 A SZERZŐ PERINATOLÓGIA TÉMAKÖRBEN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEI 127 3

4 ÖSSZEFOGLALÁS Ultrahangvizsgálat során észlelt magzati minor és major anomaliák cytogenetikai háttere Írta: Dr. Beke Artúr Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Budapest, A terhesség első és második trimesterében ultrahangeltérések hátterében észlelt chromosomarendellenességeket vizsgálta a szerző. Dolgozatában tíz év alatt ultrahangeltérés miatt 1907 esetben végzett invasiv beavatkozás cytogenetikai vizsgálatát dolgozza fel. Az invasiv beavatkozás 1619 esetben genetikai amniocentesis és 288 esetben chorionboholy-mintavétel volt. Az elvégzett karyotypizálások során 103 esetben (5,4%) mutattak ki chromosomarendellenességet. Vizsgálta a subcutan oedemával járó elváltozásokat: non-immun hydrops esetén 20%-ban, hygroma colli cysticum esetén 48,2%-ban, non-immun hydrops és cysticus hygroma együttes előfordulása esetén 53,9%-ban, tarkótáji oedema esetén az első trimesterben az esetek 8,3%-ában, a második trimesterben 5,5%-ában találtak kóros karyotypust. Agyi eltérések közül oldalkamra-tágulat esetén 6,3%, plexus chorioideus cysta esetén 3,6%, koponya egyéb eltérései esetén 15,9% volt a chromosoma-rendellenességek előfordulása. A szív eltérései közül az echogen papillaris izom és a ventricularis septum defectus egyéb eltérés nélkül nem társult chromosoma-rendellenességgel, azonban egyéb ultrahangeltérés mellett 7,9% és 26,7% volt a chromosoma-rendellenességek előfordulása. A szív és nagyerek egyéb rendellenességei esetén a kóros karyotypus aránya 18,2% volt. Egyoldali vesemedence-tágulat esetén, amennyiben nem társult más egyéb eltéréssel 1%, kétoldali vagy más eltéréssel társult vesemedence-tágulat esetén 3% volt a chromosomarendellenességek előfordulása. A hasfal és has elváltozásai közül az omphalocele 9,5%-ban, a duodenum atresia 11,8%-ban, az echodens belek 5,7%-ban társultak chromosomarendellenességgel. Rövidebb femur és humerus esetén a kóros karyotypus aránya 16% volt. Következtetések: Az ultrahangvizsgálat fontos szerepet játszik a praenatalis diagnosztikában. A vizsgált ultrahangeltérések esetén javasolt az intrauterin karyotypizálás elvégzése. 4

5 SUMMARY Cytogenetic background of fetal minor and major ultrasound anomalies in pregnancy Written by: Artúr Beke M.D. Consultant: Zoltán Papp M.D. Ph.D. D.Sc. Budapest, In this study the author investigated chromosome abnormalities detected in cases with prior abnormal ultrasound findings. During a ten-year period there were 1907 invasive interventions carried out with the purpose of chromosome analysis. The invasive intervention was genetic amniocentesis in 1619 cases and chorion villus sampling in 288 cases. Karyotyping revealed 103 cases (5.4%) with chromosome abnormalities. Abnormalities with subcutaneous oedema were examined: abnormal karyotype was found in 20% of cases with non-immune hydrops, 48.2% of cases with cystic hygroma, and 53.9% of cases with nonimmune hydrops and cystic hygroma altogether, 8.3% of cases with nuchal oedema in the 1 st trimester, and 5.5% in the 2 nd trimester. The incidence rate of chromosome abnormalities in cases with cerebral anomalies was 6.3% of cases with ventriculomegaly, 3.6% of cases with choroid plexus cysts, and 15.9% of cases with other cranial anomalies. Regarding abnormalities of the heart; isolated echogenic intracardiac focus and ventricular septal defects were not associated with chromosome abnormality, but, in conjunction with other positive ultrasound findings the incidence rate of chromosome abnormalities were 7.9% and 26.7%, respectively. Other anomalies of the heart and large blood vessels showed an abnormal karyotype incidence rate of 18.2%. In cases of unilateral pyelectasis unassociated with other anomalies, the incidence rate of the chromosome abnormalities was 1%. In cases of bilateral pyelectasis, or pyelectasis associated with other anomalies, the incidence rate was 3%. In terms of anomalies of the abdominal wall and the abdomen; the incidence rate of association with chromosome abnormalities was 9.5% in cases with omphalocele, 11.8% in cases with duodenal atresia, and 5.7% in cases with echogenic bowel. In cases with short femur and humerus the rate of abnormal karyotype was 16%. Conclusions: Ultrasound plays important role in prenatal diagnosis. In cases with positive ultrasound findings, the performance of karyotyping is reasonable. 5

6 BEVEZETÉS Az egészségügyi ellátás fontos részét képezi a fejlődési rendellenességek praenatalis szűrése, felismerése, előfordulásuk lehetséges csökkentése. A Magyarországon működő terhesgondozási rendszer és a ráépülő genetikai tanácsadási rendszer hatékonyságának egyik fontos fokmérője, hogy szűrés nélkül 2-3%-ban fordulnának elő a megszületéskor rendellenességek. Ez az arány az eredményes praenatalis gondozás következtében csak 0,4-0,6% [123]. Az intrauterin szűrő és diagnosztikus eljárások, a terhesség alatti ultrahang-szűrések, a genetikai centrumokban rendelkezésre álló cytogenetikai és molecularis genetikai vizsgálatok lehetővé tették a genetikai rendellenességek jelentős részének korai, méhen belüli felismerését [126]. A praenatalisan felismert súlyosabb rendellenesség esetén a házaspár kérésére a terhesség megszakítható. A gyógyítható vagy kezelhető rendellenességek korai, intrauterin felismerése révén csökkenthető azok perinatalis mortalitasra és morbiditasra gyakorolt hatása. A genetikai centrumok széleskörű és komplex tevékenységükkel, a praenatalis diagnosztikában betöltött szerepükkel jelentős mértékben befolyásolhatják a terhességek perinatalis kimenetelét [121, 171]. A méhen belüli magzat rendellenességeinek magas hányadát képezik a chromosomarendellenességek. Chromosoma-rendellenességeknek nevezzük a speciális eljárásokkal, fénymikroszkóp segítségével kimutatható számbeli (aneuploidiák) és szerkezeti eltéréseket. A számbeli és szerkezeti eltérések lehetnek duplicatiók/trisomiák, deletiók/monosomiák és egyéb átrendeződések a chromosomákon [125, 53, 86]. A kiegyensúlyozott chromosoma átrendeződések nem okoznak megbetegedést, azonban az utódoknál kiegyensúlyozatlan átrendeződések fordulhatnak elő [116, 85, 163]. Az autosomalis trisomiák és a kiegyensúlyozatlan átrendeződések súlyos multiplex malformatios syndromákat és szellemi fogyatékosságot okozhatnak [59, 122]. Magas a méhen belüli elhalás aránya. Az általuk okozott betegségek többnyire súlyosak, az esetek egy részében a postnatalis élettel összeegyeztethetetlen elváltozásokkal társulnak. A nemi 6

