3-ALKILOXINDOLOK ELŐÁLLÍTÁSA

Átírás

1 3-ALKILXIDLK ELŐÁLLÍTÁSA (Ph. D. értekezés) R X Készítette: Volk Balázs okl. vegyészmérnök Témavezető: Dr. Simig Gyula c. egyetemi tanár Készült az Egis Gyógyszergyár Rt. Kémiai kutatási főosztályán Budapest, 2004.

2 Mottók: There is nothing remarkable about the reactions of oxindole [ ] except that deprotonation at the β-carbon [ ] occurs more readily than with simple amides (J. A. Joule, K. Mills, eterocyclic Chemistry, 4 th ed., p 347, Blackwell, London, 2000) Vannak igazságok, amelyeket lehetetlen helyesen fölfognunk, ha előbb nem jártunk bizonyos tévutakon. (Lucian Blaga, román költő, drámaíró és filozófus)

3 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés Célkitűzés Az oxindolok gyógyszerkémiai jelentősége A 3-alkiloxindolok irodalmi előállításai A 3-alkiloxindolok szintézise gyűrűzárással Alkiloxindolok előállítása a megfelelő indolokból Izatinból induló szintézisek xindolból induló szintézisutak Alkiloxindolok előállítása 3-aciloxindolokon keresztül Alkiloxindolok előállítása 3-alkilidénoxindolokon keresztül Alkiloxindolok előállítása oxindolok alkilezésével xindol alkoholokkal végzett 3-as helyzetű alkilezése Irodalmi előzmények Saját eljárás oxindol alkoholokkal történő 3-alkilezésére További vizsgálatok az oxindolok 3-alkilezésével kapcsolatban A reakció kiterjesztése 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok szintézisére A 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok irodalmi szintézisútjai Saját eljárás 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok előállítására Egy-edényes eljárás 3-alkiloxindolok előállítására izatinból xindolok izatinokból történő előállításának irodalmi útjai Alkiloxindolok egy-edényes szintézise izatinokból (ω-idroxialkil)oxindolok szintézise izatinokból Az izatinból induló egy-edényes reakciósor behatóbb vizsgálata Új eljárás oxindol izatinból történő előállítására xindolok váratlan 7-metilezése Reakciók alkoholokkal A feltételezett retro-én típusú mechanizmus Reakciók alkoholokkal, diglimben Reakciók paraformaldehiddel, diglimben A 3-etiloxindolból induló reakciók behatóbb vizsgálata Kiterjesztés 3,3-diszubsztituált oxindolokra... 57

4 5.5. Reakció diglimben, paraformaldehid nélkül Reakciók inert oldószerben A 7-metilezési reakció feltételezett mechanizmusa A nitrogénatom szerepének tisztázása Az -hidroximetil köztitermék feltételezésének létjogosultsága A 7-es helyzetű regioszelektivitás vizsgálata Az oxindolok 7-metilezésének összefoglalása A szubsztituensek hatása az oxindolváz 13 C-MR eltolódásaira A modell létrehozása Az eredmények további elemzése A modell külső validálása Az oxindolok 13 C-MR szubsztituens effektusainak összefoglalása Összefoglalás Köszönetnyilvánítás Kísérleti rész A. 3. fejezethez tartozó kísérletek A 4. fejezethez tartozó kísérletek Az 5. fejezethez tartozó kísérletek Mellékletek Summary of the PhD thesis List of publications and presentations A PhD értekezés tézisei Saját publikációk és előadások listája Az értekezés tárgykörével kapcsolatos saját publikációk Az értekezés tárgykörével kapcsolatos saját szabadalmak címoldalai Az előállított egyszerűbb oxindolok 13 C-MR eltolódásai Az oxindolok számított 13 C-MR szubsztituens effektusai Az alkilezési reakciókhoz használt autoklávok Irodalomjegyzék

5 1. Bevezetés 1.1. Célkitűzés A szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-T) az emberi szervezet egyik fontos ingerületátvivő anyaga. Az 1940-es évek végén fedezték fel, 1 azóta fény derült számos fiziológiai folyamatban betöltött szerepére, pl. depresszió, félelemérzet, migrén, táplálkozás, memória, alvás, hőmérsékletszabályozás, szív- és érrendszer szabályozása, stb. 2 Jelenleg az 5- T receptorok 14 altípusát különböztetjük meg, és ezeket hét családba soroljuk (5-T 1 5- T 7 ). A legfiatalabb család, az 5-T 7 receptorok felfedezése az 1990-es évek elejére tehető. Ez utóbbi receptornak azóta néhány szelektív antagonistájáról beszámolt az irodalom, hatékony és szelektív agonista azonban a mai napig nem ismert. A Meiji Seika japán gyógyszergyár kutatói 1997-ben szabadalmat jelentettek be triciklusos, 2a,3,4,5-tetrahidro-1-benzo[cd]indol-2-on alapvázat tartalmazó, szelektíven az 5-T 7 receptorra ható vegyületek (1. ábra) előállítására, valamint ezek depresszió-, szorongás- és skizofréniaellenes szerekként történő felhasználására. 3 A japán kutatók az azóta eltelt évek során folytatták munkájukat ezzel a vegyületcsaláddal; a triciklusos alapváz klórozásával, valamint a farmakofór csoport változtatásával további hatás- és szelektivitásnövekedést sikerült elérniük. 4 R 4 R 1 R 3 (C 2 ) n R 4 R 1 R 2 (C 2 ) n R 5 R 2 R 5 R 1 =, halogén, alkil,, stb. R 2 =, alkil, aralkil R 4, R 5 = különböző szubsztituensek n = 2-6 Meiji Seika R 1, R 2 =, F, Cl, Me, stb. R 3 =, alkil R 4, R 5 = különböző szubsztituensek n = 3-6 Egis célvegyületek 1. ábra Az Egis Gyógyszergyár Rt. Kémiai kutatási főosztályán azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy a fenti lead vegyületekből a telített karbociklus kinyitásával levezethető, új, szabadalmi szempontból független, oxindol vázat tartalmazó vegyületek (1. ábra) előállítására 1

6 olyan racionális szintézisutat dolgozzunk ki, amely alkalmas a szerkezet-hatás összefüggések megállapításához szükséges variációs lehetőségek egyszerű és hatékony biztosítására. Ehhez első lépésben elvégeztük a vegyületcsalád retroszintetikus elemzését (2. ábra), melynek során megállapítottuk, hogy a szintézisút 3-alkiloxindolok előállítását követeli meg. Ennek a látszólag egyszerű vegyületcsaládnak mint látni fogjuk az irodalomban nem volt ismeretes praktikus szintézise. Disszertációm témája a 3-alkiloxindolok egyszerű, méretnövelhető előállításának megvalósítása oxindolokból. R 1 R 3 (C 2 ) n R 4 R 1 R 3 (C 2 ) n L R 2 R 5 R 2 L: kilépő csoport R 1 R 3 R 1 R 2 R 2 3-alkil-oxindolok 2. ábra 1.2. Az oxindolok gyógyszerkémiai jelentősége Az 1,3-dihidro-2-indol-2-on (oxindol, 3. ábra, 3. old.) származékai gyakori szereplői a szerves- és gyógyszerkémiai publikációknak. Az érdeklődés részben annak köszönhető, hogy az oxindolok parciálisan telített származékai az egyik legnagyobb jelentőségű vegyületcsaládnak, az indoloknak. Másfelől viszont maguk az oxindol származékok is változatos biológiai hatást mutatnak. Az oxindol váz megtalálható növényvédőszerekben 5 és számos alkaloidban (pl. horsfiline, 6 paraherquamide, 7 rhyncophylline, 8 gelsemium, 9 egyéb alkaloidok 10 ), továbbá az oxindolok köztitermékei egyes indol alkaloidok (pl. physostigmine 11 ) szintézisének is. 2

7 4 3a a 1 2 oxindol S Cl ropinirole ziprasidone 3. ábra Az oxindolok kiemelkedő biológiai jelentőségét azonban mindenekelőtt a humán gyógyszerek és gyógyszerjelöltek mutatják. A vegyületcsalád piaci forgalomban kapható képviselői: a D 2 agonista hatású Parkinson-ellenes szer, a ropinirole (SKF ; 3. ábra) 12 és a D 2 agonista antipszichotikum, a ziprasidone (CP-88,059-01; 3. ábra). 13 Ezeken kívül az elmúlt évtizedekben számos egyéb biológiailag aktív anyagban is megjelent az oxindol szerkezeti részlet, a legkülönbözőbb hatásterületeken: nem-szteroid gyulladáscsökkentő (tenidap), 14 helyi érzéstelenítő, 15 tirozin-kináz inhibítor, 16 antidepresszáns, 17 acetilkolinészteráz inhibítor (CP ; icopezil), 18 foszfodiészteráz III inhibítor (indolidan), 19 foszfodiészteráz IV inhibítor, 20 pozitív inotróp hatású szer 21 stb. A legfrissebb irodalmi hivatkozások is behatóan foglalkoznak az oxindolok farmakológiai szerepével: az elmúlt években találtak közöttük hatékony vazopresszin V 2 antagonisát, 22 káliumcsatorna aktiváló szereket, 23 valamint VEGF-inhibítort, potenciális rákellenes hatással. 24 Ezek a hatóanyagok jelenleg klinikai fázis II vagy fázis III fejlesztési stádiumban vannak. 3

8 2. A 3-alkiloxindolok irodalmi előállításai A 3-alkiloxindolok egyszerű szerkezetű vegyületek. A szakirodalom áttekintése során azonban gyorsan kiderült, hogy jó termelésű szintézisük a vegyületcsalád több mint 100 éves múltja ellenére sem volt megoldott. Általában véve az oxindolok, illetve ezen belül a 3-alkiloxindolok előállításának szintézisútjairól igen alapos áttekintést ad Karp összefoglaló cikke, amely 1993-ban íródott. 25 További publikációk is találhatóak az irodalomban, amelyek hosszabb-rövidebb formában összefoglalják a lehetséges szintézisutakat. 5,26 Az alábbiakban ismertetem a szakirodalomban leggyakrabban előforduló módszereket, egyúttal kitérve a fontos, ám Karp összefoglaló cikkéből kimaradt eljárásokra és a legújabb, az elmúlt tíz évben publikált reakciókra is. A 3-alkiloxindolok lehetséges szintézisútjait alapvetően aszerint csoportosíthatjuk, hogy a) az utolsó lépésben, gyűrűzárással alakítják ki az oxindol vázat, b) az indolvázat oxidálják az utolsó lépésben oxindollá, c) izatinok 3-as helyzetű karbonilcsoportját Grignard-reakcióba viszik, majd a keletkező 3-as helyzetű hidroxilcsoportot reduktíven eltávolítják, d) oxindolt használnak kiindulási vegyületként, ezen alakítják ki a 3-alkil csoportot. Az alábbiakban ezeket a szintézisutakat irodalmi példákkal mutatom be. A disszertációban az irodalmi részek és a saját munka részletezése váltakozva követik egymást, ahogy azt a tematikus felépítés logikája megköveteli. A könnyebb elkülöníthetőség céljából a dolgozatban az irodalmi vegyületeket római, az általunk (is) előállított származékokat, illetve azok köztitermékeit arab számokkal jelölöm A 3-alkiloxindolok szintézise gyűrűzárással A 3-alkiloxindolok előállításának legrégebbi módszerei a heterogyűrű utolsó lépésben történő kialakításán alapulnak. A gyűrűzárás prekurzora és típusa alapján számos módszer különböztethető meg. Ezek közös vonása, hogy a leendő 3-as helyzetű szubsztituenst már előzetesen beviszik a molekulába, ezt követően az oxindolvázat gyűrűzárással alakítják ki. A 3-alkiloxindolok legrégebbi ismert szintézisútja, a Brunner-féle oxindolszintézis is ezen az elven alapul (4. ábra, 5. old.). Ez a Fischer-féle indolszintézissel analóg módszer a megfelelő savak fenilhidrazidjaiból (I) indul ki, amelyek kalcium-hidroxid vagy kalciumhidrid jelenlétében ºC-ra hevítve, %-os hozammal a célvegyületekhez (II) 4

9 vezetnek. 27 A 3-metiloxindol előállítása kalcium-oxid jelenlétében, tetralinban 200 ºC-on forralva, 77 %-os termeléssel végezhető el. 28 Wolff és mtsa. a Brunner-reakciót butil-lítium bázissal 64 %-os termeléssel hajtották végre ºC hőmérsékleten (R=C 3, X=). 29 X I R bázis - 3 R = Me, Et, Pr, i-pr X =, 5-Et, 6-Me X II R 4. ábra Az oxindol heterogyűrűjének kialakítása intramolekuláris savamid képzéssel is lehetséges. A szintézis a megfelelően szubsztituált o-nitrofenilecetsav-észterek (III) nitrocsoportjának katalitikus vagy ón-sósavas redukciójával indul, ezt spontán gyűrűzárás követi (5. ábra). 21,25,30,31 A kiindulási vegyületek (III) előállítása a megfelelő szubsztituálatlan (R 1 =) o-nitrofenilecetsav-észter többféle úton végezhető kétlépéses szintézisével, majd a kapott vegyület aktív metiléncsoportjának alkil-halogeniddel történő alkilezésével történik. X R 1 R 1 2 / kat. X R X R 2 2 III IV II R 1 X = Cl, C 3, C 3, 2 R 2 = C 3, C 2 C % R 1 = C 3, C 2 C 2 C 2 5. ábra asonlóképpen o-aminofenilecetsav származékok intramolekuláris amidképzési reakcióján alapul a Gassman és mtsa. által kidolgozott eljárás (6. ábra, 6. old.) is. 32 Ez az enyhe körülmények között lejátszódó és sokféle funkciós csoportot toleráló reakciósor az egyik leggyakrabban alkalmazott módszer különbözőképpen szubsztituált oxindolok előállítására. Első lépésben a megfelelő anilint (V) terc-butil-hipoklorittal -klóranilinné (VI) alakítjuk, amely etil-[(2-metiltio)propionáttal] reagáltatva azaszulfónium sóvá (VII) alakítható. A bázis hatására keletkező ilid (VIII) Sommelet-auser típusú átrendeződése 2-5

10 alkil-2-metiltio-2-(o-aminofenil)ecetsav-észterekhez (IX) vezet. Az észterből gyűrűzárással kapott 3-alkil-3-metiltiooxindolokból (X) a metiltio csoport Raney-nikkellel eltávolítható. 32,33 A metiltio csoport eltávolítására későbbi irodalmi utalások alapján ón-sósav 34 és cinkecetsav 35 is használható, illetve redukcióra érzékeny funkciós csoportok esetén a deszulfurizáció trifenilfoszfánnal is elvégezhető, p-toluolszulfonsav jelenlétében. 36 A 3- metiloxindol (II, R=C 3 ) fenti úton történő előállítása a 3-metil-3-metiltiooxindolig (X, R=C 3, X=) 64 %-os össztermeléssel végezhető el, a deszulfurizáció hozama Raneynikkellel 70 %. 32c A Gassman és mtsai. által kidolgozott reakciósort összetettsége és a felhasznált speciális reagensek ellenére az összefoglaló művekben mint általánosan használható, enyhe körülmények között lejátszódó eljárást említik. A módszert számos szerző alkalmazta az aromás gyűrűn és a nitrogénen változatosan szubsztituált, ám a 3-as helyzetben szubsztituálatlan oxindolok (II, R=), illetve azok 3-metiltio származékainak (X, R=) előállítására. A 3-alkiloxindolok közül azonban az eljárás konkrétan csak 3-metiloxindolra (II, R=C 3, X=), 32 illetve annak 7-benzoil származékára (II, R=C 3, X=7-benzoil) 37 van leírva. X t-bucl C X 3 SC(R)CC 2 C 3 X Cl 2 V VI VII R CC 2 C 3 S + C3 - Cl Et 3 (- + ) X X R SC 3 + X C 3 S R CC 2 C 3 2 IX X R.. CC 2 C 3 - S + C3 VIII Ra-i R X II X=, R=C 3 : Σ 45% R = C 3 X =, 7-PhC 6. ábra 6