7 chromosomák számbeli eltérése (aneuploidiája) esetén nem emelkedik számottevően a perinatalis mortalitas, kivéve az X-monosomia esetén. A korai vetélések esetén a chromosoma-rendellenességek aránya 60%, a középidős vetélések esetén 6%, míg a halvaszülések esetén 4-5% [124]. Napjainkban a chromosoma-rendellenességek méhen belüli non-invasiv szűrése még nem megoldott, ezért fontos szerepe van a terhesség alatti ultrahangvizsgálatoknak, melyek felhívhatják a figyelmet az esetleges rendellenesség gyanújára [49, 176, 157, 146, 170, 11]. Az anyai és/vagy apai életkor, a terhelő anamnézis, valamint a biokémiai paraméterek mellett az ultrahangeltérések - melyek lehetnek tényleges strukturális eltérések (major anomaliák) vagy önmagukban nem kóros, enyhe eltérések (minor anomaliák) képezhetik a chromosomavizsgálatok indikációját [115, 13, 172, 12]. Az irodalmi adatok számos ultrahangeltérés esetén ellentmondásosak, az egyes közleményekben gyakran egymásnak ellentmondó megállapítások szerepelnek. Az egyes ultrahangeltérések esetén az egyes szerzők különböző álláspontot képviselnek. SUBCUTAN OEDEMÁVAL JÁRÓ ELVÁLTOZÁSOK A subcutan oedemával járó különböző elváltozások (a non-immun hydrops, a hygroma colli cysticum és a tarkótáji oedema) utalhatnak chromosoma-rendellenességre, felhívhatják a figyelmet intrauterin infectio gyanújára, non-immun hydrops esetén előfordulhat Parvovírus B19, Adenovírus infectio [179, 155, 61]. Felhívhatják a figyelmet egyéb magzati anaemiával járó kórképekre, így thalassaemiára [91], iker-iker transfusio gyanújára [135, 24] és a magzati keringés és magzati szív anatómiai eltéréseire. Tarkótáji oedema az első trimesterben 7

8 A chromosomaeltérés aránya tarkótáji oedema esetén az egyes közleményekben változó mértéket mutat, és széles határok között mozog (1. táblázat). A tarkótáji oedema vizsgálata eltérő az első és második trimesterben. Az első trimesterben, a tarkótáji áttetszőséget (nuchal translucency, NT) vizsgáljuk (1. ábra), melynek során a hosszanti metszeten a tarkócsont külső és a bőr belső felszíne közötti távolságot mérjük [106, 118, 152, 105, 103]. Ennek javasolt határértéke 2,5-3 mm [19, 29, 137, 188]. Egyes szerzők a különböző terhességi hetekre jellemző, normál terhességekben mért értékek középértékéhez viszonyított arány megadását javasolják (multiple of median, MoM) [20, 26, 56, 76]. 1. ábra. Tarkótáji oedema mérése az első trimesterben Számos szerző foglalkozott az első trimesterben mért tarkótáji áttetszőség (nuchal translucency) és a trisomiák előfordulásának összefüggésével (1. táblázat). A chromosomaeltérés aránya változó volt, és nagy eltéréseket mutatott (Bewley és mtsai [19] 2,86% - Cha ban és mtsai [38] 48,15%), és ez nem volt összefüggésben a határérték meghatározásának módjával. Brambati és mtsai 70 terhességből 13 esetben észleltek kóros karyotypust (18,57%) [29], Szabó és mtsai 96 esetből 43 esetben mutattak ki chromosomarendellenességet (44,79%) [162). Egyes közleményekben a határértéket meghaladó NT esetén a chromosoma-rendellenesség aránya 20% fölötti volt. Mahieu-Caputo és mtsai [94] 24,32%-ban, Zimmerman és mtsai [188] 29,03%-ban, Taipale és mtsai [164] 23,68%-ban, Economides és mtsai [57] 20,59%- ban, Pajkrt és mtsai [117] 25,21%-ban mutattak ki kóros karyotypust. Theodoropoulos és 8

9 mtsai [168] 20,79%-ban találtak chromosoma-rendellenességet. Hasonlóan magas arányban írtak le közleményükben chromosoma-rendellenességet Mangione és mtsai (19,84%) [96], valamint Zoppi és mtsai (23,0%) [189]. Mangione és mtsai 252 esetet vizsgáltak, és összevontan kezelték a tarkótáji oedema és a cysticus hygroma eseteit, bár hangsúlyozták a cysticus hygroma septáltságát. Kóros chromosoma-állományt 50 esetben találtak (19,84%), 28 esetben 21-es trisomiát, 9 esetben 18-as trisomiát, 7 esetben X-monosomiát, 1 esetben pedig 13-as trisomiát, illetve 5 esetben egyéb chromosoma-rendellenességet [96]. Zoppi és mtsai közleményükben elemezték a tarkótáji oedema változását, 287 esetben történt karyotypizálás és 66 esetben találtak kóros karyotypust (23,0%), 44 esetben 21-es trisomiát, 10 esetben 18-as trisomiát, 5 esetben 13-as trisomiát. X-monosomia 4, 47,XXY és 47,XXX karyotypus, valamint translocatio 1-1 esetben volt kimutatható. Normál karyotypus mellett a tarkótáji oedema 25%-ban, kóros karyotypus mellett 56%-ban növekedett vagy nem mutatott változást [189]. Ezen közleményekben a magas arány oka az lehetett - bár ez csak egyes vizsgálatoknál derül ki a beteganyag és módszer leírásánál -, hogy összevontan kezelték a határértéket meghaladó tarkótáji oedemával és a cysticus hygromával járó eseteket [164, 57, 96]. Egyes közleményekben a chromosoma-rendellenességek aránya 10%-on belül volt. Biagiotti és mtsai [20] 7,49%-ban, Jemmali és mtsai [83] szintén 7,49%-ban, Schwarzler és mtsai [143] 9,57%-ban találtak kóros karyotypust. A kóros karyotypus elsősorban 21-es trisomia volt. Jemmali és mtsai 4582 első trimesterben a hét között elvégzett ultrahangvizsgálat során észlelt 2,5 mm feletti NT esetén 334 esetben végeztek karyotypizálást, melynek során 25 esetben találtak kóros karyotypust (7,49%), 14 esetben 21-es trisomiát, 7 esetben 18-as trisomiát, 2 esetben 13-as trisomiát, 1 esetben triploidiát és 1 esetben 47,XXX karyotypust [83]. Schwarzler és mtsai szintén a hét között végzett 4523 NT mérést követően 230 esetben végeztek magasabb NT érték miatt karyotypizálást, és 22 esetben (9,57%) találtak kóros karyotypust (12 esetben 21-es trisomia, 5 esetben 18-as trisomia, 1 esetben 13-as trisomia, 1 esetben 10-es trisomia, 1 esetben X-monosomia, 2 esetben triploidia) [143]. 9