11 Egy könnyen hozzáférhető vegyületcsaládot, a 2-alkil-anilinek terc-butoxikarbonilezett származékait (XI) használja kiindulási anyagként a Clark és mtsai. által kidolgozott módszer (7. ábra). 38 Az eljárás utolsó lépése itt is a savamid funkció kialakítása a megfelelő o- aminofenilecetsav (XIV) gyűrűzárása révén. A szerzők első lépésben a kiindulási anyagot kétszeresen lítiálták, majd a dilítiumsót (XII) szén-dioxiddal reagáltatva o- acilaminofenilecetsavakhoz (XIII) jutottak. Ez az izolálható köztitermék savas hidrolízist, majd gyűrűzárást követően a megfelelő 3-alkiloxindolokhoz (II) vezetett. A cikk tanúsága szerint a módszer különböző R és X szubsztituensek esetén széles körben alkalmazható, de a 3-alkiloxindolok közül itt is kizárólag a 3-metiloxindol (II, R=C 3, X=) szintézise van leírva ezen az úton, 65 %-os össztermeléssel. X R R R s-buli (2 ekv) TF Li C 2 X Li C X -40 o C o C -40 Boc o C Boc XI XII XIII Cl / Et reflux R R X =, Me, F, Cl, Me R = Me, Et X II X C 2 XIV 7. ábra Érdekes új, de speciális körülményeket igénylő eljárást jelent a 2-alkinilanilinek (XV) nagynyomású (100 bar) katalitikus gyűrűzárása 3-alkiloxindolokká (II) 175 C hőmérsékleten, szén-monoxiddal, ródium katalizátoron (8. ábra). 39 A kiindulási vegyületek a 2-jódanilin és a megfelelő alkin Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 katalizátoron végzett kapcsolási reakciójával nyerhetők, réz(i)-jodid és trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, kvantitatív termeléssel. R 2 XV R C + 2 Rh 6 (C) 16, TEA II % 8. ábra 7 R = t-bu, Ph, 4-Me-C 6 4, 4-Me-C 6 4

12 Szintén szén-monoxid atmoszférában, C-on játszódik le a 2-aminosztirolok (XVI) gyűrűzárása palládium katalizátoron. 40 A reakció különböző R csoportok esetén %-os termeléssel szolgáltatja II célvegyületeket (9. ábra). A kiindulási anyagok a megfelelő 2-nitro-benzaldehidek és alkil-trifenilfoszfónium-bromid Wittig-reakciójával, majd a nitrocsoport redukciójával állíthatók elő. Egy másik lehetséges szintézisútjuk - a 2- alkinilanilinekhez (XV, 8. ábra, 7. old.) hasonlóan a 2-jódanilin kapcsolása Pd(Ac) 2 katalizátoron a megfelelő alkénnel. R X XVI 2 R Pd(Ac) 2, PCy 3 C / 2 (41 bar) X II % R = C 3, Ph X = ; 4-C 3 ; 5,6-di-C 3 9. ábra Az -acil-o-klóranilinek (XVII) lítium-diizopropilamidos (LDA) deprotonálásával kapott anionok UV-fénnyel besugározva gyűrűt zárnak és 3-alkiloxindolokat (II) eredményeznek (10. ábra). 41 A reakció jellegéből adódóan méretnövelésre, ipari felhasználásra alkalmatlan. X XVII Cl R LDA hν X II R X =, R = C 3 : 73 % 10. ábra Az irodalomban ismert további, kisebb jelentőségű, gyűrűzáráson alapuló 3-alkiloxindol szintézisekről jó áttekintést adnak publikációjukban Goehring és mtsai., 41 illetve Zhang és mtsa. 42 8

13 Alkiloxindolok előállítása a megfelelő indolokból A szerves kémia egyik igen sokat kutatott területét képezik az indolok, így a szerkezeti hasonlóságból adódóan természetesen felmerül az indolok alapanyagként történő felhasználása is a 3-alkiloxindolok előállítása kapcsán. A 3-alkilindolok (XVIII) -brómszukcinimides (BS) brómozása, majd a köztitermék (XIX) hidrolízise a megfelelő körülmények között 3-alkiloxindolokhoz (II) vezet (11. ábra). A szkatol (XVIIIa, R=Me) 1 mól ekvivalens BS-del többszöri átkristályosítást követően 28 %-os termeléssel adja a 3-metiloxindolt (II, R=Me). 43 A 3-propilindolból (XVIII, R=Pr) induló hasonló reakció még ennél is lényegesen alacsonyabb termeléssel vezet a 3- propiloxindolhoz (II, R=Pr). R R R BS 5 % 2 S 4 Br C 3 C XVIII XIX II R = Me, Pr 11. ábra A szkatolt (XVIIIa) egy másik, gyógyszerkémiai indíttatású publikáció szerzői - bróm-ftálimiddel brómozták, akkor a 2-es pozíció mellett a 6-os is brómozódott. 44 Kénsavas hidrolízis után 6-bróm-3-metiloxindolt (XX) kaptak (12. ábra). C 3 C 3 C 3 XVIIIa -bróm-ftálimid benzol 51 % Br Br 2 S 4 dioxán 98 % Br XX 12. ábra A 3-as helyzetben különböző ω-karboxialkil csoportokat tartalmazó indolok (XXI) oxidációja sósavas dimetil-szulfoxiddal is elvégezhető 20 ºC-on, 5 perc alatt (13. ábra, 10. old.). 45 Ez a módszer nyilvánvalóan adaptálható egyszerű 3-alkiloxindolok előállítására is, amennyiben a megfelelően szubsztituált kiindulási indol rendelkezésre áll. 9

14 (C 2 ) n C + (C 3 ) 2 S (C 2 ) n C (C 2 ) n C (C 3 ) 2 S= - (C 3 ) 2 S - + XXI XXII XXIII n = % 13. ábra 2.3. Izatinból induló szintézisek Az izatinokból (XXIV) nátrium-hidriddel nátriumsó képezhető, majd a só 3-as helyzetű karbonilcsoportja metil-, 46 butil- 46 és benzil-magnézium-bromiddal %-os termeléssel Grignard-reakcióba vihető (14. ábra). A kapott tercier hidroxivegyület (XXV) trietilszilánnal trifluor-ecetsavban redukálható, a redukciós lépés azonban csak aromás R csoportok esetén van leírva. 23b,48 A módszer víz eliminációját követő katalitikus redukcióval feltételezhetően kiterjeszthető 3-alkiloxindolok (II) szintézisére is. X R Et 3 Si, TFA 1.) a / TF R = szubszt. fenil X X 2.) RMgBr 110 o C % XXIV + XXV a II R R = Me, Bu, PhC ábra 2.4. xindolból induló szintézisutak A gyűrűzárásnál és a heterogyűrű oxidációs állapotának változtatásánál kézenfekvőbb utat jelent a kereskedelmi forgalomban kapható oxindolnak, illetve könnyen előállítható, aromás gyűrűn szubsztituált származékainak, mint alapanyagoknak a felhasználása Alkiloxindolok előállítása 3-aciloxindolokon keresztül Az oxindolt (XXVI) nátrium-etoxid jelenlétében észterekkel reagáltatva az irodalom tanúsága szerint %-os termeléssel 3-aciloxindolokhoz (XXVII) jutunk, 49,50 amelyek katalitikus hidrogénezéssel 80 % körüli hozammal a kívánt 3-alkiloxindolokká (II) 10

15 redukálhatók (15. ábra). 50 A módszer hátránya, hogy az alkalmazott bázikus közegben az oldallánc prekurzor Claisen-típusú önkondenzációja játszódhat le. Másfelől a laboratóriumunkban az oxindolok acilezésével kapcsolatban felgyülemlett tapasztalatok 51 azt mutatják, hogy a reakció lényegesen bonyolultabb, mint azt a 15. ábra mutatja: - és - acilezéssel, valamint -C(3) acilvándorlással is számolni kell. Ezek a nehézségek magyarázhatják azt a tényt, hogy ez a látszólag egyszerű reakció nem terjedt el 3- alkiloxindolok szintézisére. R R 1. RCEt, aet 2 / kat R = Me, Et, C 2 Ph XXVI XXVII II % kb. 80 % 15. ábra Japán szerzők a 3-acetiloxindolt (XXVIIa) másképpen állították elő: az -(2-klórfenil)- acetecetsav-amidot (XXVIII) kálium-amiddal cseppfolyós ammóniában reagáltatva jutottak a 3-acetil származékhoz (16. ábra). 52 Ők az acetilcsoport redukciójára katalitikus hidrogénezés helyett lítium-[tetrahidrido-aluminát(iv)] reagenst használtak. Mivel ennek a reakciósornak a kulcslépése az o-klóracetanilid származék (XXVIII) erős bázis jelenlétében végzett intramolekuláris gyűrűzárása, közeli rokonságot mutat a LDA bázissal és UV-fénnyel kiváltott, korábban tárgyalt gyűrűzárással (10. ábra, 8. old.). A módszer legfőbb hátránya a prekurzorok korlátozott hozzáférhetősége. 11

16 Cl K 2 LiAl 4 3 TF 65 % 68 % XXVIII XXVIIa II 16. ábra Alkiloxindolok előállítása 3-alkilidénoxindolokon keresztül xindolt (XXVI) aldehidekkel és ketonokkal bázis jelenlétében kondenzáltatva a megfelelő 3-alkilidénoxindolokhoz (izoindogenidek, XXIX) jutunk (17. ábra). R R R R' R' 2 / kat. bázis vagy ab 4 R =, alkil, aril XXVI XXIX II R' = alkil, aril (E) + (Z) % % R' 17. ábra A kondenzációs lépés ketonokkal és benzaldehidekkel jól megy, 16,53 amit a szakirodalomban leírt számos sikeres reakció is bizonyít. Walker és mtsai. részletesen vizsgálták ezt a reakciót gyűrűs és nyílt láncú alifás ketonokkal, valamint szubsztituált benzaldehidekkel. 54 Alifás, a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben protont tartalmazó aldehidek esetében azonban igen szórványosak az irodalmi utalások. 21,55,56,57 Saját tapasztalataink is azt mutatják, hogy különböző oldószerekben, különböző szerves bázisok (pirrolidin, piperidin, trietil-amin) jelenlétében ºC hőmérsékleten végezve a reakciót az aldol-dimerizációs melléktermékek miatt az elegyből a kívánt termék csak oszlopkromatográfiás tisztítást követően, nagyon alacsony termeléssel preparálható. Tovább nehezíti az olefin típusú köztitermék kinyerését, hogy a kondenzációs reakcióban geometriai izomerek keveréke keletkezik. Mertens és mtsai. izobutiraldehiddel szobahőmérsékleten szerves bázisok helyett nátrium-hidroxidot alkalmazva oszlopkromatografálás után 66 %-os termelést értek el. 21 Megoldást jelentett továbbá szerves bázisok esetén a hőmérséklet 12

17 emelése: a reakciót bombacsőben vagy autoklávban végezve közepes termeléssel kinyerhetők a kívánt 3-alkilidénoxindolok. Az oxindol és alifás aldehidek reakcióját leírták trimetil-amin jelenlétében, éterben (!), bombacsőben, 100 C-on; 56 dimetilanilin jelenlétében acetaldehidben; 55 vagy C-on, propionaldehidben, itt a kondenzációs reakciót trietilamin katalizálja. 57 Ezekben a reakciókban a kondenzációs termék kromatográfiás vagy desztillációs tisztításra szorul, az (E) és a (Z) izomer keveréke ezt követően %-os termeléssel nyerhető. A kapott 3-alkilidénoxindolokat (XXIX) katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-[tetrahidrido-borát(iv)] reagenssel 58 redukálva 3-alkiloxindolokhoz (II) jutottak (17. ábra) Alkiloxindolok előállítása oxindolok alkilezésével Az oxindolból induló fenti szintéziseket ( és fejezet) az oxindol (XXVI) 3- as szénatomján lévő hidrogénatomok savas karaktere tette lehetővé. Kézenfekvőnek tűnik a gondolat, hogy a 3-as helyzetben deprotonálás után közvetlen alkilezést végezzünk. Minthogy azonban az oxindol 3-as metiléncsoportjának és csoportjának pk a értéke közel azonos, 59 reaktivitásbeli különbségük kicsi, így nem csak a C(3) atom, hanem a nitrogénatom is deprotonálódik, majd alkileződik a reakció során (18. ábra). Másrészt az - vagy C(3)- monoalkilezett származék újabb deprotonálása után dialkileződés is bekövetkezik

18 XXVI ábra További bonyodalmakat okoz, hogy a deprotonálás után keletkező mezomer anionok - alkilezhetők is. A gyakorlatban azonban számos próbálkozás ellenére csak néhány esetben, speciális reagensek alkalmazásával sikerült -alkil származékokat előállítani. 61 Ennek egyik lehetséges magyarázata az, hogy az oxigén-centrumú anion mint kemény nukleofil nem reagál számottevő mértékben a lágy elektrofilnak számító alkil-halogenidekkel. Ugyanakkor az is elképzelhető, hogy a reakciókban keletkeznek ugyan -alkilezett származékok, ám ezek a feldolgozás savas körülményei között elbomlanak, erre utal egyes publikációkban a kiindulási anyag jelenléte hosszabb reakcióidőt követően is. Összességében tehát elmondható, hogy az oxindol két helyen deprotonálható és a keletkező anion három különböző centrumon alkilezhető, valamint a 3-as pozícióban dialkilezhető is. Ezen ismeretek fényében már sejthető, hogy az alkil-halogenidekkel végzett szelektív 3-as helyzetű monoalkilezés számos buktatót rejt. 14

19 Gruda részletes vizsgálatot végzett az oxindol (XXVI) alkilezésével kapcsolatban. xindolt, nátrium-etoxidot és benzil-kloridot 1:1:1 mólarányban reagáltatott etanolban, 40 ºCon, és mérte az egyes alkilezési lépések egymáshoz viszonyított sebességét (19. ábra). 62 Eredményei jól magyarázzák azt a több szerző által is leírt kísérleti tapasztalatot, hogy az alkil-halogenidekkel végzett alkilezési reakció elegyéből nem ritkán 3-4 különböző alkilezett termék mutatható ki, amelyek csak kromatográfiás úton választhatók el egymástól, így a 3- monoalkilezett vegyület (II) csak alacsony termeléssel nyerhető. 25,63,64 R R R XXVI k 2 k 1 k 1 / k 2 = 2 R = C 2 Ph II k 3 / k 4 = 30 k 4 R R R R R k 3 R 19. ábra Abból a célból, hogy a 3-as helyzetű monoalkileződés, mint főreakció és az - alkileződés, mint mellékreakció reakciósebességi viszonyát javítsuk, többféle módszer is szóba jöhet. Az alábbiakban az erre vonatkozó irodalmi példákat tekintjük át. Reisch és mtsai. a 3-as helyzetű dialkileződés elkerülésére az oxindolból (XXVI) előállított 3-acetiloxindolt (XXVIIa) 49c,52 alkilezték 3-acetil-3-alkiloxindollá (XXX), majd az acetil védőcsoportot az utolsó lépésben eltávolították (20. ábra, 15. old.). 63 Az eljárás lényege, hogy egyrészt megakadályozza a 3,3-dialkileződést, másrészt a 3-acetil csoport bevitele növeli a C(3)- savasságot, így növeli az csoporttal szembeni szelektivitást. A kiindulási 3-acetiloxindol előállításának korábban vázolt buktatói, a háromlépéses szintézisút, a többnapos reakciók és az alkilezési reakció alacsony termelései ugyanakkor e módszer gyakorlati alkalmazhatóságát is megkérdőjelezik. 15