10 1. táblázat Subcutan oedema I. Eset Chromosoma-rendellenességek Határérték Hét Tarkótáji oedema (I. trimester) Brambati és mtsai (1995) ,57% 3 mm 8-15 Bewley és mtsai (1995) ,86% 3 mm 8-13 Szabó és mtsai (1995) ,79% 3 mm 9-12 Cha'ban és mtsai (1996) ,15% 3 mm 8-15 Mahieu-Caputo és mtsai (1996) ,32% 3 mm 8-15 Zimmerman és mtsai (1996) ,03% 3 mm Biagiotti és mtsai (1997) ,49% MoM 9-13 Taipale és mtsai (1997) 164 NT vagy hygroma ,68% 3 mm Economides és mtsai (1998) 57 NT vagy hygroma ,59% 99 per Pajkrt és mtsai (1998) ,21% 3 mm Theodoropoulos és mtsai (1998) ,79% 95 per Jemmali és mtsai (1999) ,49% >2,5 mm Schwarzler és mtsai (1999) ,57% CRL-re vonatk. rizikó Mangione és mtsai (2001) 96 NT vagy hygroma ,84% 3 mm Zoppi és mtsai (2003) ,00% 95 per Tarkótáji oedema a második trimesterben Egymásnak ellentmondóak és széles határok között mozognak az eredmények a második trimesterben mért tarkótáji oedema esetén is. A második trimesterben a kisagy magasságában, a cysterna magnát is magában foglaló harántmetszeten a megvastagodott tarkótáji redőt (thickened nuchal fold) vagy más néven tarkótáji megvastagodást (nuchal thickening) vizsgáljuk, mely eltérően az első trimesterben alkalmazott módszertől, a bőr külső felszínétől a csont külső felszínéig terjedő lágy szövetek vastagságát jelenti (2. ábra). Ennek határértéke 6 mm [15, 16], bár egyes szerzők az 5 mm-es határértéket javasolják [25, 70]. Az első trimesterben észlelt tarkótáji áttetszőség nem specifikus elváltozás, mely az esetek többségében a terhesség második harmadára visszafejlődik, bár bizonyos esetekben persistálhat, és a tarkótáji megvastagodás képét mutathatja. Növeli a 21-trisomia kockázatát [15]. Első alkalommal Benacerraf (1985) hívta fel a figyelmet arra, hogy a második trimesterben végzett ultrahangvizsgálat során észlelt tarkótáji oedema ( 6 mm) növeli a Down syndroma kockázatát [15]. 10

11 2. ábra. Tarkótáji oedema a II. trimesterben Ezt követően számos szerző végzett hasonló vizsgálatokat, és a vizsgálatok során eltérő eredményeket mutatva (2. táblázat). Crane és Gray a tarkótáji megvastagodás megfelelő határértékét próbálták meghatározni. A terhesség nagysága szerint két csoportot állítottak fel, az első csoportba sorolták a , a második csoportba a terhességi héten mért értékeket. Az elvégzett vizsgálatok alapján az első csoportban ( hét) a 5 mm, a második csoportban ( hét) a 6 mm határérték javasolható [45]. Crane és Gray vizsgálata során 25,53%-ban mutatott ki kóros karyotypust. DeVore 23 esetet feldolgozva 39,13%-ban talált kóros karyotypust [50]. Más szerzők a második trimesteri tarkótáji oedema esetén 10%-on belül mutattak ki kóros chromosoma-állományt. Grandjean és Sarramon 12 centrumot bevonva összesen 3308 ultrahangvizsgálat eredményeit dolgozták fel, és 21-es trisomia esetén 38%-ban találtak tarkótáji megvastagodást. A 12 centrum adatai alapján 295 középidős terhességben történt karyotypizálás tarkótáji megvastagodás (nuchal thickening) mellett. 22 esetben találtak kóros chromosoma-állományt (7,46%), ebből 17 esetben 21-es trisomiát (5,76%) [69]. Gonen és mtsai (1995) 573 esetben végeztek karyotypizálást a második trimesterben elvégzett ultrahangvizsgálat során észlelt ultrahangeltérések miatt. Tarkótáji megvastagodás miatt 38 esetben végeztek chromosomavizsgálatot, egy esetben észleltek kóros karyotypust (2,63%), míg cysticus hygroma miatt 182 esetből 15 esetben észleltek kóros karyotypust (8,24%) [68]. Zimmer és mtsai összevontan kezelték a korai második trimesterben mért tarkótáji oedema és a nem septált cysticus hygroma eseteit, 1254 esetből 43 esetben mutattak ki kóros karyotypust (3,43%), 27 esetben 21-es trisomiát, 16 esetben egyéb kóros karyotypust [187]. 11

12 2. táblázat Subcutan oedema II. Eset Chromosoma-rendellenességek Tarkótáji oedema (II. trimester) Crane és Gray (1991) ,53% DeVore és mtsai (1993) ,13% Grandjean és mtsai (1995) ,46% Gonen és mtsai (1995) ,63% Zimmer és mtsai (1997) ,43% Cysticus hygroma A cysticus hygroma megítélése nem egyértelmű, számos közleményben mint korábban láthattuk nem került elkülönítésre a tarkótáji oedema eseteitől, ennek következtében az eredmények is ellentmondásosak. Több közleményben nem egyértelmű a cysticus hygroma definíciója. A cysticus hygroma (hygroma colli cysticum) az első és a második trimesterben is megfigyelhető. A tarkótáji áttetszőségtől és a tarkótáji megvastagodástól úgy különíthető el, hogy a vizsgálat során egyértelműen elkülönülő folyadékgyülem ábrázolódik (3. ábra), mely kiegészül a típusos középvonali sövényezettséggel (septatio) (4. ábra) [6, 35]. A hygroma colli cysticum gyakran persistál, gyakran társulhat aneuploidiával (elsősorban X-monosomia), más rendellenességekkel és magzati veszteséggel [35]. 3. ábra. Cysticus hygroma képe 12

13 4. ábra. Középvonali septáltság cysticus hygromában Cysticus hygroma esetén a tarkótáji oedemánál megadott értékekhez képest is magasabb a chromosoma-rendellenességek előfordulási gyakorisága (3. táblázat). Bronshtein és mtsai 106 nem septált (non-septated) esetet feldolgozva 6 esetben találtak chromosoma-rendellenességet (5,66%), ezzel szemben a megvizsgált 25 septált esetben a chromosoma-rendellenesség kockázata 72% volt [35]. Nadel és mtsai külön csoportban vizsgálták azokat az eseteket, amikor a cysticus hygroma önállóan vagy hydrops részjelenségeként fordult elő. Önállóan előforduló 26 hygroma mellett 12 esetben találtak chromosoma-rendellenességet (46,15%), hydrops-szal társult esetekben (37 eset) 31 chromosoma-rendellenességet találtak (83,78%) [100]. Sohn és mtsai 57 cysticus hygroma esetéből 20 esetben találtak kóros karyotypust (35,09%). Ebből 11 esetben X- monosomiát, 5 esetben 21-es trisomiát, 4 esetben 18-as trisomiát [156]. Taipale és mtsai 76 cysticus hygroma esetén végeztek karyotypizálást, és 18 esetben észleltek chromosomaeltérést (23,68%), 5 esetben X-monosomiát, 7 esetben 21-es trisomiát, 6 esetben 13-as illetve 18-as trisomiát [164]. Rosati és mtsai az első és a korai második trimesterben térfogatszámítással vizsgálták a cysticus hygromák térfogatát. Vizsgálták a társuló chromosoma-rendellenességek arányát, 14 septált esetből 8 esetben mutattak ki kóros karyotypust (57,14%), a 19 nem septált esetből 4 esetben találtak kóros karyotypust (21,05%). Összesítve, a 12 chromosoma-rendellenesség közül 6 esetben 21-es trisomiát, 4 esetben X-monosomiát és 1-1 esetben 18-as és 13-as trisomiát mutattak ki [139]. Tanriverdi és mtsai a septált és nem septált eseteket együtt 13