20 1 1 R EtAc a, RX aet 2 nap 72 % % XXVI XXVIIa XXX a 2 C 3 aq. Et 2 nap % R R = -C 2 C C, -C 2 C=CMe 2, -C 2 CEt II 20. ábra Karp herbicidekkel kapcsolatos kutatásai során az aromás gyűrűn különböző fenoxi csoportokkal szubsztituált 3-metiloxindolokat (II) állított elő a Gassman-eljárás (vö. 6. ábra, 6. old.) egy változatával a megfelelő szubsztituált fenoxianilinekből (V) elsődlegesen keletkező 3-metiltiooxindolok (XXXI) 3-alkilezésével (21. ábra). 5 F 3 C Y Cl V Y =, F 2 1. Cl S CEt + Cl - 2. Et % F 3 C Y Cl XXXI SMe 1. a R = Me, Bn, C 2 CEt 2. RX % Y R Y R SMe F 3 C Cl II Ra-i % F 3 C Cl X 21. ábra 16

21 A 3-metiltio csoport szerepe a reakcióban az, hogy savasabbá teszi a C(3)-hoz kapcsolódó hidrogént és megakadályozza a 3,3-dialkileződést. Az R csoport bevitele során elágazó láncú alkil-halogenidek (2-brómpropán és 2-brómpropionsav-etil-észter) esetén jelentős mértékű -alkileződést tapasztalt, a keletkezett 2-alkoxi-3-metiltioindolokat izolálta is. Ugyanakkor sztérikusan nem gátolt elektrofilekkel (metil-jodid, benzil-bromid, brómecetsav-etil-észter) %-os hozammal tudott alkilezni a C(3) atomon, kompetitív - és -alkileződés nélkül. Az utolsó, közepes termelésű lépésben X vegyületből a metiltio csoportot Raney-nikkellel eltávolítva jutott a 3-alkiloxindolokhoz (II). Kukla és mtsai. egy hasonló reakciósor végén cinkkel, ecetsavban, 83 %-os hozammal távolították el a 3-metiltio csoportot. 35 Egy másik lehetőség a mellékreakciók visszaszorítására az oxindol nitrogénatomjának védése. Mindazonáltal a nitrogén védőcsoporttal történő védése a reakció sikeres kivitelezése esetén is két lépéssel hosszabbá teszi a szintézisutat, továbbá ezzel a módszerrel a 3,3- dialkileződés veszélye sem küszöbölhető ki. A problémát jól demonstrálja Daisley és mtsa. dolgozata. 65 A szerzők arról számolnak be, hogy még a nitrogénen szubsztituált oxindolok esetében is szénen monoalkilezett és dialkilezett termékek keverékéhez jutottak, amelyet az el nem reagált kiindulási anyag is szennyezett. asonlóképpen Wenkert és mtsai. az - metiloxindol alkilezési reakcióiban közepes termeléseket közöltek az 1,3-dialkil termékre vonatkoztatva. 66 Ezek alapján nem meglepő, hogy a 3,3-dialkiloxindolok előállítása kapcsán előszeretettel alkalmazott -benzil 21,67,68 és -acetil 69,70 védőcsoportokat a 3- monoalkiloxindolok szintézisénél nem említi a szakirodalom. Tulajdonképpen a nitrogénatom védésének speciális esetét jelenti a butil-lítium alkalmazása is nátrium-hidrid helyett. Ez a módszer jelentős előrelépést jelentett annyiban, hogy ilyen körülmények között sem -, sem -alkileződés nem következik be. 26 Az oxindolból (XXVI) tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) jelenlétében 2 ekvivalens butil-lítium (BuLi) hatására dianion (XXXII) képződik (22. ábra, 17. old.). A heteroatomok lítiumsói gyenge nukleofilitásuk miatt nem lépnek reakcióba az alkil-jodiddal, így a dianion csak a szénatomon reagál. Ugyanakkor a keletkezett 3-alkiloxindol (II) a jelenlevő butil-lítium felesleggel részben egy újabb dianiont tud képezni, így a reakció nem áll meg monoalkil fokon. A 3-monoalkil vegyület (II) hozama az alkilezőszer elektrofilitásától, sztérikus gátoltságától és a reakciókörülményektől függően igen változó. 12,26,71 17

22 2 BuLi RI TMEDA -20 C TF, -75 C XXVI XXXII II R R R 1 ekv MeI: 44 % 1 ekv BuI: 34 % 4,4 ekv BuI: 72 % 22. ábra Összességében tehát az oxindolok alkil-halogenidekkel végzett direkt alkilezése a deprotonált oxindol ambidens nukleofil jellegéből adódó alacsony regioszelektivitás, valamint a di- és trialkilezett termékek képződése miatt preparatív szempontból általában kedvezőtlen, méretnövelésre alkalmatlan reakció. 18

23 3. xindol alkoholokkal végzett 3-as helyzetű alkilezése 3.1. Irodalmi előzmények Wenkert és munkatársai 1958-ban új módszert kerestek oxindol (2a) előállítására. 72 Az izatin etilénditioketálját (1) etanolban Raney-nikkel (Ra-i) jelenlétében 4 óráig forralva a kívánt 2a termékhez jutottak (23. ábra). Ugyanakkor hosszabb reakcióidőt követően, tízszeres tömegű Raney-nikkel jelenlétében, különböző alkoholokban végezve a reakciót azt tapasztalták, hogy az alkoholok alkilcsoportja beépül a molekulába, a megfelelő 3- alkiloxindolt (3) eredményezve. Az oxindol (2a) hasonló körülmények között alkoholokkal alkilezve szintén 3-alkiloxindolokat (3) ad, ezzel igazolták, hogy a ditioketálból (1) induló reakció során is az elsődlegesen képződő oxindol alkileződik. 72,73 A reakciók részleteit az 1. táblázat tartalmazza. S S Et 4 h reflux Ra-i 63 % 2a 1 R h reflux Ra-i % R % 3 Ra-i h reflux R 3a 3b 3c 3d R Me Et Bn i-pr 23. ábra 1. táblázat Wenkert reakcióinak termelései a sor kiindulási anyag oldószer reakcióidő forralva (h) termék termelés (%) 1 1 Et 4 2a Et 8 3b Et 24 3b i-pr 84 3d Me 36 3a a Me a 18, polimer 7 2a Et 24 3b a Et 72 3b a Bn 72 3c 72 19

24 a A kiindulási anyag és a Raney-nikkel tömegaránya minden reakcióban 1:10. Az oxindolból (2a) induló reakciókra a szerzők a 24. ábrán bemutatott mechanizmust feltételezték. A Raney-nikkel igen változatos szerepet tölt be ebben az összetett reakcióban. Első lépésben dehidrogénező katalizátorként az alkoholt a megfelelő oxovegyületté alakítja. Az így keletkezett oxovegyület aldol típusú kondenzációs reakcióba lép az oxindol 3-as helyzetű aktív metiléncsoportjával. Ebben a lépésben a Raney-nikkel bázikus felülete révén segíti elő a kondenzációs reakció lejátszódását, az adduktumból (4) vízkilépéssel 3- alkilidénoxindol (5) keletkezik. Ez a reakciólépés hasonló az oxindol és különböző aldehidek, ketonok között lejátszódó, korábban már tárgyalt reakciókhoz, amelyek szintén bázis katalizátor jelenlétében mennek végbe. 55,56,57 Végül a Raney-nikkel hidrogénező katalizátorként működve elősegíti a 3-alkilidénoxindol (5) redukcióját a 3-alkiloxindol (3) termékké. A reakció nagy előnye a halogénvegyületekkel történő alkilezéssel szemben, hogy - és -alkilezés nem történik, és a mechanizmusból adódóan 3,3-dialkilezett termékek sem keletkezhetnek. R 1 R 2 R 1 R 2 2a R 1 R 2 Ra-i Ra-i Ra-i R 1 R 1 R 2 R ábra A kísérleti tapasztalatokból a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a ditioketálból (1) induló reakció a Raney-nikkel hatására bekövetkező deszulfurizációval indul, majd az így keletkező oxindol (2a) köztitermék alkilezésével folytatódik. 72 Azt a látszólagos ellentmondást, hogy azonos körülmények között a ditioketálból (1) nagyobb konverzió érhető el, mint oxindolból (vö. 1. táblázat, 3. és 7. sor), a szerzők azzal oldották fel, hogy a 20

25 deszulfurizáció által lecsökkentett Raney-nikkel aktivitás az egyes reakciólépések sebességi viszonyát kedvezőbbé teszi. Bár az oxindol Raney-nikkel hatására lejátszódó 3-as helyzetű C-alkilezése alkoholokkal alapvetően új reakció volt, bizonyos irodalmi előzményekre természetesen visszavezethető. Az alkoholok Raney-nikkel felületén bekövetkező oxidációja, majd újbóli redukciója, 74 valamint az aminok alkoholokkal Raney-nikkel jelenlétében végzett - alkilezése 75 régóta ismert folyamat. Voltak továbbá irodalmi példák különböző szerves bázisokkal katalizált, alkoholokkal végzett C-alkilezésre is. 76 Ezek ellenére elmondható, hogy Wenkert alapvetően új reakciót talált oxindolok 3-as helyzetű szelektív alkilezésére. Mindazonáltal a reakciót számos hátránya miatt a későbbiekben maga a szerző sem alkalmazta 3-alkiloxindolok előállítására, annak ellenére, hogy 1958-as cikke után még évtizedekig dolgozott oxindolokkal és 3-alkiloxindolokkal. Tudomásunk szerint más publikációk sem tesznek róla említést, ami több okra is visszavezethető. Az oxindolhoz viszonyítva tízszeres tömegű Raney-nikkel felhasználás, az igen hosszú, több napos reakcióidők és a helyenként igen alacsony termelések is korlátozták a reakció preparatív alkalmazhatóságát. Mindezeknél fontosabb szempont azonban a reprodukálhatóság, amellyel kapcsolatban Wenkert és mtsai. a következőt írják cikkükben: az alkilezés eredményességét feltehetően a heterogén katalízis szerepe teszi bizonytalanná. 73 Ezt a bizonytalanságot jól szemlélteti a metanollal végzett reakcióban tapasztalt alacsony termelés és polimerképződés (1. táblázat, 9. sor), valamint a benzilalkohollal és 1-feniletil-alkohollal történő alkilezési reakció alkalmankénti leállása 3- benzilidénoxindol (5, R 1 =Ph, R 2 =), illetve 3-(1-metilbenzilidén)oxindol (5, R 1 =Ph, R 2 =Me) fokon. 73 A 4 adduktumból történő vízkilépést követően elvileg több izomer olefin keletkezhet, ám ezek a 3-alkilidén köztiterméknél leállt reakciók egyértelműen bizonyítják, hogy a kettős kötés feltehetőleg a konjugáció stabilizáló hatásának következtében a 3-exo pozícióban található. Ezt támasztják alá továbbá az oxindol és alifás aldehidek között szerves bázisok katalízisével lejátszódó, korábban tárgyalt reakciók (17. ábra, 12. old) termékei is. 55,56, Saját eljárás oxindol alkoholokkal történő 3-alkilezésére 77 A Wenkert-reakciónak két igen nagy előnye van: egyrészt a legkönnyebben hozzáférhető alkilezőszerekkel, az alkoholokal végzi az oxindolok alkilezését, másrészt a 21

26 reakcióban kizárólag 3-monoalkiloxindolok keletkeznek. Mindez arra indított minket, hogy kísérleteket folytassunk a Wenkert-reakció körülményeinek olyan irányú megváltoztatására, amely az eredeti ötletet jól reprodukálható, méretnövelésre alkalmas eljárássá teszi. A laboratóriumunkban kidolgozott alapvetően új reakciókörülmények a jó reprodukálhatóság mellett kitűnő termeléseket eredményeztek. 77 Autoklávban, magas hőmérsékleten végezve a reakciót kiderült, hogy az alkalmazandó Raney-nikkel mennyisége jelentősen csökkenthető. Az alkilezést végül sikerrel valósítottuk meg különböző primer és szekunder alkoholokkal, autoklávban, ekvivalensnél kisebb tömegű (0,1 g/mmol oxindol) Raney-nikkel jelenlétében (25. ábra; 2. táblázat, 1-8. sor). R 1 R 1 R 2 R 2 Ra-i C, 1-5 h 2 3a-h % R 1, R 2 : lásd a 2. táblázatot 25. ábra Az autokláv alkalmazásának köszönhetően a reakcióhőmérsékletnek nem szabott határt az alkoholok légköri nyomáson mért forráspontja, így jóval a forráspont felett, C-on tudtuk végezni a reakciókat. Ez a reakcióidők lényeges rövidülését vonta maga után: az alkoholtól függően 1-5 óra alatt, 100 %-os konverzióval lejátszódott az alkilezés. Az így kapott 3-alkiloxindolok az oldószerként alkalmazott alkohol bepárlása után kristályosak, többségük nem igényel tisztítást. A primer alkoholokkal kapott 3-alkiloxindolok közül egyedül a 3-metiloxindol szorul átkristályosításra, és a szekunder alkiloxindolok is 80 % feletti termeléssel állíthatók elő átkristályosítás után. Wenkert és mtsai. azt tapasztalták, hogy 2-propanollal, mint szekunder alkohollal forralva a reakció lényegesen lassabb, mint etanollal. 72 Valóban, míg az általunk 150 C-on végzett reakcióban az oxindol etanolban 5 óra alatt teljesen átalakult, addig 2-propanollal ennyi idő után a konverzió csak % volt. Még magasabb hőmérsékleten végezve a reakciót azonban már nem észlelhető lényeges különbség a primer és szekunder alkoholok reaktivitása között. 22

27 Wenkert és mtsai. megfigyeléseivel összhangban 72 a metil-alkohollal végzett reakció során viszonylag alacsony hőmérsékleten (140 C) 10 óra reakcióidő után sem fogyott el a kiindulási oxindol, és jelentős mennyiségű melléktermék-képződés volt megfigyelhető. Ugyanakkor 200 C-on a reakció 1 óra alatt lejátszódott, ilyen reakciókörülmények között a melléktermékek képződése nem volt számottevő, átkristályosítást követően jó termeléssel kaptuk a 3a célvegyületet (2. táblázat, 1. sor). 2. táblázat Az oxindol alkoholokkal végzett alkilezési reakciói sor termék a R 1 R 2 reakcióidő (h) hőmérséklet ( C) termelés b,c (%) op. ( C) irodalmi op. ( C) 1 3a d b d Me c d Ph d d Me Me e d Pr f d i-pr g d Bn h d -(C 2 ) a e b f Me f g i-pr a Minden anyag jó elemanalízis eredményeket adott: C ± 0,28 %, ± 0,21 %, ± 0,18 %. b A termelések 1 -MR alapján egységes anyagokra vonatkoznak. c Az átkristályosítási oldószereket lásd a Kísérleti részben. d A reakció kivitelezése az 1. általános eljárás szerint történt (lásd a Kísérleti részt). e Bemérések: oxindol (2a; 13,3 g; 0,10 mol), Me (160 ml), Ra-i (10,0 g). f Bemérések: oxindol (2a; 50,0 g; 0,38 mol), Et (400 ml), Ra-i (10,0 g). g Bemérések: oxindol (2a; 50,0 g; 0,38 mol), i-bu (400 ml), Ra-i (10,0 g). A rövid reakcióidők és a jó hozamok lehetővé tették a reakció méretnövelését is. Mindössze annyiban módosult az eljárás, hogy a nagyobb sarzsméreteknél a tovább csökkentett fajlagos katalizátor-felhasználás a reakcióidők növekedéséhez vezetett. A 23