14 vizsgálták, és összességében 23 esetben végeztek karyotypizálást, 13 esetben mutattak ki kóros karyotypust (56,52%) [165]. Donnenfeld és mtsai a cysticus hygromából nyert folyadék sejtjeinek chromosomavizsgálatát végezték karyotypizálással és fluorescens in situ hybridisatióval (FISH), és a vizsgált mintákban az esetek 86%-ában X-monosomiát igazoltak [55]. 3. táblázat Subcutan oedema III. Eset Chromosoma-rendellenességek Hygroma colli cysticum Bronshtein és mtsai (1993) 35 nem septált ,66% septált ,00% Nadel és mtsai (1993) 100 hygroma ,15% hydrops + hygroma ,78% Gonen és mtsai (1995) ,24% Sohn és mtsai (1997) ,09% Taipale és mtsai (1997) ,68% Rosati és mtsai (2000) 139 nem septált ,05% septált ,14% Tanriverdi és mtsai (2001) ,52% Non-immun hydrops Nicolaides és mtsai (1986) ,43% Gembruch és mtsai (1988) ,78% Boyd és mtsai (1988) ,56% Schwanitz és mtsai (1989) 142 hydrops ,59% hydrops + hygroma ,39% Anandakumar és mtsai (1996) ,00% Has (2001) ,37% Non-immun hydrops Non-immun hydrops esetén a szerzők többsége nem különítette el egyértelműen azon eseteket, amikor a non-immun hydrops cysticus hygromával vagy cysticus hygroma nélkül fordult elő, ezért az eredmények bár magas értékek mentén de széles határok között mozognak. 14

15 A non-immun hydrops a hygroma colli cysticumhoz hasonlóan megfigyelhető az első és második trimesterben egyaránt, és gyakran társul aneuploidiával (X-monosomiával vagy 21- es trisomiával), valamint magzati veszteséggel [100] (5. ábra). 5. ábra. Non-immun hydrops képe Nicolaides 1986-ban 37 esetet vizsgálva 12 esetben mutatott ki chromosoma-rendellenességet (32,43%) [107]. Gembruch és mtsai 45 hydropsos magzat esetében az elvégzett karyotypizálás során 17 esetben találtak kóros karyotypust (37,78%), ebből 10 esetben X- monosomiát (ebből 1 esetben mosaic formában), 6 esetben 21-es trisomiát és 1 esetben 18-as trisomiát [64]. Boyd és mtsai [27], valamint Anandakumar és mtsai [4] a kimutatott chromosomarendellenességek 50%-ában X-monosomiát találtak. Boyd 72 non-immun hydropsos esetből 22 esetben kimutatott chromosomaeltérésből 11 esetben talált X-monosomiát, míg Anandakumar 100 hydropsos magzat esetén elvégzett karyotypizálás során 10 kóros esetből 5 esetben mutatott ki X-monosomiát. Schwanitz és mtsai már külön csoportban vizsgálták a cysticus hygromához társult és a cysticus hygromával nem járó non-immun hydropsos eseteket. Amennyiben a hydrops cysticus hygromával társult, 54,39%-ban mutattak ki kóros karyotypust, amennyiben nem társult cysticus hygromával ez az arány 27,59% volt [142]. 15

16 Has az első trimesterben vizsgálta a non-immun hydrops eseteit, és a 19 elvégzett karyotypizálás során 9 esetben mutatott ki kóros karyotypust (47,37%) [74]. A KOPONYA ÉS AZ AGY ELTÉRÉSEI Oldalkamra-tágulat Az oldalkamra-tágult esetén az irodalmi adatok nem egyértelműek, a vizsgálatok kisebb esetszámok mellett történtek, és az eredmények széles határok között mozognak. Oldalkamratágulatról (ventriculomegalia) akkor beszélünk, ha az oldalkamra tágassága eléri a 10 mm-t (6. ábra). Az oldalkamra a fiú magzatoknál normál esetben is enyhén tágabb (átlag 6,4 mm) szemben a lánymagzatok oldalkamra méretével (átlag 5,8 mm) [128]. Az oldalkamra-tágulat egyes szerzők szerint növeli az aneuploidiák előfordulásának kockázatát (21-trisomia és egyéb aneuploidiák) [31, 95]. 6. ábra. Ventriculomegalia A ventriculomegaliát mint a magzati chromosoma-rendellenesség egyik markerét a második trimesterben több kutató is vizsgálta (4. táblázat). Nicolaides és mtsai 1986-ban más egyéb rendellenesség vizsgálata mellett 9 esetben magzati ventriculomegalia miatt végeztek karyotypizálást, és 2 esetben találtak chromosomaeltérést (22,22%) [107]. Ezt követően Mahony és mtsai [95] 20 ventriculomegalia esetén 1 esetben (5%), Bromley és mtsai [31] 44 oldalkamra-tágulat esetét vizsgálva 5 esetben (11,36%) észleltek chromosomaeltérést. Gonen 16

17 és mtsai vizsgálata szintén több eltérésre terjedt ki, ennek részeként 25 esetben végeztek karyotypizálást ventriculomegalia esetén, és nem találtak kóros karyotypust. Terry és mtsai [167] 25 magzatot vizsgálva 3 esetben mutattak ki kóros chromosoma-állományt (12%). Plexus chorioideus cysta Plexus chorioideus cysta esetén elsősorban izolált elváltozásnál ellentmondásosak az irodalmi adatok, és megoszlanak a vélemények annak vonatkozásában, hogy a plexus chorioideus cysta jelenléte önmagában indokolja-e az invasiv beavatkozást. A plexus chorioideus cysta több szerző adatai alapján elsősorban 18-trisomiával társul [115, 154]. A kockázat mértéke egyes irodalmi adatok alapján nem függ attól, hogy egyoldali vagy kétoldali elváltozásról van szó, de más megfigyelések szerint a nagyobb méretű elváltozás (>10 mm) fokozottabb kockázatot jelent [181, 71]. Egyes szerzők a 2-2,5 mm-es határértéket javasolják [173], míg mások az 5 mm-t határozták meg határértékként [181] Az elváltozás gyakorlatilag minden esetben visszafejlődik, ezért az ismételt ultrahangvizsgálaton már nem észlelt elváltozás nem jelenti a kockázat csökkenését [180] (7. ábra). A cysták jelenlétét a magzati plexus chorioideusban első alkalommal Chudleigh és mtsai írták le [41]. Első alkalommal Nicolaides hívta fel a figyelmet bár kis esetszám mellett - az ultrahangvizsgálat során kimutatott plexus chorioideus cysta (choroid plexus cyst, CPC) és a chromosoma-rendellenességek összefüggésére [107]. Ezt követően több kutató is kimutatta, hogy a magzati plexus chorioideus cysta elsősorban a 18-as trisomia, kisebb mértékben a 21- es trisomia kockázatát növeli (4. táblázat). 7. ábra. Plexus chorioideus cysta 17