28 metanollal végzett tízszeres méretnövelés eredményeit a 2. táblázat 9. sora tartalmazza. A további méretnövelést is megvalósítottuk az etilezési (10. sor) és izobutilezési (11. sor) reakcióban, egészen 50 g oxindolig, ez a katalizátor fajlagos mennyiségének további csökkentését tette lehetővé További vizsgálatok az oxindolok 3-alkilezésével kapcsolatban A feltételezett reakciómechanizmus (24. ábra, 19. old.) közvetett igazolására további reakciókat végeztünk. A 3-etiloxindol (3b) reakciója etanolban, Raney-nikkel jelenlétében 150 C-on 12 óra alatt a várakozásnak megfelelően nem vezetett 3,3-dietil származék képződéséhez, a kiindulási anyagot nyertük vissza, kvantitatív mennyiségben. Megfelel továbbá a feltételezett mechanizmusnak az a kísérleti tapasztalat is, hogy az oxindol tercier alkoholokkal (terc-butil-alkohol, 2-metilbután-2-ol) semmilyen reakciót nem adott 180 C-on, 8 óra alatt. A reakciót nem teljes konverziónál megállítva kizárólag a kiindulási oxindolt és a termékként keletkező 3-alkiloxindolt tudtuk kinyerni a reakcióelegyből, az alkalmazott alkoholtól függetlenül. Kimutatható volt továbbá az alkoholból keletkezett oxovegyület GC- MS és 1 -MR módszerrel. A reakció feltételezett köztitermékei (4 és 5; 24. ábra, 19. old.) azonban nem voltak detektálhatóak nyomokban sem, szemben Wenkert és mtsai. megfigyeléseivel. Ez arra utal, hogy a vízvesztés és a szén-szén kettős kötés redukciója gyors lépés. A teljes reakciósor sebességét az általunk alkalmazott körülmények között tehát nem ezek a lépések, hanem az alkohol oxovegyületté történő oxidációja vagy az oxovegyület oxindolra történő addíciója szabja meg. Azért, hogy el tudjuk dönteni, e két lépés közül melyik a sebességmeghatározó, elvégeztük az oxindol (2a) reakcióját Raney-nikkel jelenlétében alkohol helyett egy aldehiddel is (26. ábra, 24. old.). Tapasztalataink szerint az oxindol (2a) teljes konverziójához 180 ºC-on butiraldehiddel ugyanúgy 3 óra reakcióidő volt szükséges, mint butanollal (vö. 2. táblázat, 5. sor, 22. old.). Ez egyértelműen mutatja, hogy az alkoholból első lépésben képződő aldehid oxindolra történő addíciója a leglassabb a reakciósor elemi lépései közül. 24

29 Pr Pr PrC Raney-nikkel 180 o C, 3 h %-os konverzió Pr Bu Raney-nikkel 180 o C, 3 h 100 %-os konverzió 26. ábra Már Wenkert és mtsai. is megvizsgálták a reakció kiterjeszthetőségét más savszármazékokra és oxovegyületekre. A dietil-malonát, az 1,2-difeniletanon (dezoxibenzoin) és a 2-tetralon α-helyzetű szénatomjának etilezése sikertelen volt, az etil-aceto-acetát bizonyos körülmények között etilezhető volt, ám a termelésről a szerzők nem tesznek említést. 73 Mi is megkíséreltük kiterjeszteni a reakciót más, aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületekre. A dietil-malonáton és a 2-tetralonon kívül elvégeztük a reakciót hidantoinnal is, de egyetlen esetben sem észleltük etilezett termék képződését. A Raney-nikkel szerepének tisztázására feltettük a reakciót nikkel helyett 5 %-os csontszenes palládium katalizátorral is. A Raney-nikkellel végzett reakcióhoz hasonló körülmények között (150 C, 5 h) a reakcióelegyből az etiloxindol (3b) csak nyomokban volt kimutatható. Erélyesebb körülmények között (180 C, 5 h) az oxindol (2a) 45 %-os konverzióval alakult 3-etiloxindollá (3b), de a nyerstermék 1 -MR-je szennyező komponensek megjelenését is mutatta, szemben a Raney-nikkellel megszokott tiszta termékekkel. Összességében tehát az a következtetés vonható le, hogy az alkilezés csontszenes palládiummal is katalizálható, de vélhetően a bázikus felület hiányának következtében a reakció egyik elemi lépése, az oxindol és az oxovegyület kondenzációs reakciója lényegesen lassabb, mint nikkellel. Egyik kéziratunk 80 bírálói vetették fel, hogy vizsgáljuk meg alkilezési reakciónk sztereokémiai aspektusát, az aszimmetrikus indukció lehetőségét is. ogy ennek eleget 25

30 tegyünk, elvégeztük az oxindol alkilezését (±)-bután-2-ollal, Raney-nikkel jelenlétében. A reakcióval kapcsolatos elvi sztereokémiai lehetőségeket a 27. ábra mutatja. 2a - + Cram-szabály + + Ra-i 4 sztereoizomer (2 racemát) - 2 R, S sztereoizomer (2 racemát) Ra-i i 27. ábra Mi magunk kezdettől fogva úgy gondoltuk, hogy a bázikus Raney-nikkel az erélyes reakciókörülmények között a 3-as helyzetű hidrogén mozgékonysága miatt racemizációt okoz és eltünteti az addíciós lépésben esetleg fellépő aszimmetrikus indukciót. Ennek megvizsgálására három párhuzamos reakciót végeztünk oxindolból indulva (±)-bután-2-ollal, Raney-nikkel jelenlétében, 180 C-on, 6 óra reakcióidővel (28. ábra). A katalizátor kiszűrése és az alkohol bepárlása után visszamaradt nyerstermékekből 1 -MR intenzitások alapján határoztuk meg a mennyiségeket: gyakorlatilag 1:1 arányban keletkezett a két diasztereomer racemát (47:53, 49:51 és 53:47 mólarány a három reakcióban). Ez arra utal, hogy vagy nincs aszimmetrikus indukció az alkilezés során, vagy utólagos racemizáció megy végbe. A diasztereomereket PLC-s elválasztást követően MR spektrumaikkal jellemeztük. 2a R, S R, S Ra-i 180 C, 6 h R, S + 3i S, R R, S a két racemát 1:1 arányú keveréke 28. ábra 26

31 3.4. A reakció kiterjesztése 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok szintézisére 77 Felvetődött a gondolat, hogy a 3-alkilezési eljárás szintetikus kémiai értékének további növelése céljából kíséreljük meg az alkilezési reakciót 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok (6, 29. ábra) előállítására is kiterjeszteni, az alkoholok helyett diolokat használva. (C 2 ) n n 6a 6b 6c ábra Ahhoz, hogy a reakcióban rejlő lehetőségeket pontosabban megérthessük, először tekintsük át a 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok irodalomban közölt többlépéses, sok esetben nehezen hozzáférhető alapanyagokból kiinduló szintézisútjait! A 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok irodalmi szintézisútjai A vegyületcsalád képviselői közül csak a 3-(2-hidroxietil)oxindol (6a) és a 3-(3- hidroxipropil)oxindol (6b) előállítása volt ismert, a hosszabb láncú analogonoké nem. Az irodalomban ismert összes szintézisutat ismertetjük az alábbiakban. A 3-(2-hidroxietil)oxindol (oxytryptophol, 6a) az 1960-as, 70-es években az oxindol vázas alkaloidok kémiájának kutatása kapcsán az érdeklődés középpontjába került. A vegyületet 1962-ben maga Wenkert is elő akarta állítani, de nem az oxindol etilénglikollal történő alkilezésével, hanem kerülő úton, ám nem járt sikerrel évvel később a 2-(1indol-3-il)etanolból (tryptophol, XXXIII) kiindulva jutott el kívánt 6a termékhez (30. ábra, 27. old.). Az előállítás során a XXXIII vegyületet elemi brómmal 2,5-dibróm származékká (XXXIV) alakította, majd a 2-es helyzetű bróm hidrolízise után az 5-ös helyzetű brómot redukálta

32 Br 2 Br Br Ac / 2 XXXIII XXXIV XXXV Br Pd / C / 2 - +, ábra 6a Σ 52 % ozoye és mtsa. egy körülményes, fenilacetonitrilből induló szintézisutat dolgozott ki a 3-(2-hidroxietil)oxindol (6a) előállítására (31. ábra), 82 melynek zárólépése az oxindol gyűrű kialakítása amidálási reakcióban. XXXVI C 2 C a 2 C 60 % 2 S 4 XXXVII Σ 42 % XXXVIII 20 % 6a Σ 3 % 39 % 2 XL 2 Pd / C 2 XXXIX 31. ábra A szerzők a fenilacetonitril (XXXVI) aktív metiléncsoportját erős bázis jelenlétében etilén-oxiddal hidroxietilezték, majd a kapott vegyület (XXXVII) nitrilcsoportjának 28

33 hidrolízisét és gyűrűzárást követően fenilbutirolakton köztitermékhez (XXXVIII) jutottak. Ezt nitrálták, majd az orto és para izomerek elválasztása után kapott o-nitrofenil-butirolakton (XXXIX) nitrocsoportjának katalitikus hidrogénezése egy anilinszármazékhoz (XL) vezetett, amelyből gyűrűtranszformációval a hidroxietiloxindolhoz (6a) jutottak, a teljes szintézisútra vonatkoztatva kb. 3 %-os össztermeléssel. A reakció alacsony össztermelésű, mindazonáltal előnye, hogy a szerzők szubsztituált etilén-oxidokat használva a célvegyület szénláncon helyettesített származékaihoz is el tudtak jutni ezen az úton. A fenti módszer újabb változataként szubsztituálatlan, illetve p-szubsztituált nitrobenzolokból is el lehet jutni a célvegyülethez, illetve annak aromás gyűrűn szubsztituált származékaihoz, speciális reagensekkel, több lépésben (32. ábra). RajanBabu és mtsai. nitrobenzolokra (XLI) 4,5-dihidro-2-(trimetilsziloxi)furánt (XLII) addícionáltattak egy Lewis-bázis, trisz(dimetilamino)szulfónium-difluor-trimetilsziloxán (TASF) jelenlétében. 30,83 A nitronát köztiterméket (XLIII) diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ) oxidálva szubsztituált fenilbutirolaktonhoz (XLIV) jutottak, amely a katalitikus hidrogénezést követő intramolekuláris acilezéssel a 6 célvegyületet adta. X + Me 3 Si TASF X 2 XLI X =, Me, F XLII + SiMe3 - XLIII DDQ X 6 2 / Pd / C % X XLIV 2 X=F: Σ 80 % 32. ábra 29

34 Az oxindol-3-ecetsavból (XLV) etil-karbonokloridáttal, majd a kapott vegyes anhidrid (XLVI) nátrium-[tetrahidrido-borát(iv)]-os redukciójával is eljuthatunk a 3-(2- hidroxietil)oxindolhoz (6a). 84 Az oxindol-3-ecetsav az oxindol (2a) és dibenzil-oxalát reakciójában (XLVII) keletkező benzil-[hidroxi-(3-izatilidén)acetát] (XLVIII) katalitikus hidrogénezésével állítható elő (33. ábra). 85 XLV ClCEt TEA XLVI 1. ab 4, 2 2. Cl 6a 52 % cc. Ac cc. 2 S 4 2 / Pd / C 70 % C 2 Ph XLVIII PhC 2 a C 2 Ph 68 % 2a XLVII 33. ábra A legújabb leírt módszer (34. ábra, 30. old.) utolsó lépése szintén egy oxindol-3-ecetsav származék, az etilészter redukcióján alapul, az eljárás izatinból indulva három lépésben jó termeléssel jut el 6a célvegyülethez. 86 Az izatin (XXIVa) trietil-foszfonoacetáttal reagáltatva orner-emmons típusú reakcióban etil-(3-izatilidén)acetátot (XLIX) eredményez, melynek kettős kötése katalitikusan hidrogénezhető, végül a kapott etil-(oxindol-3-acetát) (L) észterfunkciójának lítium-[tetrahidrido-borát(iv)]-os redukciójával jutottak a szerzők a 6a vegyülethez. 30

35 P Et Et 2 / Pd / C LiBr, TEA 98 % 86 % XXIVa XLIX L LiB 4 83 % 6a 34. ábra Az eggyel hosszabb szénláncú analogon, a 3-(3-hidroxipropil)oxindol (6b) előállítására csak szórványos utalások találhatóak az irodalomban. ino és mtsai ben írt publikációjukban 87 megemlítik a reakciókörülmények és a termelés feltüntetése nélkül, hogy a több lépésben előállított 2,3,4,9-tetrahidropirano[2,3-b]indol (LI) savas körülmények között 3-(3-hidroxipropil)oxindollá (6b) hidrolizálható (35. ábra). LII BS Et / Cl / 2 Br LI + 6b 35. ábra A szerzők egy későbbi munkájukban valamivel részletesebben is kitérnek a hidroxipropil vegyület keletkezésének körülményeire. 88 Az indolvázas 3-(1-indol-3-31

36 il)propán-1-olból (LII) a korábban ismertetett módszerhez (vö. 11. ábra, 9. old.) hasonlóan, -bróm-szukcinimides C(2)-brómozással, majd hidrolízissel 57 %-os termeléssel kapták a piranoindolt (LI), 9 % 3-(3-hidroxipropil)oxindol (6b) mellett (35. ábra). A piranoindol (LI) szobahőmérsékleten sósavas etanollal kvantitatív termeléssel 6b vegyületté alakítható. A fentiekből látható tehát, hogy a szakirodalom nem kínál könnyen hozzáférhető alapanyagból induló, kevés lépésben megvalósítható módszert 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok szintézisére Saját eljárás 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok előállítására 77 Az alkoholokra kidolgozott saját eljárás szintetikus kémiai értékét tovább növeli, hogy módszerünket sikerült 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok (6) előállítására is kiterjesztenünk, az alkoholok helyett diolokat használva. A 3-(ω-hidroxialkil)oxindolok terminális hidroxilcsoportja lehetőséget ad arra, hogy a helyére különböző farmakofór csoportokat vezessünk be. A diol megfelelő megválasztásával az oxindolváz és a farmakofór közti spacer hosszát tetszés szerint választhatjuk meg. Ezáltal nagy lépést tettünk a bevezetőben vázolt célvegyületek (1. ábra, 1. oldal, R 3 =) előállításának irányába. A 3-(ωhidroxialkil)oxindolok (6) terminális hidroxilcsoportja más irányban is könnyen módosítható, így ez a vegyületcsalád értékes intermedierje lehet szerves és gyógyszerkémiai szintéziseknek. Az oxindol reagáltatása diolokkal az alkoholokkal történő alkilezési reakcióban alkalmazott körülmények között a megfelelő 3-(ω-hidroxialkil)oxindolokhoz (6) vezetett (36. ábra). A reakciót elvégeztük etilénglikollal, elfogadható termeléssel jutva hidroxietilezett termékhez (3. táblázat, 1. sor). A reakció bután-1,4-diollal is kivitelezhető, 72 %-os termeléssel szolgáltatja a 3-(4-hidroxibutil)oxindolt (6c, 3. táblázat, 2. sor). Mindkét diollal megvalósítottuk a reakció méretnövelését 0,10 mol sarzsméretig (3-4. sor). -(C 2 ) n - (C 2 ) n n = 2, 4 2a Ra-i C; 2,5-3 h 6a,c % n: lásd a 3. táblázatot 36. ábra 32