18 Achiron és mtsai 1991-ben 30 CPC esetében elvégzett chromosomavizsgálat során 2 18-as trisomiát mutattak ki (6,67%), az egyik esetben más eltéréssel társult az elváltozás [2]. Platt és mtsai 62 esetből 4 chromosomaeltérést találtak (6,45%), ebből 3 esetben 18-as trisomiát, 1 esetben 21-es trisomiát [132]. Nadel nagyobb esetszám mellett (234 eset) 12 esetben mutatott ki chromosomaeltérést, ebből 11 esetben 18-as trisomiát (4,7%) és 1 esetben triploidiát, azonban a 234 esetből 220 esetben izolált CPC fordult elő, és ezen esetekben nem mutattak ki chromosoma-rendellenességet [101]. Walkinshaw és mtsai 152 izolált plexus cysta esetében 4 esetben (2,63%) mutattak ki chromosomaeltérést, ebből 3 esetben 18-as trisomiát (1,97%) és 1 esetben 21-es trisomiát [181]. Nava és mtsai 176 esetből 8 chromosomaeltérést mutattak ki (4,55%), 4 esetben 18-as trisomiát (2,27%), 2 esetben 21-es trisomiát 1,14%, 1 esetben 47,XXY karyotypust és 1 esetben egyéb eltérést [102], a 18-as trisomiás esetekből 1 esetben izolált plexus chorioideus cystáról volt szó, míg 3 esetben más ultrahangeltéréssel társult az elváltozás. Gonen 1995-ben plexus chorioideus cysta mellett 108 esetben elvégzett intrauterin karyotypizálás során nem mutatott ki chromosoma-rendellenességet [68]. Gray és mtsai 208 esetben végeztek chromosomavizsgálatot, és 7 esetben találtak kóros karyotypust, valamennyi esetben 18-as trisomiát (3,37%) [71]. Bakos és mtsai 108 vizsgálat kapcsán 3 kóros karyotypust találtak (2,78%), 1-1 esetben 18-as trisomiát, 13-as trisomiát és a 9-es chromosoma inversióját. [8]. Nagyobb esetszám mellett Chitty és mtsai nagyobb esetszám mellett külön vizsgálták az izolált és az egyéb eltéréssel társult eseteket. 603 esetben a plexus chorioideus cysta nem társult más eltéréssel, és 3 esetben találtak kóros karyotypust (valamennyi 18-as trisomia, 0,5%), 55 esetben más ultrahangeltéréssel társult az elváltozás, és 11 esetben mutattak ki kóros chromosoma-állományt, 9 esetben 18-as trisomiát, és 1-1 esetben 21-es trisomiát és 47,XXX karyotypust (20%) [40]. Hasonlóan magas esetszám mellett Ghidini és mtsai vizsgálták plexus chorioideus cysta esetén a chromosoma-rendellenességek előfordulását, csak az izolált eseteket vizsgálták, és 13 esetben (1,7%) mutattak ki kóros karyotypust (18-as trisomiát) [65]. 18

19 4. táblázat Koponya eltérései Eset Chromosoma-rendellenességek Ventriculomegalia Nicolaides és mtsai (1986) ,22% Mahony és mtsai (1988) ,00% Bromley és mtsai (1991) ,36% Gonen és mtsai (1995) ,00% Terry és mtsai (2000) ,00% Plexus chorioideus cysta Nicolaides és mtsai (1986) ,00% Achiron és mtsai (1991) ,67% Platt és mtsai (1992) ,45% Nadel és mtsai (1992) ,13% izolált ,00% egyéb eltéréssel ,71% Walkinshaw és mtsai (1994) 181 izolált ,63% Nava és mtsai (1994) ,55% Gonen és mtsai (1995) ,00% Gray és mtsai (1996) ,37% Bakos és mtsai (1998) ,78% Chitty és mtsai (1998) ,13% izolált ,50% egyéb eltéréssel ,00% Ghidini és mtsai (2000) 65 izolált ,70% Coco és mtsai (2004) ,55% izolált ,00% egyéb eltéréssel ,64% Sahinoglu és mtsai (2004) ,67% izolált ,94% egyéb eltéréssel ,29% Koponya egyéb eltérései Benacerraf és mtsai (1984) 14 holoprosenc. / ajakés szájpadhas ,00% Parant és mtsai (1997) 127 holoprosenc ,33% Tongsong és mtsai (1998) 169 holoprosenc ,00% Aletebi és mtsai (1999) 3 fossa posterior rendellenességei ,67% Bullen és mtsai (2001) 36 holoprosenc ,46% Perrotin és mtsai (2001) 131 ajak- és szájpadhas. 40 egyéb eltéréssel ,69% izolált ,00% Coco és mtsai 2004-ben külön vizsgálták az izolált eseteket és az egyéb eltéréssel társult eseteket, ezen belül a minor és major anomaliákkal társult eseteket. Izolált elváltozás esetén 19

20 (311 eset) és társuló egyéb minor anomalia esetén (43 eset) nem találtak kóros karyotypust. A kimutatott két 18-as trisomiás esetben major anomalia társult a plexus chorioideus cystához. (12 esetből 16,67%) [43]. Sahinoglu és mtsai 109 esetben végeztek karyotypizálást plexus chorioideus cysta miatt, 102 esetben izolált elváltozásról volt szó, és 3 esetben mutattak ki chromosomaeltérést (2,94%), 7 esetben más eltéréssel társult az elváltozás, és 1 esetben találtak chromosomaeltérést (14,29%), a kimutatott 4 kóros karyotypus valamennyi esetben 18-as trisomia volt [140]. Koponya és agy egyéb eltérései A koponya és agy egyéb eltérései, a holoprosencephalia, a corpus callosum agenesia vagy dysgenesia (8. ábra), a Dandy-Walker malformatio, az ajak- és szájpadhasadék (9. ábra) megfigyelések szerint növelik a chromosoma-rendellenességek kockázatát [114]. Az eperalakú koponya (strawberry-shaped head) elsősorban a 18-trisomia kockázatát növelheti [78]. Benacerraf és mtsai már 1984-ben közöltek 5 esetet, amikor méhen belül ajak- és szájpadhasadékot (cleft lip and palate) és holoprosencephaliát észleltek az ultrahangvizsgálat során, és az elvégzett chromosomavizsgálat 2 esetben (33,33%) 13-as trisomiát igazolt (4. táblázat) [14]. 8. ábra. Corpus callosum agenesia 20

21 Parant és mtsai [127], majd Tongsong és mtsai [169] esetet közöltek, ahol az intrauterin magzatnál holoprosencephaliát diagnosztizáltak. Az elvégzett karyotypizálás Parant tanulmányában 4 esetben igazolt 13-as trisomiát (33,33%), Tongsong vizsgálatában összesen 3 esetben találtak trisomiát (25%), ebből 2 esetben 13-as trisomiát (16,67%) és 1 esetben 18- as trisomiát (8,33%). Bullen és mtsai 2001-ben megjelent tanulmányukban 68 holoprosencephaliás esetet dolgoznak fel, ahol az elvégzett 52 karyotypizálás során 38%-ban igazoltak kóros karyotypust (20 esetből 15 esetben 13-as trisomia, 2 esetben 18-as trisomia, 3 esetben egyéb eltérés ebből 2 esetben a 13-as chromosoma hosszú karjának deletiója igazolódott) [36]. A holoprosencephalia etiológiáját vizsgálva az anyai diabetes és a 13-as trisomia mellett előfordulnak monogénes formák is, melyek közül a következő locusok ismertek: SHH (7q36), ZIC2 (13q32), SIX3 (2p21), TGIF (18p11.3) [99]. Az ajak- és/vagy szájpadhasadék esetén Perrotin és mtsai tanulmányukban kimutatták, hogy izolált elváltozás esetén chromosomaeltérés nem igazolható (14 eset), míg más ultrahangeltéréssel társultan a chromosoma-rendellenességek gyakorisága magas (26 esetből 15 esetben találtak chromosomaeltérést, ebből 8 esetben 13-as trisomiát és 5 esetben 18-as trisomiát) [131]. 9. ábra. Ajakhasadék Aletebi és mtsai a fossa posterior regiójának rendellenességeit vizsgálták, ide sorolva a cisterna magna tágulatát (enlarged cisterna magna), a Dandy-Walker malformatiót (Dandy- 21

22 Walker malformation) és a fossa posterior cystát (fossa posterior cyst). 15 esetből 1 esetben találtak chromosomaeltérést (18-as trisomia) [3]. A MELLKAS ÉS A SZÍV ELTÉRÉSEI Echogen papillaris izom Az echogen papillaris izom esetén a chromosoma-rendellenességek kockázatát több szerző tanulmányozta, azonban a vizsgálatok során nem különítették el az egyéb eltéréssel társult és az izolált eseteket, ezért az eredmények nem egyértelműek. Az echogen papillaris izom (echogenic intracardiac focus) a normál terhességek 3-4%-ában is megfigyelhető [92], egyes tanulmányok szerint az ázsiai populációban ez az arány a 10%-ot is elérheti [147]. Echogen papillaris izom (10. ábra) előfordulása esetén egyes szerzők szerint nő a 21-trisomia [33, 34, 82, 145, 184] és egyes adatok alapján a 13-trisomia kockázata [90]. Egyes irodalmi adatok alapján nagyobb a kockázat, ha mindkét kamrában megfigyelhető az elváltozás [33]. 10. ábra. Echogen papillaris izom Bromley és mtsai 1995-ben, majd 1998-ban publikált tanulmányukban az ultrahangvizsgálat során észlelt echogen papillaris izom és a chromosoma-rendellenességek összefüggését vizsgálták (5. táblázat) ben 66 esetet vizsgálva 4 esetben találtak 21-es trisomiát [33]. 22

23 Nagyobb esetszám mellett (290 eset), 1998-ban két csoportban vizsgálták a terhességeket, 35 év esetén (125 eset) 6,4%-ban, 35 év alatti korcsoportban (165 eset) 3,64%-ban találtak chromosomaeltérést, elsősorban 21-es trisomiát [34]. Winter és mtsai hasonló tanulmányukban összesen 163 esetet vizsgálva 16 esetben mutattak ki 21-es trisomiát (9,82%) [184]. Ventricularis septum defectus Számos szerző vizsgálta a kamrai sövényhiány (VSD), illetve a pitvar-kamrai sövényhiány (AVSD) és a chromosoma-rendellenességek összefüggését, az esetek egy részében a szerzők összevontan kezelték a II. trimesterben, illetve a terhesség során később (III. trimester) és a megszületés után, valamint a fetopathologiai vizsgálattal diagnosztizált eseteket (5. táblázat). Hajdu és mtsai 1998-ban 21 AVSD esetét vizsgálták és 9 esetben találtak chromosomarendellenességet (42,86%), ebből 7 esetben 21-es trisomiát, 1 esetben 18-as trisomiát, 1 esetben pedig 22-es trisomiát [73]. Tennstedt és mtsai feldolgozták mindazon eseteket, amikor a fetopathologiai vizsgálat szívfejlődési rendellenességet igazolt, és a terhesség során ultrahangvizsgálat, illetve karyotypizálás történt (összesen 129 eset). VSD fordult elő 36 magzatnál, AVSD 21 magzatnál. VSD esetén 15 magzatnál (41,67%) volt kimutatható chromosomaeltérés is (8 esetben 21-es trisomia, 4 esetben 18-as trisomia, 1 esetben 13-as trisomia, 2 esetben egyéb eltérés). AVSD esetén a chromosoma-rendellenesség előfordulása 61,9%-os volt (a 13 chromosoma-rendellenességből 9 esetben 21-es trisomia, 3 esetben 18-as trisomia és 1 esetben egyéb eltérés) [166]. Delisle és mtsai a terhesség során ultrahanggal kimutatott AVSD esetén vizsgálták a chromosoma-rendellenességek előfordulását, 38 esetből 22-ben volt kimutatható chromosoma-rendellenesség (57,89%), 21-es trisomiát 19 esetben találtak (50%), míg 1-1 esetben 18-as, 13-as trisomia, illetve egyéb eltérés volt kimutatható [48]. Paladini és mtsai 2002-ben megjelent tanulmányukban valamennyi előfordult szív- és nagyér-rendellenesség esetén vizsgálták a chromosoma-rendellenességek kockázatát. Kamrai sövényhiány esetén 45,33%-ban (75 esetből 34), pitvarkamrai sövényhiány esetén 80%-ban (40 esetből 32) volt chromosoma-rendellenesség kimutatható [119]. A VSD esetén észlelt 34 chromosoma-rendellenességből 14 volt 21-es trisomia (18,67%), 16 volt 18-as trisomia (21,33%), míg 2 X-monosomia (2,67%) és 2 esetben egyéb eltérés volt kimutatható. Az 23

24 AVSD esetén talált 32 kóros karyotypus megoszlása a következő volt: 26 esetben 21-es trisomia (65%), 3 esetben 18-as trisomia (7,5%), 3 esetben egyéb eltérés. 5. táblázat Mellkas és szív eltérései Eset Chromosoma-rendellenességek Echogen papillaris izom Bromley és mtsai (1995) ,06% Bromley és mtsai (1998) ,83% 35 év ,40% <35 év ,64% Winter és mtsai (2000) ,82% Ventricularis septum defectus Hajdu és mtsai (1998) 73 AVSD ,86% Tennstedt és mtsai (1999) 166 VSD ,67% AVSD ,90% Delisle és mtsai (1999) 48 AVSD ,89% Paladini és mtsai (2002) 119 VSD ,33% AVSD ,00% Szív és nagyerek egyéb eltérései Paladini és mtsai (2002) 119 coarctatio aortae ,28% kettős kiáramlású jobb kamra hypoplasiás balszívfél syndroma ,32% ,51% truncus arteriosus communis ,33% Fallot-tetralogia ,00% ASD 9 0 0,00% Diaphragma hernia Donnenfeld és mtsai (1993) ,67% Huddy és mtsai (1999) ,43% Hydrothorax Nicolaides és mtsai (1986) ,33% Estoff és mtsai (1992) ,09% Szív és nagyerek egyéb rendellenességei A szív fejlődési rendellenességei, valamint a szív és nagyerek egyéb rendellenességei esetén nő a chromosoma-rendellenességek kockázata [120]. Paladini és mtsai vizsgálták az egyéb szív- és nagyér fejlődési rendellenességek esetében is a chromosoma-rendellenességek előfordulását. Coarctatio aortae esetén 48,28%-ban, kettős kiáramlású jobb kamra (double outlet right ventricle) esetén 26,32%-ban, hypoplasiás balszívfél syndroma esetén 13,51%- 24

25 ban, truncus arteriosus communis esetén 33,33%-ban, Fallot-tetralogia esetén 45%-ban volt chromosoma-rendellenesség kimutatható, pitvari sövényhiány esetén nem találtak kóros karyotypust [119]. Hernia diaphragmatica Már korábban, 1992-ben Blancato ás mtsai [22] in situ hybridisatiós eljárás segítségével kimutatták, hogy a diaphragma herniával járó esetek egy részében szövetspecifikus mosaicismus fordul elő. Míg a lymphocytatenyésztés során nem mutatható ki eltérés (vérből nyert minta cordocentesis során vagy újszülött vérvizsgálata), a fibroblastokból nyert minta (genetikai amniocentesis, bőrbiopsia) esetén 12p isochromosoma mutatható ki. Donnenfeld és mtsai 1993-ban 15 hernia diaphragmatica kapcsán végeztek chromosomavizsgálatot. Valamennyi esetben a fibroblastok vizsgálata mellett lymphocytatenyésztés is történt (14 esetben az intrauterin magzatnál elvégzett cordocentesis segítségével). 7 esetben találtak chromosomaeltérést (46,67%), ebből 3 18-as trisomiának, 3 12p mosaicismusnak bizonyult, és egy esetben egyéb eltérést igazoltak [54]. A 7 kóros esetből a mosaicismus miatt 2 esetben eltérő eredményt adott a különböző eredetű sejtek vizsgálata, és csak a fibroblastokból (amniocentesis, bőrbiopsia) volt kimutatható a 12p isochromosoma, míg a vérből nyert lymphocytákból nem. Öt esetben a lymphocyták és fibroblastok vizsgálata azonos eredményt adott (három 18-as trisomiás eset és egy kiegyensúlyozatlan translocatio mellett egy 12p isochromosomás eset volt kimutatható). Huddy és mtsai 35 hernia diaphragmatica esetéből vizsgálták a terhesség kimenetelét és a társuló rendellenességeket, összesen 4 esetben találtak chromosoma-rendellenességet (11,43%), ebből 2 esetben 18-as trisomiát [81]. Izolált hydrothorax Az izolált hydrothorax jelentőségét kevés kutató vizsgálta. Nicolaides 1986-ban más egyéb ultrahangeltérés alapján végzett invasiv beavatkozás kapcsán (fetoscopia során nyert vérből) 3 esetben izolált hydrothorax miatt végzett karyotypizálást, és a 3 esetből 1 esetben kóros karyotypust kapott [107]. Estoff és mtsai 11 esetben végeztek karyotypizálást izolált hydrothorax miatt, és 1 esetben mutattak ki kóros karyotypust (21-es trisomia, 9,09%) [58]. 25

26 PYELECTASIA A pyelectasia és a kóros karyotypusok összefüggését vizsgáló közlemények nagy része nem különíti el egyértelműen az egyéb eltéréssel társult és izolált, valamint az egyoldali és kétoldali elváltozásokat, és az eredmények széles határok között mozognak. Ennek megfelelően az ajánlások is ellentmondásosak, egyes szerzők javasolják a chromosomavizsgálatot, míg más szerzők nem tartják indokolnak az invasiv beavatkozást pyelectasia esetén. Előbbiek szerint a vesemedence méretének növekedése fokozza az aneuploidiák kockázatát (elsősorban 21-trisomia) [17, 42, 44, 183]. A vesemedencék mérése a harántmetszetű képen antero-posterior (AP) irányban történik. Vesemedence-tágulatról (pyelectasia) akkor beszélünk, ha a pyelon mérete eléri, vagy meghaladja az 5 mm-t (11. ábra). Egyes közlemények a 3 mm-t meghaladó méretű vesemedence esetén már javasolják a chromosomavizsgálatot, bár több szerző véleménye szerint az izolált elváltozás nem növeli a kockázatot [182]. A kifejezett hydronephrosis és a megnagyobbodott echodens vesék növelik a 13-trisomia kockázatát. 11. ábra. Pyelectasia Benacerraf és mtsai 1990-ben 210 magzatnál észlelt pyelectasia esetét vizsgálták. 210 esetből 7 esetben találtak 21-es trisomiát (3,33%) (6. táblázat). A pyelectasia kritériumaként a 20. hétig a 4 mm-es határértéket ( 4 mm), a héten az 5 mm-es határértéket ( 5 mm), a 30. hét fölött a 7 mm-es határértéket ( 7 mm) javasolták [17]. Corteville és mtsai 127 esetet 26

27 vizsgálva 7 esetben találtak chromosomaeltérést (5,51%), ebből 4 esetben 21-es trisomiát (3,15%) [44]. A 33. hétig a 4 mm-es határértéket javasolták, a 33. hét fölött a 7 mm-es határértéket. Hasonló esetszám (121 eset) és határértékek mellett Wickstrom és mtsai 3 esetben találtak chromosomaeltérést (2,48%), ebből 2 esetben 21-es trisomiát (1,65%) [182]. Nicolaides és mtsai tanulmányukban 258 pyelectasiás magzat esetében 35 kóros karyotypust találtak (13,57%) [104]. A pyelectasia kritériumaként az 5 mm-es határértéket javasolták ( 5 mm). Chudleigh és mtsai 2001-ben szintén 5 mm-es határérték mellett 737 magzati pyelectasia esetén végeztek chromosomavizsgálatot. Az elvégzett karyotypizálás eredményeit vizsgálva 12 esetben találtak kóros chromosoma-állományt (1,63%), ebből 6 esetben (0,81%) 21-es trisomiát [42]. Kisebb esetszám mellett más kutatók nem erősítették meg a chromosoma-rendellenességek magasabb arányát. Gonen és mtsai 58 magzati pyelectasia esetén elvégzett karyotypizálás során nem találtak kóros karyotypust [68]. 6. táblázat Pyelectasia Eset Chromosoma-rendellenességek Határérték Hét Benacerraf és mtsai (1990) ,33% 4 mm mm mm Corteville és mtsai (1992) ,51% 4 mm 33 7 mm >33 Nicolaides és mtsai (1992) ,57% 5 mm Gonen és mtsai (1995) ,00% Wickstrom és mtsai (1996) ,48% 4 mm 33 7 mm >33 Chudleigh és mtsai (2001) ,63% 5 mm A HASFAL ÉS A HAS RENDELLENESSÉGEI A hasfal és a has elváltozásai közül az omphalocele, a duodenum atresia gyakran társulnak chromosoma-rendellenességekkel. A markerként szereplő, önmagában nem feltétlenül kórosat jelentő echodens belek esetén egyes közlemények szerint magasabb a 21-trisomia kockázata [30, 109, 144, 161]. Echodens belek hátterében a gyakoribb intrauterin infectio mellett ritkán egyéb eltéréseket is leírtak (cysticus fibrosis, atresia) [149]. 27

28 Omphalocele A hasfal rendellenességeit és a társuló rendellenességeket számos kutató vizsgálta. Az omphalocele vagy más néven exomphalos valamennyi közlemény alapján magas arányban társul chromosoma-rendellenességekkel, elsősorban 18-as trisomiával, kisebb arányban 13-as trisomiával (12. ábra). Mann és mtsai 1984-ben a hasfal rendellenességeivel társult szülészeti eseményeket feldolgozó tanulmányukban (7. táblázat) 19 omphalocele esetén 7 esetben találtak chromosomaeltérést (36,84%) [97]. Hasonló esetszám mellett a terhesség alatt elvégzett ultrahangvizsgálatok eredményeit dolgozták fel Rabe és mtsai 1985-ben, és 17 omphalocele mellett 6 chromosoma-rendellenességet mutattak ki (35,29%) [133]. Nicolaides 1986-ban kisebb esetszám mellett (12 esetből 8 chromosomaeltérés) [107], majd Gilbert és Nicolaides 1987-ben 35 esetet vizsgálva (35 esetből 19 chromosomaeltérés) [66] igazolta, hogy az ultrahangvizsgálat során észlelt omphalocele fokozza a chromosoma-rendellenességek kockázatát. 12. ábra. Omphalocele Ezen vizsgálatok eredményét számos kutató megerősítette. Nyberg és mtsai [110] 26 esetből 10-ben (38,46%), Holzgreve és mtsai [80] 10 esetből 5-ben (50%), Rizzo és mtsai [136] 12 esetből 7-ben (58,33%), Fogel és mtsai [60] 37 esetből 5-ben mutattak ki chromosoma- 28

29 rendellenességet. Nagyobb esetszám mellett Nicolaides és mtsai 1992-ben 116 omphalocele esetében 42 esetben mutattak ki kóros karyotypust (36,21%), ebből 32 esetben 18-as trisomiát (27,59%), 7 esetben 13-as trisomiát (6,03%) [108]. Snijders és mtsai [151] magasabb arányban, 18 esetből 12-ben (66,67%) mutattak ki kóros karyotypust. Ezt követően megjelent tanulmányokban a szerzők közel azonos eredményeket kaptak, Dillon és mtsai [52] 43 esetből 12 esetben (27,91%), Axt és mtsai [5] 26 esetből 7 esetben, Rankin és mtsai [134] 98 esetből 30 esetben (30,61%), míg Stoll és mtsai [158] 58 esetből 17 esetben (29,31%) találtak kóros karyotypust. A kóros karyotypusok többsége 18-as trisomia volt. Axt tanulmányában négyszer nagyobbnak találta a chromosoma-rendellenesség kockázatát, ha a máj intracorporalisan helyezkedett el, szemben az extracorporalis elhelyezkedéssel [5]. Barisic és mtsai [9] 19 európai központ adatait dolgozták fel, és összességében 137 omphalocele esetében 34 kóros karyotypust írtak le (24,82%). A chromosomarendellenességek többsége 18-as trisomia volt (21 eset, 15,33%), kisebb arányban írtak le 13- as trisomiát (5 eset, 3,65%) és 1-1 esetben 21-es trisomiát és X-monosomiát, 2 esetben triploidiát és 4 esetben egyéb chromosoma-rendellenességet. Salihu és mtsai [141] 29 esetet dolgoztak fel, és 3 kóros karyotypust mutattak ki (10,34%), valamennyi esetben a hepar intracorporalisan helyezkedett el. Gastroschisis Számos kutató az omphalocele vizsgálatával párhuzamosan a gastroschisis eseteit is feldolgozta, bár a vizsgálatok egy része kisebb esetszám mellett történt, ezért az eredmények nem egybehangzóak (13. ábra). Nagyobb esetszám mellett Rankin és mtsai 133 gastroschisis esetében 1 esetben talált chromosomaeltérést (13-as trisomiát, 0,75%) [134]. Barisic és mtsai [9] szintén nagyobb esetszám mellett 1,89%-ban találtak kóros karyotypust, összesen 106 esetből 2 esetben mutattak ki chromosoma-rendellenességet, ebből 1 esetben 21-es trisomiát és 1 esetben 13-as trisomiát. 29

30 7. táblázat Hasfal és has eltérései I. Eset Chromosoma-rendellenességek Omphalocele (exomphalos) Mann és mtsai (1984) ,84% Rabe és mtsai (1985) ,29% Nicolaides és mtsai (1986) ,67% Gilbert és Nicolaides (1987) ,29% Nyberg és mtsai (1989) ,46% Holzgreve és mtsai (1990) ,00% Rizzo és mtsai (1990) ,33% Fogel és mtsai (1991) ,51% Nicolaides és mtsai (1992) ,21% Snijders és mtsai (1995) ,67% Dillon és mtsai (1995) ,91% Axt és mtsai (1999) ,92% Rankin és mtsai (1999) ,61% Stoll és mtsai (2001) ,31% Barisic és mtsai (2001) ,82% Salihu és mtsai (2002) ,34% Gastroschisis Mann és mtsai (1984) ,00% Nicolaides és mtsai (1986) ,00% Nicolaides és mtsai (1992) ,00% Dillon és mtsai (1995) ,00% Rankin és mtsai (1999) ,75% Axt és mtsai (1999) ,00% Stoll és mtsai (2001) ,00% Barisic és mtsai (2001) ,89% Salihu és mtsai (2002) ,00% Más kutatók kisebb esetszám mellett nem találtak chromosomaeltérést, így Mann és mtsai [97] 10 esetet vizsgálva, Nicolaides és mtsai [107, 108] 3, illetve 26 esetet vizsgálva, Dillon és mtsai [52] 56 esetet vizsgálva, Axt és mtsai [5] 18 esetet vizsgálva nem mutattak ki kóros karyotypust. Stoll és mtsai [158] 47 gastroschisis esetét vizsgálták, míg Salihu és mtsai [141] 15 esetet írtak le, ezen esetekben nem mutattak ki kóros karyotypust. (7. táblázat). 30

31 13. ábra. Gastroschisis Duodenum atresia A duodenum atresia ultrahang jele a double bubble (14. ábra). A kórkép nem minden esetben kerül intrauterin felismerésre, ezért a kutatók egy része postnatalisan, utólagosan igazolódott eseteket is bevonta a tanulmányába. A vizsgálatok kimutatták, hogy elsősorban a 21-es trisomia kockázatát növeli (8. táblázat). Nicolaides és mtsai 23 esetet vizsgálva 10 esetben mutattak ki chromosoma-rendellenességet (43,48%) [108], Bailey és mtsai 138 eset vizsgálata mellett 15 esetben találtak chromosoma-rendellenességet (21-es trisomiát) [7], Heydanus és mtsai 29 esetet vizsgálva 7 esetben mutattak ki kóros karyotypust (24,14%), ebből 6 esetben 21-es trisomiát [77]. Azonos esetszám mellett Lawrence és mtsai 11 esetben találtak kóros chromosoma-állományt (37,93%), ebből 8 esetben 21-es trisomiát [89]. 14. ábra. Duodenum atresia 31

32 Echodens belek Annak megítélése, hogy echodens belek esetén indokolt-e a chromosomavizsgálat, ellentmondásos a nemzetközi irodalomban. Első alkalommal Nyberg hívta fel a figyelmet arra, hogy az echodens belek (echogenic bowel) elsősorban a 21-es trisomia kockázatát növelik (15. ábra) [112]. Ezt követően Scioscia és mtsai végeztek vizsgálatot, és 22 esetben echodens belek mellett elvégzett chromosomavizsgálat során 6 esetben találtak chromosomaeltérést (27,27%), 5 esetben 21-es trisomiát, 1 esetben 18-as trisomiát [144]. Bromley és mtsai 50 esetben végeztek karyotypizálást echodens belek mellett, és 8 esetben találtak kóros karyotypust (16%), ebből 6 esetben 21-es trisomiát és 1-1 esetben 13-as trisomiát és X-monosomiát [30]. Kisebb esetszám mellett végeztek vizsgálatot Sipes és mtsai, és a 7 esetből 1 esetben 18-as trisomiát találtak [149]. Két nagyobb tanulmány is részletesen vizsgálta az echodens belek esetén várható kockázatot (8. táblázat). Slotnick és mtsai Lancetben megjelent tanulmányukban külön vizsgálták a különböző mértékű echogenitást, grade 1- nek minősítették a mérsékelt (mild increase) echogenitás fokozódást, grade 2-nek minősítették a közepes (moderate increase) és grade 3-nak a kifejezett (pronounced) echogenitás fokozódást. Összesen 145 esetben végeztek karyotypizálást echodens belek miatt, és 8 esetben (5,5%) találtak kóros karyotypust (valamennyi 21-es trisomia). A grade 3-ba sorolt 24 esetből 6 esetben mutattak ki 21-es trisomiát (25%), a grade 2-be sorolt 81 esetből 2 esetben mutattak ki 21-es trisomiát (2,47%), és a grade 1-be sorolt 40 esetből egy esetben sem mutattak ki chromosomaeltérést. 15. ábra. Echodens belek 32